DD149217A5

DD149217A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimidonderivaten

Info

Publication number: DD149217A5
Application number: DD80219202A
Authority: DD
Inventors: Thomas H Brown; Graham J Durant
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1979-02-21
Filing date: 1980-02-21
Publication date: 1981-07-01
Also published as: IE49270B1; DK74680A; ES8103078A1; ATA98280A; AU5579180A; JPS55115883A; ZA801002B; IE800337L; ES488772A0; AR224392A1; FI800515A7; GR74009B; PT70850A; NO800463L; US4521418A; EP0015138B1; AU536194B2; PL222115A1; AT377260B; RO79711A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I, in der die Reste R, X, Y, n, Z, A und B die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen.

Description

-λ- 219

20 Titel der Erfindung;

" Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten "

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Hista-2Q minwirkungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

35 Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl.

D. Bovet und A.-M. Staub, C.R. Seanc. Soc. Biol., Bd.

^Γ - 2 - 219 202 ^π

. (1937), S. 547. Diese Histamin-Antagonisten oder Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z.B. durch Brennessel- und Insektenstiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen (z.B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.

Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die

von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Rezeptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit. J.Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427) den Namen "H₁-Rezeptoren",

da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch

die klassischen Antihistaminika blockieren lassen: stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.

Verbindungen,die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich

um ein neues pharmakologisches Prinzip.

Unter gewissen physiologischen Bedingungen beruhen die biologischen Wirkungen von Histamin auf einer Wechselwirkung sowohl mit Histamin-H₁- als auch mit H₀-Rezeptoren, so daß · . ·*

eine Blockade beider Rezeptorarten anzustreben ist. Hierzu gehören beispielsweise durch Histamin ausgelöste Entzündun-

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^Γ .3- 219 202

gen, wie Hautentzündungen, und solche Uberempfindlichkeitsreaktionen, die auf die Wirkung von Histamin über die H₁- und H_-Rez3ptoren zurückzuführen sind, wie beispielsweise Allergien. . ·

Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die als Histamin H₂~Antagonisten wirken. 10

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidonderivaten zu schaffen, die als Arzneistoffe zur Blockade von Histamin H_-Rezeptoren verwendet werden können.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I

in der R ein Wasserstoffatom, einen C, _ß-Alkylrest oder

einen C.g-Alkanoyl- oder-Aroylrest, 3Q X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen C_{1 fi}-

Alkylrest und . .

Υ ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeuten,

η den Wert 2 oder 3 hat,

Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A einen C^-Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -(CH₂) -W-(CH₂) - bedeutet, wobei W ein Sauerstoff-

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oder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q einen Wert von. 1 bis 4 besitzt und B ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen C₃__g-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls mit mindestens einem Haloid genatom, einer Hydroxyl- oder Aminogruppe,einem niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierten Heteroarylrest, eine Naphthyl-, 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe, oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Phenylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkoxy-niederalkoxy-, Di-niederalkylamino-, Halogenphenoxy-, Niederalkoxy-phenoxy-, Halogenphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest substituierte Phenylgruppe darstellt, und ihren

15 Salzen mit Säuren,

gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III

¥ ^T (IH)

in der B die vorstehend für B angegebene Bedeutung hat oder ein mit einer Schutzgruppe versehenes Derivat von B darstellt und Q einen durch ein primäres Amin verdrängbaren Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel II umsetzt,

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H₂N--

oder, falls der Rest Y in der allgemeinen Formel I ein Schwefelatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen For-

-5- 219 202 ^Ί

mel GS-(CH,,) -NH₀ umsetzt, in der-G ein Wasserstoffatom Oder eine Thiol-Schu'tzgruppe darstellt, anschließend die gegebenenfalls vorhandenen Thiol-Schutzgruppen abspaltet und

das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ua umsetzt

Ila 10

in der L einen durch ein Thiol ersetzbaren Rest darstellt, hierauf die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspal-... tet und

„ -

gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen C, _fi-Alkanoyl- oder -Aroylrest bedeutet, anschließend in die entsprechenden Verbindungen umwandelt, in denen R ein Wasserstoffatorn darstellt.

2g Ferner betrifft die Erfindung die vorstehend genannten Verfahren mit der Besonderheit, daß Q eine Methylthio- oder Nitroaminogruppe bedeutet.

Ferner betrifft die Erfindung die vorstehend genannten Ver-2Q fahren mit der Besonderheit, daß der Rest R ein Wasserstoffatom, der Rest X ein Wasserstoffatom, der Rest Z ein Wasserstoffatom, der Rest A eine Methylengruppe und der Rest B eine 3-Pyr>Ldyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, .6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-Methoxy—4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-2-pyridyl- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe darstellen.

Ve. 219 202

Ferner betrifft die Erfindung die vorstehend genannten Verfahren mit der Besonderheit, daß Y ein Schwefelatom bedeutet und η den Wert 2 hat.

Ferner betrifft die Erfindung die vorstehend genannten Verfahren mit der Besonderheit, daß folgende Endprodukte hergestellt, werden: (a) 2-[2-C2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

(b) 2-[2-|2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5~(6-raethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

(c) 2-[2-{2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-.(1,3-benzodioxolyl-methyl) -4-pyrimidon,

(d) 2-[2-C2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-isydroxy-4-pyridylmethyl) -4-pyrimidon.

Schließlich betrifft die Erfindung die vorstehend genannten Verfahren mit der Besonderheit, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, anschließend in eine entsprechende Verbindung umwandelt, in der der Rest R einen C, _g-Alkanoyl- oder-Aroylrest bedeutet.

Falls B einen durch mehrere Reste substituierten Heteroarylrest oder Phenylgruppe darstellt, können diese gleich oder verschieden sein. Als Aryl-niederalkoxy-Substituent des Restes B in der Bedeutung Phenylgruppe ist die Benzyloxygruppe bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als 4-Pyrimi donderivate dargestellt und beschrieben. Diese Derivate liegen in einem Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-on-Tautomeren vor. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen existieren in geringerem Umfang auch als Hydroxy-Tautomere, und der 2-Aminopyrimidonring kann auch in tautomeren 2-Imino-Formen vorliegen.

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Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste sind unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen . '

Spezielle Beispiele für den Rest R sind das Wasserstoffatom sowie die Methyl-/ Äthyl-, Acetyl-, Propionyl- und Benzoylgruppe. Vorzugsweise bedeutet der Rest R ein Wasserstoffatom.

Spezielle Beispiele für den Rest X sind das Wasserstoffatom, die Methylgruppe und das Bromatom. Vorzugsweise bedeutet X ein Wasserstoffatom. Der Rest Y ist vorzugsweise ein Schwefelatom, η hat vorzugsweise den Wert 2.

Spezielle Beispiele für den Rest Z sind das Wasserstoffatom sowie die Methyl-, Äthyl- und n-Propylgruppe. Vor zug s·- - weise bedeutet Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom.

Spezielle Beispiele für den Rest A sind die Methylen-(CH»-), 1_r2-Äthandiyl-(-CH₂CH₂-), 1,1-Äthandiyl-(-CHCH₃-), 1_f4-Butandiyl-(-CH₂CH₂CH₂CH₂-), Oxymethyl-(-OCH₂~) und die Methoxymethylgruppe (-CH_OCH -). Vorzugsweise bedeutet A eine Methylengruppe.

Spezielle Beispiele für den Rest B sind die Pyridyl-, Pyridyl-N-oxid-, Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazyl-, Thiadiazolyl-, Chinoyl-, Isochinolyl-, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl-, 1,3-Dioxolylpyridyl-, Benzimidazolyl- und Benzylthiazolylgruppe. .

Bevqr.zugte Heteroarylreste B sind die 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Pyrimidyl-, 2-Pyrazyl-, 3-Pyridazyl-, 3-Chinolyl- oder 1-Isochinolylgruppe, die gegebenenfalls durch min-

L . . J

^Γ -β- 2t 9 202 ^Ί

destens einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituiert ist, und eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridylgruppe. Besonders bevorzugte Reste B sind die 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, o-Methoxy-S-pyridyl-, 2-Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-2-pyridyl- und die 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe. Weitere besonders bevorzugte Reste B sind die 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl- und die 3,4-Dimethoxyphenylgruppe.

Vorzugsweise bedeutet B eine 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl- oder eine 2-Hydroxy-4-pyridylgruppe. Besonders bevorzugt ist B die 6-Methyl-3-pyridylgruppe, da festgestellt wurde, daß die diesen Rest enthaltenden Verbindungen bei geringerer akuter Toxizität etwa gleich wirksam sind, wie die entsprechenden 3-Pyridylderivate.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit SaU-ren sind insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze, beispielsweise Säureadditionssalze, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure und Maleinsäure ergeben. Solche Additionssalze können nach üblichen Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure in einem niederen Alkohol oder durch Verwendung eines Ionenaustauscherharzes, wobei das gewünschte Salz entweder direkt aus der Verbindung in basischer Form oder aus einem anderen Additionssalz gebildet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung.'eines Amins der allgemeinen Formel II

AP

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.in der R, X, Y und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel ΙΪΙ hergestellt werden,

5^: ' "

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in der A und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B die für den Rest B angegebene Bedeutung hat, oder ein mit einer Schutzgruppe versehenes Derivat des Restes B darstellt, und Q eine Nitroaminogruppe (NO₀NH-), einen niederen

*

Alkylthiorest, eine Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder einen anderen Rest bedeutet, der durch ein primäres Amin ersetzt werden kann. Anschließend werden gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespaltet, und gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz umge-

« ,^ wandelt.

Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 150°C, wenn Q eine Methylthiogruppe darstellt, oder in Gegenwart eines Lösungsbeispielsweise

mittels, / in Pyridin unter Rückfluß durchgeführt werden.

Wenn Q eine Nitroaminogruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Äthanol oder Pyryidin unter Rückfluß durchgeführt. Vorzugsweise bedeutet Q eine Methylthiogruppe. Beson-30

ders bevorzugt stellt Q eine Nitroaminogruppe dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein ^Schwefelatom bedeutet, können auch hergestellt werden durch

(i) Umsetzung des Pyrimidons der allgemeinen Formel III .

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-ίο- 219 202

GS-(CH ) -NH₂, in der G ein, Wasserstoffatom oder eine Thiol-Schutzgruppe bedeutet, beispielsweise eine 4-Methoxybenzyl- oder Triphenvlmethylgruppe oder die Gruppe -S-(CH,) -NH₀ (wobei das Thiol als Disulfid ge schützt ist) und η den Wert 2 oder 3 hat, anschließende Entfernung gegebenenfalls vorhandener Thiol-Schutzgruppen und

(i.i) Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha 10

in der L einen durch ein Thiol verdrängbaren Rest darstellt, beispielsweise eine Hydroxylgruppe, einen Alkanoyloxyrest, vorzugsweise eine Acetoxygruppe, eine Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom, oder einen Triarylphosphoniumrest, vorzugsweise eine Triphenylphosphoniumgruppe,

anschließende Entfernung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen und

gegebenenfalls Umwandlung des Produktes in ein Säureadditionssalz.

Die Stufe (i) wird vorzugsweise unter den vorstehend für die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel II beschriebenen Bedingungen durchgeführt. In der Stufe (ii) ist L vorzugsweise eine Hydroxy- oder Methoxygruppe,und die Umsetzung wird unter sauren Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in wäßriger Salz- oder Bromwasserstoffsäure.

s .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Heteroarylrest, insbesondere die 6-Hydroxy-3-pyridyl- oder die 2-Hydroxy-4-

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pyridylgruppe, bedeutet, können durch Endalkylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der B einen durch einen niederen Alkoxyrest oder eine Benzyloxygruppe. substituierten Heteroarylrest darstellt, wobei der Alkylrest bzw. die Benzylgruppe als Schutzgruppen verwendet werden. Solche Endalkylierungen werden vorzugsweise unter Verwendung von äthanolischer Salzoder Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, beispielsweise beim Siedepunkt des Gemisches, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff atom bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R einen C _ß-Alkanoyl- oder -Aroylrest darstellt, durch Umsetzung mit einer verdünnten Base, beispielsweise durch Erwärmen mit Natriumhydroxid in wasserhaltigem Äthanol, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen C-g-Alkanoyl- oder-Aroylrest bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, durch Alkanoylierung, beispielsweise Acetylierung mit Essigsäureanhydrid, oder Aroylierung, beispielsweise Benzoylierung mit Benzoesäureanhydrid, erhalten werden.

Die Amine der allgemeinen Formel II und die Verbindungen der allgemeinen Formel Ha können nach den in der BE-PS 866 156 beschriebenen Verfahren und für den Fachmann geläufigen Abwandlungen davon hergestellt werden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der Q eine Nitroaminogruppe darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzung von Nitroguanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV . . _s

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(IV)

in der R einen niederen Alkyl- oder Aryl-niederalkylrest darstellt, in Gegenwart einer Base. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem niederen Alkanol mit einem Natriumniederalkoxid als Base beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin H₂~Antagonisten kann durch die Hemmung der durch Histamin stimulierten Magensäuresekretion aus dem lumen-perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei Dosen von weniger als 1.6 μΜοΙ/kg bei intravenöser Verabreichung demonstriert werden. Dieses Verfahren wird von Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. , Bd. 27.(1966), S. 247,erwähnt. Beispielsweise hemmen die in den nachstehenden Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I die maximale Säuresekretion bei intravenöser Verabreichung einer Dosis von weniger als 1 μΜοΙ/kg um 50 %. Die Aktivität dieser Verbindungen als Histamin H_?-Antagonisten läßt sich auch erläutern durch ihre Fähigkeit, andere Histaminwirkungen, bei denen nach der vorstehend erwähnten Veröffentlichung von Ash und Schild Histamin H₁-Rezeptoren nicht als Vermittler auftreten, zu hemmen. Beispielsweise hemmen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die Wirkungen des Histamins am isolierten Meerschweinchenatrium und am isolierten Rattenuterus. Ferner hemmen sie die Magensäuregrundsekretion und auch die durch Pentagastrin oder durch Nahrungszuführung stimulierte Magensäuresekretion. In einem herkömmlichen Test, beispielsweise der Blutdruckmessung an der anästhetisierten Katze, hemmen sie bei intravenöser Verabreichung einer Dosis von 0,5 bis 256 μΜοΙ/kg die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins. Das Maß der Wirksam-

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keit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird durch eine wirksame Dosis (ED)/ die eine 5Öprozentige Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte, und eine Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachycardie beim isolierten Meerschweinchenatrium hervorruft (weniger als 10 molar) bezeichnet.

Die im nachstehenden Beispiel 1 hergestellte Verbindung (nachstehend unter der Formel V dargestellt) wurde mit der in Beispiel 3 der BE-PS 866 156 (nachstehend unter Formel VI dargestellt) beschriebenen Verbindung verglichen.

CH₂SCH₂CH₂

(V)

NCN "CH₂SCH₂CH₂NHCNHCh₃

(VI)

Bei ähnlicher Dosierung besitzt die Verbindung der Formel V eine wesentlich längere Wirkungsdauer als die Verbindung der Formel VI bei der Hemmung der durch Histamin stimulierten Säuresekretion beim Heidenhain-Beutelhund nach intravenöser und oraler Verabreichung und bei der Hemmung der akuten Magenfistel bei der Katze nach intravenöser Verabreichung. Die Verbindung der Formel V ist mindestens 10 mal so aktiv wie Cimetidin in dem vorstehend beschriebenen Magensäuresekretionstest bei Ratten.

Die Formulierungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur therapeutischen Verwendung enthalten einen pharma-

. ₁₄.

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zeutischen Trägerstoff und den Wirkstoff in basischer Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure.

Der verwendete Trägerstoff kann fest oder flüssig sein.

Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke oder modifizierte Stärken, die Calciumphosphat, Terraalba, Sucrose, Cellulose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Acacia, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Alkohol, Propylenglykol, Polyäthylenglykole und Wasser.

Zur oralen Verabreichung kann das Präparat bei Verwendung eines festen Trägerstoffes in Form einer Tablette, als pulver-*"oder granulathaltige Kapsel hergestellt oder zu Pastillen oder Lutschtabletten verarbeitet werden. Die Menge des festen Trägers in der Dosierungseinheit liegt im allgemeinen bei etwa 25 bis etwa 300 mg. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Präparat als Sirup, Emulsion, mehrfache Emulsion, steriles Injektionspraparat oder als wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung oder flüssige Suspension formuliert werden. Andere Zusätze, wie Konservierungsmittel, beispielsweise Antioxidantien oder Bakterizide, und/oder Aroma- oder Farbstoffe, können ebenfalls zugesetzt werden.

Die sterilen, flüssigen Formulierungen können in Ampullen, Mehrdosis-Fläschchen oder als Einweg-Dosierungseinheiten zubereitet werden. Zur örtlichen Anwendung kann das Präparat in halbfester Form, beispielsweise als Creme, Paste, Salbe oder Gel, oder in flüssiger Form oder als Aerosol hergerichtet werden. Ferner kann das Präparat die Form eines Suppositoriums haben.

Die pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen Verfahren, beispielsweise Mahlen, Mischen, Granulieren und Verpressen, Sprühtrocknen, Gefriertrocknen oder Auflösen oder Dispergieren der Bestandteile in geeigneter Weise herge-

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stellt. Der Wirkstoff ist in den,Formulierungen in ausreichender Menge zur Blockierung der Histamin H₂"Rezeptoren enthalten. Vorzugsweise enthält jeda Dosierungseiriheit den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 250 mg. Die

pharmazeutischen Zubereitungen können auch zusätzlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I einen bekannten Wirkstoff enthalten, beispielsweise einen Histamin. H₁-Antagonisten, wie Mepyramin.

Der Wirkstoff wird vorzugsweise 1 bis 6 mal täglich verabreicht. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis 1500 mg. Die Präparate können oral, parenteral, örtlich oder rektal verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung

Ausführungsbeispiele;

B ei s ρ i e 1 1 '

(i) 1/15 g Natrium werden in 50 ml Methanol gelöst, und die gekühlte Lösung wird mit 4,7 g Nitroguanidin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, danach absatzweise mit 9,3 g 2-Formyl-3-(3-pyridyl)-propionsäureäthylester versetzt, erneut 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und danach zur Trockene eingedampft. Hierauf wird der Rückstand mit Wasser versetzt, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Sodann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 38 % 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 214,5 bis 216°C.

(ii) Eine Suspension von 1,5 g 2-(2-Guartidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylarain-dihydrochlorid in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Rühren mit Natriumäthylat (herge-

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— Ιοί stellt aus 0,23 g Natrium) in 20 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Sodann wird das Gemisch 0,5 Stunden gerührt und das Natriumchlorid wird abfiltriert. Hierauf wird das Filtrat mit 0,99 g 2-Nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon versetzt, das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach zur Trockene eingedampft und das als Rückstand erhaltene öl 8 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wird das 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon als rohes öl erhalten. Das öl wird in Äthanol gelöst, mit Chlorwasserstoff in Äthanol und Diäthyläther versetzt und der ausgefallene feste Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol und 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute 0,73 g des Trihydrochlorids vom F. 219 bis 222°G

15

Beispiel 2

(i) Natriummethylat in Methanol (hergestellt aus 0,689 g Natrium und 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 7,5 g 2-Formyl-3-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-propionsäureäthylester in 20 ml Methanol versetzt. Anschließend wird das erhaltene. Gemisch unter Rühren mit 3,12 g Nitroguanidin versetzt, danach 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Sodann wird die wäßrige Phase mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt. Der erhaltene farblose Niederschlag wird abfiltriert. Ausbeute 4,08 g 2-Nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon vom F. 200 bis 2O2°C. Eine aus wäßriger Essigsäure umkristallisierte Probe besitzt einen F. von 201,5 bis 202,5°C.

(ii)-'Eine Lösung von 1,5 g 2- (2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamin-dihydrochlorid in Äthanol wird mit einer Lösung von Natriumäthylat (hergestellt aus 0,23 g Natrium) in 200 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird

L J

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0,5 Stunden gerührt, dann zur Entfernung des Natriumchlorids filtriert und zur Trockene eingedampft. Hierauf wird der Rückstand mit 1,16g 2-Nitroamino-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon in 20 ml Pyridin versetzt, das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird hierauf mit einer verdünnten Lösung von ,Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Sodann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 0,53 g 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[5-(1,3-benzodioxolyl)-methyl]-4-pyrimidon-dihydrochlorid vom F. 207 bis 212°C (Zers.).

Beispiel3

(a) (i) Ein Gemisch von 51,57 g ö-Methylpyridin-S-carboxaldehyd, 44,30 g Malonsäure, 6 ml Piperidin und 300 ml Pyridin wird 3 Stunden bei 100⁰C gerührt und danach abkühlen gelassen. Sodann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 41,25 g 3-(6-Me-

thy1-3-pyridyl)-acrylsäure vom F. 213,5 bis 215,5°C.

(ii) Ein Gemisch von 50,70 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäure, 350 ml wasserfreiem Äthanol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt, wobei etwa 250 ml Äthanol durch Verdampfung entfernt werden.

Danach wird der Rückstand in ein Gemisch aus Eis und wäßrigem Ammoniak gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Sodann werden die Ätherextrakte mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wird der 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester als öl erhalten, das beim Stehen auskristallisiert; F. 36 bis 37°C.

·₁₈- 219 202

. (iii) 60,36 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-acrylsäureäthylester werden bei 35°C und 355 kPa unter Verwendung von 1,0 g lOprozentigem Palladium auf Aktivkohle als Katalysator in Äthanol hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert, und das erhaltene Filtrat wird eingedampft. Es wird der 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester als öl erhalten.

(iv) Ein Gemisch von 6,88 g Natriumdraht in 200 ml Diäthyläther, gekühlt im Eis-Salz-Bad, wird unter Rühren innerhalb von 2,5 Stunden mit 57,79 g 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester und 23,71 g Ameisensäureäthylester versetzt. Anschließend wird das Gemisch 20 Stunden gerührt, und der Diäthyläther wird abdestilliert. Hierauf wird der Rückstand mit 22,76 g Thioharnstoff und 175 ml Äthanol versetzt, das Gemisch wird unter Rückfluß 7 Stunden erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt, und das Gemisch wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiitriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 17,24 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiourazil vom F. 240 bis 241°C.

(v) Eine Lösung von 22,66 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiourazil und 8,0 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser wird unter Rühren mit 13,79 g Methyljodid versetzt, danach 1 Stunde auf 70 C erhitzt und bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Anschließend wird der pH-Wert mit Essigsäure auf 5 eingestellt, und das Gemisch wird auf ein Volumen von 50 ml

exngeengt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 10,16 g 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 197 bis 197,5°C.

(vi) Äquimolare Mengen von 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethyl-

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_₁₉_ 219 202

. thio)-äthylarnin werden zusammen mit Pyridin 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird das 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-ethylamino]-5-(6-methyl-3-pyridyl- methyl)-4-pyrimidon erhalten.

(b) (i) 3-(6-Methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester wird mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan formyliert. Es wird der 2-Formyl-3-(6-methyl-3~ pyri ten.

pyridyl)-propionsäureäthy!ester vom F. 142 bis 144 C erhal-

(ii) Eine Lösung von Natriummethylat (aus 0,161 g Natrium) in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1/55 g 2-Formyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)-propionsäureäthylester in 20 ml Methanol"versetzt. Danach wird das Gemisch innerhalb von 5 Minuten mit 0,729 g trockenem Nitroguanidin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Sodann wird der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung wird zweimal mit 25 ml Chloroform (anschließend verworfen) extrahiert und danach mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird sodann abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 0,5 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 215 bis 216°C (Zers.).

(lii) 5,21 g 2-Nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und 2,98 g 2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamin werden in wasserfreiem Pyridin 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Wasser gewaschen. Es wird das 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten, das mit Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther behandelt wird, wobei 0,92 g Trihydrochlorid erhalten werden. Dieses wird zur Umwandlung in die freie Base in Was-

L " J

-20-219 202

ser gelöst. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Natriumbiearbonat auf 9 eingestellt. Sodann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte werden zur Trockene eingedampft. Eine Probe der freien Base besitzt nach dem

Umkristallisieren aus wäßrigem 2-Propanol den F. 161 bis 164°C.

Beispiel 4

2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 12 Stunden in Pyridin unter Rückfluß mit 0,75 Moläquivalenten von

(a) 2-Nitroamino-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

(b) 2-Nitroamino-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, umgesetzt/und das Gemisch wird unter Rückfluß in Pyridin

12 Stunden gekocht. Es werden erhalten:

(a) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und

(b) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-

(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

20

Wenn die gereinigten Produkte in 2 η Chlorwasserstoff in Äthanol unter Rückfluß erhitzt werden, werden folgende Produkte erhalten:

(c) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und

(d) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-hydroxy-3-pyridylmethyI)-4-pyrimidon.

Die Methoxyverbindungen können auch unter Verwendung von Bortribromid in Dichlormethan endmethyliert werden.

Beispiel 5

2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 12 Stunden in Pyridin unter Rückfluß mit 0,75 Moläquivalenten 2-Nitroamino-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

L . J

219 202 _Ί

^Γ . - 21 - '

erhitzt. Es wird das 2-[2-(2-Guapidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten. Wenn diese Verbindung in 2 η Bromwasserstoff in Äthanol unter Rückfluß erhitzt wird, wird das 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-hydroxy- 2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten.

'ti' .

Beispiel 6 2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 12 Stunden in Pyridin mit 1,5 Moläquivalenten 2-Nitroamino-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon unter Rückfluß erhitzt. Es wird das 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino_7-5-(5 ,G-dimethyl-S-pyridylmethyl) -4-pyrimidon erhalten.

Beispiel 7

2-Guanidino-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid wird mit 2-(2-Mercaptoäthylamino)-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon und Natriumäthoxid in Äthanol umgesetzt. Es wird das 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon erhalten.

Beispiel 8

2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamin wird 12 Stünden in Pyridin mit 0,75 Moläquivalenten folgender Verbindungen unter Rückfluß erhitzt:

(a) 2-Nitroamino-5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon

(b) 2-Nitroamino-5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon

(c) 2-Nitroamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon

(d) 2-Nitroamino-5-[6-(2>3-dihydro-1,4-benzodioxinyD-methyl] -4-pyrimidon

(e) '· 2-Nitroamino-5- (1-naphthylmethyl) -4-pyrimidon

Es werden erhalten:

L J

219

¹ - 22 - · '

1 (a) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-

5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon (b) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-

5-(3-methoxybenzyl)-4-pyrimidon 5 (c) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino3-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-4-pyrimidon

(d) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-methyl]-A-pyrimidon

10 (e) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(1-naphthy!methyl)-4-pyrimidon.

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Claims

. Erfindungsanspr u c h

.1'

CH₂L

in der L einen durch ein Thiol ersetzbaren Rest darstellt, hierauf die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen abspaltet und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen

Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt. 35

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γ 219 202 π

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I

in der R ein Wasserstoffatom, einen C,,-Alkylrest oder einen C, ,-Älkanoyl- oder-Aroylrest, X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen C, g-Alkylrest und

Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeuten, η den Wert 2 oder 3 hat,

Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und A einen C, ^-Alkylenrest oder einen Rest der allgemeinen Formel -(CH₂) -W-(CH-) - bedeutet, wobei W ein Sauerstoff oder Schwefelatom darstellt und die Summe von ρ und q einen Wert von 1 bis 4 besitzt und

B ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, einen C- _ß-Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxyl- oder Aminogruppe, einem niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest substituierten Heteroarylrest, eine Naphthyl-, 6-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl)- oder 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe, oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-,' Phenoxy- oder Phenylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkoxy-niederalkoxy-, Diniederalkylamirio-, Halogenphenoxy-, Niederalkoxy-phen-.bxy-, Halogenphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest substituierte Phenylgruppe darstellt, und ihren Salzen mit

35 Säuren,

gekennzeichnet dadurch, daß man ein Pyrimidon der allgemeinen Formel III

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-24- 219 202 -ι

^ '(III)

in der B die vorstehend für B angegebene Bedeutung hat oder ein mit einer Schutzgruppe versehenes Derivat von B darstellt und Q einen durch ein primäres Amin verdrängbaren Rest bedeutet,

mit einem Amin der allgemeinen Formel II umsetzt,

RHN,
- ^Ηο^Ν*

oder, falls der Rest Y in der allgemeinen Formel I ein Schwefelatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel GS-(CH₂) -NH₂ umsetzt, in der G ein Wasserstoffatom oder eine Thiol-Schutzgruppe darstellt, anschließend die gegebenenfalls vorhandenen Thiol-Schutzgruppen abspaltet und
das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha umsetzt
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in

der R einen C₁ ,.-Alkanoyl- oder-Aroylrest bedeutet, an-1 "~b

schließend in die entsprechenden Verbindungen umwandelt, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Q eine Methylthio- oder Nitroaminogruppe bedeutet.
4· Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest R ein Wasserstoffatom, der Rest X ein Wasserstoffatom, der Rest Z ein Wasserstoffatom, der Rest A eine Methylengruppe und der Rest B eine 3-Pyridyl-, 6~Methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 2-*Methoxy-4-pyridyl-, 6-Hydroxy-3-pyridyl-, 2-Hydroxy-4-pyridyl-, 4-Hydroxy-2-pyridyl- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe darstellen.
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Y ein Schwefelatom bedeutet und η den Wert 2 hat.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß folgende Endprodukte hergestellt werden:

(a) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5- (3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

(b) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon,

(c) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(1,3-benzodioxolyl-methyl)-4-pyrimidon,

(d) 2-[2-(2-Guanidino-4-thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5- (2-hydroxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon.
7. Verfahren nach Punkt 1_r gekennzeichnet dadurch, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der der Rest R ein Wasserstoffatom darstellt, anschließend in eine entsprechende Verbindung umwandelt, in der der Rest R einen C, g-Alkanoyl- oder-Aroylrest bedeutet.

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