Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-monohalogenphenyläthanolaminen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-monohalogenphenyläthanolaminen der Formel I
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sowie von ihren physiologisch verträglichen Säureaddi tionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren.
In der obigen Formel bedeuten Hal Chlor, Brom oder Jod, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoff atom einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Mor- pholin-, Hexamethyleniminring oder den Camphidino- rest.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Aminoketon der Formel II
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mit einem Alkalimetallhydrid oder einem Aluminium- alkoholat reduziert. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem geeig neten Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol oder Isopropanol. Als Alkalimetallhydrid wird vorzugsweise Natriumborhydrid eingesetzt, als Aluminiumalkoholat vorzugsweise Aluminiumisopropylat.
Die erhaltenen Verbindungen können gewünschten falls mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, bei spielsweise durch Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure. Als Säuren haben sich unter anderem Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. Es lassen sich Salze mit einem oder zwei oder, falls die Reste R3 und R3 noch einen weiteren basischen Substituenten enthalten, auch mit drei Äquivalenten der betreffenden Säure herstellen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind teilweise aus der Literatur bekannt, teilweise können sie nach literaturbekannten Methoden erhalten werden.
So lassen sie sich beispielsweise durch Umsetzung eines Aminoketons der Formel III
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mit einem Amin der Formel IV
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herstellen. Nach der genannten Methode wurden beispielsweise folgende neue Ausgangsstoffe hergestellt: 4-Amino-3-brom-α-dimethylamino-acetophenon, Fp. des Hydrochlorids: 237 C (Zers.). 4-Amino-3-brom-α-morpholino-acetophenon, Fp. 151 bis 153 C.
2-Amino-5-chlor-α-diäthylamino-acetophenon, Fp. 153 C (Zerr.).
Die neuen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbeson dere wirken sie auf das zentrale Nervensystem und zeigen beispielsweise eine starke analgetische Wirksam keit, welche an der Substanz A = N-Äthyl-ss-(4-amino- 3-bromphenyl)-ss-hydroxy-äthylamin geprüft wurde: Die Prüfung auf analgetische Wirkung erfolgte nach oraler Gabe an Mäuse mit Hilfe der von Haffner (Dtsch. med. Wochenschrift 1929, 731) angegebenen Schwanzklemmenmethode. Die im vorliegenden Falle benützte Dieffenbachklemme wies bei Öffnung auf den Durchmesser einer Mäuseschwanzwurzel einen Druck von 350 bis 400 g auf.
Die Untersuchungen der analgetischen Wirkung der Substanz A wurden im Vergleich zu der des Codein phosphats an männlichen weissen Mäusen eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g durchgeführt; hiezu wurden pro Dosis der Substanz A und des Codeinphosphats mindestens je 20 Tiere ein gesetzt.
Die Substanzen wurden als wässrige Lösung per Schlundsonde verabfolgt. Nach der Substanzapplikation wurde in Abständen von 30 Minuten geprüft, wie viele Tiere nicht mehr auf das Anlegen der Schwanzklemme reagierten. Aus dem Prozentsatz dieser Tiere wurde graphisch die Dosis ermittelt, die bei<B>50%</B> der Mäuse eine eindeutige Unterdrückung der Abwehrreaktion bewirkte (ED50). Dabei wurde der Wirkungsvergleich zum Zeitpunkt des Wirkungsmaximums durchgeführt, welches in der Regel 30 Minuten nach der Substanz applikation beobachtet wurde.
Die nachfolgende Tabelle gibt die erzielten Ergeb nisse wieder. Die Substanz A übertrifft dabei in ihrer analgetischen Wirkung Codeinphosphat um annähernd das Vierfache:
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Anzahl <SEP> der <SEP> Tiere/ <SEP> ED50 <SEP> relative
<tb> Substanz <SEP> Dosen <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Wirkungsstärke
<tb> Codein- <SEP> 4 <SEP> 40 <SEP> 90,0 <SEP> 1,0
<tb> phosphat
<tb> A <SEP> 4 <SEP> 20 <SEP> 23,0 <SEP> 3,9 Die akute Toxizität wurde nach oraler Applikation an männliche weisse Mäuse eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g bestimmt. Hiezu wurden die Substanz A und das Codeinphosphat als Verreibung in Tylose per Schlundsonde appliziert.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschie denen Dosen innerhalb von 24 Stunden verstarben, wurde durch graphische Extrapolation am Wahrschein lichkeitsnetz die LD50 ermittelt. Hiebei wurden folgende Werte erhalten:
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Zahl <SEP> der <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> LD50
<tb> Substanz <SEP> geprüften <SEP> Dosen <SEP> Tiere/Dosis <SEP> mg/kg
<tb> Codeinphosphat <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 376
<tb> A <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 650 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: <I>Beispiel 1</I> 1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-morpholino-äthanol 2,5 g 4-Amino-3-brom-α-morpholino-acetophenon werden in 85 ml Methanol gelöst und bei 15-20 C portionsweise und unter gutem Rühren mit etwa 1 g Natriumborhydrid versetzt.
Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen, wird dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und vom organischen Lösungsmittel befreit. Man macht alkalisch, äthert aus, trocknet die Äther lösung, filtriert sie über Kohle und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Benzol/Cyclohexan um kristallisiert. Fp. 137-l38 C. Analog werden erhalten: 1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-(methyl-benzyl- amino)-äthanol aus 4-Amino-3-brom- α-(methyl-benzylamino)-acetophenon, Fp. 88-91 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-dibenzylamino- äthanol aus 4-Amino-3-brom-α-dibenzyl- amino-acetophenon, Fp. 133-136 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-camphidino- äthanol aus 4-Amino-3-brom-α-camphidino- acetophenon, Fp. 1l2-114 C.
1-(4'-Amino-3'-chlorphenyl)-2-pyrrolidino-äthanol aus 4-Amino-3-chlor-α-pyrrolidino-acetophenon, Fp. 109-1l0 C.
1-(4'-Amino-3'-chlorphenyl)-2-camphidino- äthanol aus 4-Amino-3-chlor-α-camphidino- acetophenon, Fp. 134-135 C.
1-(4'-Amino-3'-chlorphenyl)-2-äthylamino- äthanol aus 4-Amino-3-chlor-α-äthylamino- acetophenon, Fp. 140-141 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-isopropylamino- äthanol aus 4-Amino-3-brom-α-isopropyl- amino-acetophenon, Fp. 168-169 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-(methyl-phenyl- amino)-äthanol aus 4-Amino-3-brom- α-(methyl-phenylamino)-acetophenon, Fp. 108-109- C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-äthylamino- äthanol aus 4-Amino-3-brom-α-äthylamino- acetophenon, Fp. 147-149 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-piperidino-butanol aus 4-Amino-3-brom-α-piperidino-butyro- phenon, Fp. 110-112 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-pyrrolidino- butanol aus 4-Amino-3-brom-α-pyrrolidino- butyrophenon, Fp. 111-1131 C.
1-(3'-Amino-4'-chlorphenyl)-2-tert.-butylamino- äthanol aus 3-Amino-4-chlor-α-tert.-butyl- amino-acetophenondihydrochlorid, Fp. 137-139 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-(2-äthyl- piperidino)-propanol aus 4-Amino-3-brom- α-(2-äthyl-piperidino)-propiophenon, Fp. 140-141 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-propylamino- äthanol aus 4-Amino-3-chlor-α-propylamino- acetophenon, Fp. 133-134 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-methylamino- äthanol aus 4-Amino-3-brom-α-methyl- amino-acetophenon, Fp. 135,5-136,5 C.
1-(3'-Amino-4'-bromphenyl)-2-(äthyl-benzyl- amino)-äthanol aus 3-Amino-4-brom- α-(äthyl-benzylamino)-acetophenon, amorph, ohne definierten Schmelzpunkt, dünn- schichtchromatographisch einheitlich, RF 0,8 (SiO2, Essigester). <I>Beispiel 2</I> 1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-dimethylamino-äthanol 2,5 g 4-Amino-3-brom-a-dimethylamino- acetophenon werden in 75 ml Isopropanol gelöst und nach Zugabe von 4 g Aluminiumisopropylat gekocht, wobei man im Verlaufe von 8 Stunden über eine Kolonne etwa 20 ml Lösungsmittel abdestilliert.
Man destilliert im Vakuum alles Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in ver dünnter Salzsäure auf, macht die Lösung mit Natron lauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingeengt. Es bleibt ein gelbes Öl zurück, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Man überführt die Base in das Hydrochlorid, das aus Äthanol umkristallisiert wird, und erhält so 1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-dimethyl- amino-äthanol-dihydrochlorid. Fp. 158-159 C.
Analog werden erhalten: 1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-(4-methyl- piperazino)-äthanol aus 4-Amino-3-brom- a-(4-methyl-piperazino)-acetophenon, Fp. des Trihydrochlorids: ab 240 C (Zers.).
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-pyrrolidino- äthanol aus 4-Amino-3-brom-a-pyrrolidino- acetophenon, Fp. des Dihydrochlorids: ab 150 C (Zers.). 1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-piperidino-äthanol aus 4-Amino-3-brom-a-piperidino-acetophenon, Fp. des Dihydrochlorids: ab 150 C (Zers.).
1-(2'-Amino-5'-chlorphenyl)-2-diäthylamino- äthanol aus 2-Amino-5-chlor-a-diäthylamino- acetophenon-dihydrochlorid, Fp. des Dihydrochlorids: 171-173 C (Zers.).
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-(methyl-cyclo- hexylamino)-äthanol aus 4-Amino-3-brom- a-(methyl-cyclohexylamino)-acetophenon, Fp. des Monohydrochlorids: 65 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-diallylamino- äthanol aus 4-Amino 3-brom-a-diallylamino- acetophenon, Fp. des Hydrochlorids: 80-100 C. 1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-[methyl- (2-hydroxyäthyl)-amino]-äthanol aus 4-Amino-3-brom-α-[methyl-(2-hydroxyäthyl)- amino]-acetophenon, Fp. des Hydrochlorids: 105-108 C.
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-α-diisopropyl- amino-äthanol aus 4-Amino-3-brom- a-diisopropylamino-acetophenon, Fp. des Pikrats: l76-178 C.
1-(4'-Amino-3'-chlorphenyl)-2-diäthylamino- äthanol aus 4-Amino-3-chlor-a-diäthyl- amino-acetophenon, Fp. des Dihydrochlorids: 78 C (Zers.).
1-(4'-Amino-3'-bromphenyl)-2-diäthylamino- äthanol aus 4-Amino-3-brom-a-diäthylamino- acetophenon, Fp. des Hydrochlorids: 143-144 C. 1-(4-Amino-2-chlorphenyl)-2-morpholino- äthanol aus 4-Amino-2-chlor-a-morpholino- acetophenon-hydrochlorid, Fp. des Hydrochlorids: 185 C (Zers.).
1-(4'-Amino-3'-chlorphenyl)-2-(3-methoxy- propylamino)-propanol aus 4-Amino-3-chlor α-(3-methoxy-propylamino)-propiophenon- hydrochlorid, Fp. des Dihydrochlorids: 157-159 C. 1-(4'-Amino-3'-jodphenyl)-2-diäthylamino- äthanol aus 4-Amino-3-jod-a-diäthylamino- acetophenon, Fp. des Dihydrochlorids: 147-149 C (Zers.).
1-(2'-Amino-5'-bromphenyl)-2-diäthylamino- äthanol aus 2-Amino-5-brom-a-diäthylamino- acetophenon, Fp. des Dihydrochlorids: 160-161' C (Zers.). 1-(3'-Amino-4'-bromphenyl)-2-diäthylamino- äthanol aus 3-Amino-4-brom-a-diäthyl- amino-acetophenon, Fp. des Monopikrats: l43-144 C. 1-(2¾-Amino-5¾-bromphenyl)-2-amino-äthanol aus 5-Brom-2,a-diamino-acetophenon, Fp. des Dihydrochlorids: 215-220 C (Zers.).
1-(4¾-Arnino-3¾-bromphenyl)-2-hexamethylen- imino-äthanol aus 4-Amino-3-brom- α-hexamethylenimino-acetophenon, Fp. des Dihydrochlorids: 154-157 C.