CH640854A5 - Pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-derivate und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH640854A5
CH640854A5 CH1331977A CH1331977A CH640854A5 CH 640854 A5 CH640854 A5 CH 640854A5 CH 1331977 A CH1331977 A CH 1331977A CH 1331977 A CH1331977 A CH 1331977A CH 640854 A5 CH640854 A5 CH 640854A5
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isoquinolin
dimethoxy
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CH1331977A
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Bansi Dr Lal
Horst Dr Dornauer
Bani Kanta Prof Bhattacharya
Alihussein Nomanbha Dohadwalla
Noel John De Dr Souza
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung sind also Pyrimido(6,l-a)iso-chinolin-4-on-derivate mit einem neuen heterocyclischen 5 Ringsystem der Formel I
(Ia)
(I),
(Ib),
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivaten der Formel I und Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Die Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, zum Beispiel blutdrucksenkende Eigenschaften, nachweisbar an Katzen und Hunden, bronchodilatorische Eigenschaften, die sich im Antagonismus der histaminindu-zierten Bronchienverengung bei Meerschweinchen zeigen, und antiallergische Eigenschaften, die in der Unterdrückung
20
in welcher
R', R4 und R5 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphosphi-25 nylalkoxy, Acyloxy oder Halogen oder zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylen-dioxygruppe bedeuten und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, 30 Alkyl, durch einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenstoffring, der bis zu 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthält, substituiertes Amino oder Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, Acyl und gegebenenfalls substituierte Arylreste 35 bedeuten, wobei unter Aryl jeweils ein aromatischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist, oder R2 ein Elektronenpaar bedeutet, falls R6 einen der unten angegebenen Reste bedeutet, oder R2 und R3 zusammen mit dem Sticksioffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil 40 eines gegebenenfalls substituierten Stickstoffheterocyclus, der ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten und R6 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substitu-45 iertes Alkyl, Dialkylphosphinylalkyl-, Acyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl, sowie für ein Elektronenparr steht, falls R2 einen der oben angegebenen Reste bedeutet, und deren Säuresalze und quaternären Ammoniumsalze.
Falls wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 für ein so Wasserstoffatom steht, schliesst die obige Definition der Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate auch die der folgenden Formel entsprechenden, entweder durch vollständige Isomerisierung der Verbindung der Formel Ia erhaltenen oder mit den Verbindungen der Formel Ia im Gleichgewicht 55 stehenden Isomeren Ib ein.
R
h-n-r3
-p3
n-r
640854
Die Definition der Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-Derivate umfasst auch das Ic-Isomer der folgenden Formel, worin Rl, R3, R4, R5 und R6 die obige Bedeutung haben.
Geeignete niedere Alkoxygruppen für R1, R2, R3, R4 und R5 sind z.B. solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Falls R1, R4 oder Rs für einen Acyloxyrest stehen, seien als geeignete Reste z.B. solche genannt, in denen die Acylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, z.B. die Acetylgruppe, oder eine Aroylgruppe, insbesondere die Benzoylgruppe mit gegebenenfalls ein- oder bis zu dreifach durch Halogen, Nitro, Hydroxy-, Alkoxy- und Alkylgruppen substituiertem Phenyl-kern, wobei die beiden letzteren Gruppen höchstens 3 Kohlenstoffatome besitzen.
Falls R1, R4 oder R5 ein Halogenatom bedeuten, sei als geeigneter Rest z.B. Chlor erwähnt.
Falls R1, R4, R5 oder R6 für einen Dialkylphosphinylalk-oxyrest stehen, sind geeignete Reste z.B. solche, in denen die Alkyl- und Alkoxygruppen höchstens je 3 Kohlenstoffatome besitzen, z.B. der Dimethylphosphinylmethoxyrest.
Als Alkylamino- oder Dialkylaminoreste für R2 oder R3 eignen sich besonders solche mit Alkylgruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylamino- oder Dimethylami-nogruppen.
Als Arylaminoreste für R2 oder R3 eignen sich z.B. Phenyl-aminoreste mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogene, z.B. Chlor, Alkylgruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder die Nitrogruppe substituiertem Phenylrest. Eine geeignete mit einem stickstoffenthaltenden Heterocyclus substituierte Aminogruppe für R2 oder R3 ist beispielsweise der N-Morpholinoaminorest.
Als Alkylreste für R2, R3 oder R6 eignen sich z.B. solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec.-butyl oder Tert.-butyl.
Als geeignete Cycloalkylreste für R2, R3 oder R6 seien z.B. solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen erwähnt, wie z.B. Cyclohexyl.
Als ein substituierter Alkylrest für R2, R3 oder R6 kann in der Regel ein Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden, der mit einer oder zwei Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Alkoxygruppen höchstens je 3 Kohlenstoffatome besitzen, weiterhin Halogen, z.B. Chlor, Amino oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen höchstens 4 Kohlenstoffatome besitzen, sowie Dialkylphosphinylalkyl, beispielsweise Dimethylphosphi-nylmethyl.
Beispiele für Aralkylreste für R2, R3 oder R6 sind solche mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, in welchen der Arylrest ein-oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, mit den oben für R1 angegebenen Substituenten substituiert sein kann. Geeignete heterocyclische Alkylreste für R2, R3 oder Rfi sind z.B. Furfuryl- oder Tetrahydrofurfurylgruppen.
Geeignete Arylreste für R2, R3 oder R6 sind beispielsweise gebenenfalls ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei-5 oder dreifach, durch Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- und Bromatome, Alkyl- und Alkoxygruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Methoxy und Äth-oxygruppen, Haloalkylgruppen, z.B. Trifiuoromethyl-gruppen, Amino oder Hydroxygruppen substituierte Phenyl-10 reste, wobei die Wasserstoffatome in den Hydroxygruppen durch ein Alkali, z.B. Natrium, ersetzt sein können.
Geeignete Reste von stickstoffhaltigen Heterocyclen sind beispielsweise der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Piperazinorest, die durch Alkyl, Alkoxycarbonyl, Aryl is oder einen Stickstoffheterocyclus substituiert sein können, wobei Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Stickstoffheterocyclus die obige Bedeutung haben.
Beispiele von geeigneten Acylresten für R2, R3 oder R6 sind geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste mit 1-6 Kohlen-20 Stoffatomen, wie Acetyl, oder Aroyl, wie Benzoyl, wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit den oben für R2, R3 und R6, falls diese einen Arylrest bedeuten, aufgeführten Substituenten substituiert sein kann.
Als Salze der Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate 25 gemäss vorliegender Erfindung seien beispielsweise solche von anorganischen oder organischen Säuren erwähnt, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Maleate oder Fumarate.
Geeignete quaternäre Ammoniumsalze der Pyrimido(6,1 -30 a)isochinolin-4-on-derivate der Erfindung sind z.B. die von Alkylhalogeniden abgeleiteten Salze wie Methjodide.
Als bevorzugte Substituenten gelten folgende:
R1, R4 ist Alkoxy,
35 R5 ist Wasserstoff,
R2 ist Ci-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit Substituenten der oben angegebenen Art ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, und R3 und R6 sind Wasserstoff, Ci-Co-Alkyl, Cycloalkyl, gemäss Patentanspruch substituiertes Alkyl, Aralkyl, hetero-40 cyclisch substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl und Ci-Có-Alkanoyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind:
45 9,10-Dimethoxy-2-tert.-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyri-mido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid, 9,10-Dimethoxy-2-sec-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyri-mido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid, 9,10-Dimethoxy-2-(2,6-dimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-50 pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on,
9,10-Dimethoxy-2-(2,4-dimethylanilino)-6,7-dihy dro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on,
9,10-Dimethoxy-2-(2-chloroanilino)-6,7-dihydro-4H-pyri-mido (6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochloridmonohydrat, 55 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid-dihydrat, 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid, 9,10-Dimethoxy-3-acetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-«o 4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on,
9,10-Dimethoxy-2-(N-methyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid, 9,10-Dimethoxy-2-(N-isopropy l-2,4,6-trimethylanilino)-6,7 -dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on, 65 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-2-mesityIimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on, 9,10-Dimethoxy-2-(N-äthyl-2,4-6-trimethylanilino)-6,7-diyhdro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on,
9,10-Dimethoxy-3-äthyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro- Aus Tabelle I sind einige neue Pyrimido(6,1 -a)isochi-
4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on, nolin-4-on-derivate, sowie die Schmelzpunkte der freien
9,10-Dimethoxy-2-(N-acetyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7- Basen und ihrer Salze ersichtlich. dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on.
Tabelle I
Rs R1 + R4 R2 R3 Schmelzpunkt der freien Base Salz Schmelzpunkt des Salzes (°C)
CO
H H H
H
9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCHj)2
9,10(OCH3)Z
H H H
H
H
OH NH2
HCl HCl HCl
HCÜH2O
300
264-266 236-238
251
11-OCH3
9,10(OCH3)2
H
^0
239-241
-
-
H
9,10(OCH3)2
H
CH3
_
2hci.H2O
179-181 (Zers.)
H
9,10(OCH3)2
H
CH2CH2CH3
-
HCl
204-207
H
9,10(OCH3)2
H
CH2CH2CH3
173-175
-
-
H
2H
H
CH2CH2CH2CH3
-
HCl
235-237
H
9,10(OCH3)2
h
CH2CH2CH2CH3
184-190
-
-
H
9,10(OCH3)2
CH3
ch3
-
HCl
180-181
H
9,10(OCH3)2
CH2CH3
CH2CH3
219-220
-
-
H
9,10(OCH3)2
CH2CH2CH3
CH2CH2CH3
67-69
-
-
h
9,10(OH)2
CH2CH2CH3
CH2CH2CH3
293-295
-
-
h
9,10(OCH3)2
H
CH(CH3)2
-
HCl
230-233
H
9,10(OCH3)2
H
CH2CH(CH3)2
157-160
-
-
CH3
H
9,10(OCH3)2
H
1
-
HCI.H2O
218-225 (Zers.)
H
2H
H
CHCH2CH3
CH3
I
CHCH2CH3
HCl
133-135
Tabelle I (Fortsetzung)
Rs
R1 + R4
R2
RJ
H
ll-OCHs
H H
1 1-OCHj
H
H
H
H
H
H
H
H
9,10(OH3)2
9,10(OCH3)2
9,10(OH)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 2H
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
2H
2H
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
H
H
H H H H H H H H H
ch3
H
CHs
I
CHCH2CH3 CHs
I
CHCH2CH3
CH2CH(CH3)2
C(CH3)3
C(CHS)3
C(CH3)3
CH2CH2N(C2H5)2
ch2ch2c1
ch2ch20h ch2ch20h ch2ch2ch(OMe)2
o o
H
H
H
9,10(OCH3)2
9,lO(OCH3)2
9,10(OCHJ)2
H
H
H
*0
ch2-u ch2ch2
och-
H
H
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
H
ch2ch2
a cch-OCf och
3-
H
9,10(OCH3)2
/~\
Schmelzpunkt der freien Base Salz co
Schmelzpunkt des Salzes CO
237-239
217-218
HCl
290-300
HCl
193-195
305-315 (Zers.)
203-204 154-155 166-167
HCl HCl HCl
2hci.h2o HCl
HCl
265-270 222-224 205-206 147-150 246-248 (Zers.)
230-231
HCl
199-201
179-180
178-189
HCl
233-236
HCl
233-237
Tabelle I (Fortsetzung)
R5
R' + R"
R2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
9,10(OCH3)2 9,10(OCHh)2 9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2 9,10(OCH3)2
\_y
H
H
H
H
N-COOEt
/~A \_y
/~a
\ /N-CH3
/~\
\ /
N"
•O
/~A
V_/
n-
OCH„
'CF„
~\Jrcœ3
-CIL
ch
3
Cl
Schmelzpunkt der freien Base Salz (°C)
Schmelzpunkt des Salzes (°C)
183-184
HCl
260-263
2HC1 215-218
HCl
153-155
220
-a
303-305
301-302
268-269
303-305
294-295
£ o
00 Ul .fe.
Tabelle I (Fortsetzung)
Rs
R1 + R4
R*
R3
Schmelzpunkt der freien Base Salz (°C)
Schmelzpunkt des Salzes ("O
H
H
H
H
H
H
H
H
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
2H
9,10(OCHJ)2
l-OCHs 9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CÎL-^
CH,
Et
-—--r" CH-
:h.
-<n^K
CH,
-%))-CH,
a.
CI,3~r-^
3
297-299
272-274
285-287
278-279
239-241
222-225
300
274-276
HCl
185-187
EtO
Tabelle I (Fortsetzung)
R!
R' + R4
R*
RJ
h
9,10(OCHJ)2
H
-o
Et h
9,10-0(ch2)20
H
Et h
9,10-0(ch3)20
CH2CH2OH
h
9,10(OCH3)2
H
h h h h
9,10(OCH3)2
9,10(OPr)2
9,10(OCH2O)
9,10(OCOCH3)2
H
ch2ch2ch3 ch2ch2ch3
ch2ch2ch3
CH.
Cl Cl
CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3
h
9,10(OCH3)2
H
CIn
Cl-
h
9,10(OH)2
H
Schmelzpunkt der freien Base Salz co
Schmelzpunkt des Salzes (°C)
250-251
235-238
184-186
HC1.H20 182-186
vo
2HC1 199-203
73-75 228-230 101-103
228-230
HCl
193-195
S
o
00 m
Tabelle I (Fortsetzung)
R>
R' + R*
RJ
R'
Schmelzpunkt der freien liase Salz CO
Schmelzpunkt des Salzes CO
h h
h
9,10(och3)2
9,10(OCHJ)2
9,10(OCH3)2
h h
h
-ch?
och.. ccn,
•och3 -cil
HCI.H2O
HCI.H2O
238-241
295-297
HCI.2h2o 167-169
cil h
h
9,io(och3)2
9,10(OCH3)2
-ch(ch3)2
ch3
ch_
CH^
ch.
ch-
or.
182-183
HCl
189-191 (Zers.)
H
h h
9,10(och3)2
9,10(och3)2
9,10(och3)2
-(ch2)3-ch3
-CH2-ch3
-cochs ch„
177-178
164-165
11
640 854
Die neuen Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate der Erfindung, deren Struktur dem Isomer Ic entspricht, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Schmelzpunkte der freien Basen oder der Salze sind auch in der Tabelle angegeben.
Tabelle Ia n-r-
R' R' + RJ
Fp. der freien Basen Salz
(°C)
Fp. des Salzes (°C)
H 9,10(OCH3)2 -CHS
ch ch
151-152
HCl CHjI
198-200 221-222
H 9,10(OCH3)2 -CH(CH3)2
O
H 9,10(OCHJ)2 -CH2P(CH3)2
178-179
HCl 208-211
H 9,10(OCH3)2
O
II
-CCHs
H 9,10(OCH3)2 -CH3
ch-
~0~œ3
CII3
CH.
-o ch.
210-212
HCl 202-203
H 9,10(OCHJ)2 -CH3
H 9,10(OCHj)2 -CH2-CH3
ch
~y=)~°,3
ch_
142-143
HCl 203-206 (Zers.)
H 9,10(OCH3)2
-Cm-CH-CHzNMei CH3
I
CHb
CH 145-146
ch-
H 9,10(OCH3)2 CH3
-n-(CH2)3-CH3
120-121
640 854
12
Die folgenden neuen Zwischenprodukte und ihre Salze können für die Herstellung von Pyrimido(6,l-a)isochinolin-2-on-derivaten gemäss vorliegender Erfindung eingesetzt werden. Die neuen Zwischenprodukte entsprechen den allgemeinen Formeln III, III' und IV:
und
0
III
III '
in welchen R1, R4, Rs und R6 die oben angegebene Bedeutung R5 Wasserstoff bedeuten (L. Capuano und K. Mueller, Chem.
haben und Y Halogen, z.B. Chlor, Alkoxy oder Akylthio 2« Ber. 108, 1541 [1975]).
bedeutet, wobei Alkoxy und Alkyl bevorzugt die oben als Die neuen Zwischenprodukte der Formeln III, III' und IV
bevorzugt angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme sowie die Schmelzpunkte der Verbindungen sind in nachfol-
der Verbindungen der Formeln III und III', worin R1, R4 und gender Tabelle II aufgeführt:
Tabelle II
R' + R4
R5
R6
X
Y
Schmelzpunkt °C
2H
H
H
0
260
2H
H
H
S
-
-
2H
H
-
-
Cl
179-180
9,10(OCH3)a
H
H
0
-
323-325
9,10(OCHJ)2
H
H
s
-
236-237
9,10(OCHj)2
H
-
-
SCH3
203-205
9,10(OCH3)2
H
-
-
Cl
235-236
9,10(OCH3)2
H
-
-
OBu
158-159
9,10(OH)2
H
H
0
-
>260
9,10(OCH3)2
11-OCH3
H
0
-
215-218
9,10(OCH3)2
ll-OCH3
-
-
Cl
176-177
H, 10-C1
H
H
0
-
>250
H, 10-C1
H
- —-
-
Cl
>250
9,10(OCH3)2
H
CH3
—0
-
^260-262
9,10(OCH3)2
H
ch3
s
-
230-231
9,10(OCH3)2
H
CH(CH3)2
0
-
190-192
Zwischenprodukte der Formel III' können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel V
in welcher R1, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
Rx-C-R,,
II
O
in welcher Rx und Ry-Amino, Halogen, insbesondere Chlor, oder Alkoxy oder Rx = Alkoxy und Ry = Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten, umgesetzt wird (Shaw & Wooley, J. Biol. Chem. 181,89 [1949], A. Dornow & D. Wille, Chem. so Ber., 98 1505 [1965]). Als Alkylhaloformat eignet sich beispielsweise Äthylchlorformat und als Dialkylcarbonat Di-äthylcarbonat. Es kann eine Base, beispielsweise ein Alkali-alkoxid, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumme-thylat, Kaliumäthylat, ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, ss oder eine organische Base, z.B. ein Alkylamin, wie z.B. Tri-äthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. 60 Methanol oder Äthanol, einem Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die es Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
Zwischenprodukte der Formel III', worin R6 Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substitu-
13
640 854
iertes Alkyl, Dialkylphosphinylalkyl oder Acyl bedeutet, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III', worin R6 Wasserstoff darstellt, alkyliert oder acyliert.
Zwischenprodukte der Formel III, worin R6 Acyl bedeutet, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel III, worin R6 Wasserstoff darstellt, acyliert wird.
Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formel V können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (C.A. 64,6627 [1966], Hoffmann La Roche & Co. AG, niederl. Patent 6 401 827,27. Aug. 1965).
Die Ausgangsstoffe der Formel V, worin R6 Wasserstoff bedeutet, können ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel VI
in welcher R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer geeigneten Säure, z.B. Ameisensäure, Tri-fluoressigsäure oder Polyphosphorsäure, behandelt wird. Durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen auf 80 bis 150°C, kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (C.A., 64,6627 [1969], Hoffmann La Roche & Co. AG, niederländ. Patent 6 401 827, 27. Aug. 1965, K. Harsanyi, K. Takaes, E. Bendeh & A. Nesz-melyi, Liebigs Ann. Chem., 1606 [1973]).
Zwischenprodukte der Formel III können z.B. hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel III' mit einem anorganischen Sulfid behandelt wird.
Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y ein Halogen bedeutet, können z.B. hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel III' mit einem anorganischen Halogenid behandelt wird.
Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y eine Alk-oxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können z.B. hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IV, in welcher Y ein Halogen und insbesondere C1 bedeutet, mit einem Alkalialkoholat behandelt wird.
Die Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können gegebenenfalls nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III' mit einem Trialkyloxoniumfluor-borat, z.B. Triäthyloxoniumfluorborat, reagieren lässt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, durchgeführt werden.
Ein Zwischenprodukt der Formel IV, in welcher Y einen Alkylthiorest bedeutet, kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel III mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Pyrimido(6, l-a)isochinoIin-4-on-derivate der Formel I und ihre Säuresalze und quaternären Salze, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man eine Verbindung der Formel III, worin R1, R4, R5 und R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der Formel IV, worin R1, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, mit einer Verbindung der Formel hn<;
5 ^R3
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei sie jedoch nicht für Acyl stehen, bevorzugt in Gegenwart einer Base umsetzt, wonach man das Produkt in Form io der freien Base gegebenenfalls mit einer Säure zum Salz umsetzt. Bei der Base kann es sich um z.B. die Verbindung der Formel selbst handeln, die im Überschuss über die für die Reaktion benötigte Menge zugesetzt werden kann, oder z.B. um ein 20 Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin, oder z.B. Säurefänger, z.B. Diazabicyc-lononen. Die Reaktion kann in Gegenwart polarer Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, 25 oder Alkanole, z.B. Butanol, oder in Gegenwart aprotischer Lösungsmittel, z.B. hochsiedender Äther, wie Diäthylen-glykol-dimethyläther durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, beschleunigt werden. 30 Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das im Patentanspruch 16 angegebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R6 und R3 für Alkyl, Cycloalkyl, gemäss Patentanspruch substi-35 tuiertes Alkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl oder Aryl der obigen Definition stehen, können aus Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R6 Wasserstoff bedeutet, durch eine Behandlung in Gegenwart einer Base oder eines Salzes mit einem Halogenid der Formel RX, worin 40 R die obige für R2 und R6 angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Falls R Phenyl bedeutet, ist der Phenylkern in der Regel entsprechend substituiert, damit das Halogenid eine genügende Reaktivität aufweist. X in der Formel RX bedeutet Halogen, z.B. Cl, Br, I. Geeignete Basen sind bei-45 spielsweise Alkalikarbonate, z.B. Kaliumkarbonat, Alkalihydride, z.B. Natriumhydrid ein tertiäres Amin wie Triäthylamin, oder ein Säure-bindendes Mittel wie Diazobicyclo-nonen. Geeignete Salze sind beispielsweise Metallfluoride, z.B. Kaliumfluorid. Die Reaktion kann in Gegenwart von so polaren Lösungmitteln durchgeführt werden, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, oder Ketonen wie Aceton, oder in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln, z.B. hochsiedenden Äthern wie 55 Diäthylenglykoldimethyläther. Durch die Anwendung von Wärme kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden, z.B. durch Erwärmen auf den Siedepunkt des Lösungsmittels. Dieses Verfahren ist besonders geeignet, Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R6 Wasser-60 stoff bedeutet und R3 für einen Arylrest steht, in Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R6 Alkyl oder substituiertes Alkyl und R3 Aryl bedeuten, umzuwandeln.
Das im obigen Absatz beschriebene Verfahren kann auch zur Bildung von quaternären Ammoniumsalzen der Iso-65 meren der Formel I führen. Die freien Basen der Formel I können auch getrennt in quaternäre Ammoniumsalze oder Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel I, in welcher R2, R3 oder R6
640854
14
einen Acylrest bedeuten, werden erfindungsgemäss aus Verbindungen der Formel I, in welcher wenigstens einer der Reste R;, R3 oder R6 Wasserstoff bedeutet, durch Acylierung, z.B. durch Behandlung mit einem Acylhalogenid oder Acyl-anhydrid hergestellt, wobei die Acylgruppe beispielsweise eine Alkanoylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Acetylgruppe, oder eine Aroylgruppe, z.B. die Ben-zoylgruppe bedeutet, in welcher der Phenylkern wie oben beschrieben substituiert sein kann und wobei das Halogenid z.B. das Chlorid sein kann. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalicarbonat, z.B. Kaliumcar-bonat, oder einem tertiären Amin z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Durch Erhitzen zum Siedepunkt des Acylie-rungsmittels kann die Reaktion beschleunigt werden.
Die Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate gemäss der Erfindung besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, z.B. blutdrucksenkende, bronchodilatierende und antiallergische Wirksamkeit. Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Herz-Kreislaufkrankheiten wie z.B. essentielle und maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz,
Angina pectoris und Störungen des peripheren Kreislaufs geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, z.B. mit Diuretika, Antiarrhythmika, ß-Blockern, Beruhigungsmitteln, herzgefässerweiternden Mitteln, Hypo-lipidemika usw.
Aufgrund der bronchodilatierenden und antiallergischen Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Atemwege wie z.B. Bronchialasthma, chronische Bronchitis und Emphysem und Allergien wie z.B. allergisches Asthma, Heufieber, allergische Rhinitis, Konjunktivitis Urticaria usw. geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, wie z.B. Cor-ticosteroiden, Sympathomimetika, Xanthinderivaten, Antihistaminika, Beruhigungsmitteln, Herzmittel usw.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können peroral, parenteral (intramuskulär, intravenös, subkutan), rektal, als Aerosol verabreicht oder lokal angewandt werden.
An Säugetieren werden im allgemeinen die folgenden Dosen verwendet:
Zur Senkung des Blutdrucks:
Tagesdosis 0,1-200 mg; Einheitsdosis 0,1-25 mg.
Als Bronchospasmolytikum und Antiallergikum:
Tagesdosis 1-500 mg; Einheitsdosis 1-100 mg.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch verträglichen Trägern vermischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäss-rige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Eine z.B. für die Notfalltherapie wichtige Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit besitzen, mit den dafür üblichen Hilfsstoffen, die z.B. lösungsvermittelnde oder puffernde Eigenschaften haben können, in Lösung gebracht.
Physiologisch verträgliche Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Ami-dosulfonsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphtalin-l,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure, Hydroxyäthansul-fonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.
Als Lösungsmittel für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder verdünnte Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formeln III oder IV:
Die Verbindung der Formel III oder eine Verbindung der Formel IV (Y = Cl, Sch3, OBu) wird in Gegenwart einer Base oder eines Säurefängers mit einer etwa äquimolaren Menge eines Amins der Formel HNR2R3 erhitzt. Als Base verwendet man vorzugsweise das reagierende Amin selbst im Über-schuss über die für die Reaktion erforderliche Menge. Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart eines oben beschriebenen Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann 2-10 Std. auf Rückflusstemperatur erhitzt werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und/oder zur gewünschten Verbindung umkristallisiert, die gegebenenfalls in ihr Salz umgewandelt wird.
Beispiel 2
9,10-Dimethoxy-2-tert.-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyri-mido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid
Eine Lösung aus 9,10-Dimethoxy-2-chlor-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on (3,0 g) und tert.-Butylamin (10,0 ml) in Chloroform (75,0 ml) wird 16 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung zu einem weissen Niederschlag verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet, in Äthanol gelöst und durch Behandlung mit Salzsäure in sein Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wird aus einem Äthanol/Äther-Gemisch kristallisiert. Ausbeute 3,0 g. Schmelzpunkt 265-270°C.
Beispiel 3
9,10-Dimethoxy-2-sec-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyri-mido(6,l-a)isochinolin-4-on-hydrochlorid
Eine Lösung aus 9,10-Dimethoxy-6,7-dihydro-2-chlor-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on (2,5 g), sec.-Butylamin (10 ml) und Dimethylformamid (2 ml) wird 5 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmitel und überschüssiges Amin werden bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, wobei ein weisser Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Der Niederschlag wird
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aus einem Methylenchlorid/Äther-Gemisch kristallisiert. Ausbeute .2,10 g. Die Kristalle werden in Dichlormethan gelöst und mit einer ätherischen Salzsäurelösung behandelt. Das Hydrochlorid wird aus einer Äthanol/Äther-Mischung kristallisiert. Schmelzpunkt 218-225°C.
Beispiel 4
9,10-Dimethoxy-2-(2,6-dimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on
Eine Lösung aus 9,10-Dimethoxy-2-chlor-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on (2,5 g) und 2,6-Dimethyl-anilin (5,0 ml) in Butanol (20,0 ml) wird 10 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei eine gummiartige Masse verbleibt, die unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat als Laufmittel über Silicagel zum gewünschten Stoff chromatographiert wird. Die Verbindung wird aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 2,0 g. Schmelzpunkt 297-299°C.
Beispiel 5
9,10-Dimethoxy-2-(2,4-dimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on
Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dimethylanilin statt 2,6-Dimethylanilin. Ausbeute 75%. Schmelzpunkt 239-241°C.
Beispiel 6
9,10-Dimethoxy-2-(2-chloranilino)-6,7-dihydro-4H-pyri-mido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid-monohydrat
Beispiel 4 wird wiederholt, wobei jedoch statt 2,6-Dimethylanilin 2-Chloroanilin eingesetzt wird. Ausbeute 70%. Schmelzpunkt 182—186°C.
Beispiel 7
9,10-Dimethoxy-2-2(2,4,6-trimethylanilin)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid-dihydrat
Beispiel 4 wird wiederholt, wobei jedoch statt 2,6-Dimethylanilin 2,4,6-Trimethylanilin eingesetzt wird. Das Hydrochlorid wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 70%. Schmelzpunkt 167-169°C.
Beispiel 8
9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on
Ein Gemisch aus 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on (0,1 g) und Methyliodid (2 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wird abfiltriert und anschliessend mit 2,4,6-Trimethylanilin (0,4 g) 3 Stunden auf 100-110°C erhitzt. Das überschüssige Trimethyl-anilin wird durch Behandlung des Reaktionsgemisches mit Petroläther entfernt. Der Rückstand wird aufgearbeitet und ergibt die gewünschte Verbindung, die aus Essigester/Petrol-äther umkristallisiert wird. Ausbeute: 80 mg; Schmelzpunkt: 151-152°C.
Die gewünschte Verbindung kann ebenfalls durch direkte Reaktion von 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-thio-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on mit 2,4,6-Trimethylanilin erhalten werden.
Beispiel 9
9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-n-butylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on
Analog Beispiel 8 wird die gewünschte Verbindung aus 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyri-mido(6,l-a)isochinolin-4-on und n-Butylamin hergestellt. Ausbeute: 100%; Schmelzpunkt: 120-121 °C.
640 854
Beispiel 10
Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formeln Ia und Ib.
Die Verbindung der Formel Ia oder Ib, wobei R3 vorzugsweise Aryl bedeutet, wird in Gegenwart einer Base oder eines Säurefängers oder eines Salzes mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R2X/R6X umgesetzt. Das Halogenid kann hierbei in äquimolekularen Mengen oder auch im Über-schuss angewandt werden. Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart eines oben beschriebenen Lösungsmittels druchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann 2-50 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und/oder zur gewünschten Verbindung umkristallisiert, die gegebenenfalls in ihr Salz umgewandelt wird.
Beispiel 11
a) 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on, sein Hydrochlorid und Methyljodid und b) 9,10-Dimethoxy-2-(N-methyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on und sein Hydrochlorid
Eine Suspension von 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethyl-anilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on (3,0 g), wasserfreiem Kaliumkarbonat (15,0 g) und Methyljodid (45,0 ml) wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Die Basen a) 2,3 g, Fp. 151 -152°C und b) 0,15 g, Fp.
175-176°C werden durch Chromatographie des Rückstandes an Silkagel mit Benzol/Chloroform (1:1) als Elutionsmittel erhalten. Weitere Elution der chromatographischen Säule mit Chloroform ergibt das Methyljodid der Base a (0,35 g, Fp. 221-222°C).
Die Hydrochloride werden aus den Basen nach der Methode des Beispiels 3 hergestellt. Es wird aus Dichlor-methan/Petroläther (Siedepunkt 60-80°C) oder Dichlor-methan/Äthylacetat oder Äthanol/Diäthyläther kristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids a) 198-200°C, des Hydrochlorids b) 189-191°C.
Beispiel 12
a) 9,10-Dimethoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6-trimethylani-lino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on und b) 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on
9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyromido(6,l-a)isochinolin- -on (5,85 g) und Dimethyl-formamid (30 ml) werden zu ölfreiem Natriumhydrid (1,5 g) hinzugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten auf 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierzu wird Isopropyljodid (2,55 g) gegeben und das Ganze 40 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Methanol versetzt und die Lösungsmittel im Vakuum abgedämpft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert und ergibt die gewünschten Basen a) Fp: 182-183°C und b) Fp: 178-179°C.
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640 854
Beispiel 13
a) 9,10-Dimethoxy-2-(N-äthyl-2,4,6-trimethylanilino) 6,7- dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on und b) 9,10-Dimethoxy-3-äthyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on
Verfahren 1
Beispiel 7 wird wiederholt, wobei jedoch statt Methyljodid Äthyljodid eingesetzt wird.
Verfahren 2
9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on (0,5 g) und Kalium-fluorid (0,5 g) werden zu Dimethylformamid (10 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt. Hierzu wird Äthyljodid (0,2 g) gegeben und das Ganze 40 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand analog Beispiel 18 aufgearbeitet.
Verfahren 1 und 2 ergeben die beiden Isomeren in verschiedenen Mengenverhältnissen. Freie Base a) Fp:
16
164-165°C,
Freie Baseb) Fp: 142-143°C.
Beispiel 14
s 9,10-Dimethoxy-3-acetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on und 9,10-Dime-thoxy-2-(N-acetyl-2,4,6-trimethylanilino)6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on Zu einer eiskalten Lösung von 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-io trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochi-nolin-4-on (1,6 g) in Chloroform (40,0ml) werden zuerst Triäthylamin (1,2 ml) und dann tropfenweise eine Lösung von Acetylchlorid (0,64 ml) in Chloroform (10,0 ml) zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt. Die Chloro-<5 formlösung wird erst mit Wasser, dann mit Natriumkarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und im Vakum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gerieben, um die 20 gewünschte Verbindung in fester Form zu erhalten.
Ausbeute 1,6 g, Fp. 210-212°C (Dichlormethan/Petrol-äther Siedepunkt 60-80°C).
B

Claims (17)

  1. 640 854
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrimido(6,1 -a)isochinoIin-4-on-derivate der Formel I
    r'
    (I),
  2. 2. 9,10-Dimethoxy-2-tert.-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-hydrochlorid als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  3. 3
    640 854
    bedeutet und die übrigen Substituenten die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 14 erhaltene Verbindung der Formel I acyliert.
    3. 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid-dihydrat als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  4. 4. 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid als Verbindung der Formel I nach Anspruch I.
  5. 5. 9,10-Dimethoxy-2-(N-methyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydro-chlorid als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  6. 6. 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-te-trahydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  7. 7. 9,10-Dimethoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6-trimethylani-lino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  8. 8. 9,10-Dimethoxy-3-äthyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  9. 9. 9,10-Dimethoxy-2-(N-äthyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
    (IV),
    worin Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, mit einer 25 Verbindung der Formel
    ^R2
    HN.
    ^xR3
    30
    umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein entsprechendes Säuresalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.
  10. 10. 9,10-Dimethoxy-3-acetyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  11. 11. 9,10-Dimethoxy-2-(N-acetyI-2,4,6-trimethylanilino)-s 6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.
  12. 12. Verfahren zu Herstellung einer Verbindung der Formel I oder deren Säuresalze oder quaternären Ammoniumsalze naph Anspruch 1, worin R6 Wasserstoff bedeutet, R2
    io und R3 nicht für Acyl stehen und R1, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    worin
    R1, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphosphi-nylalkoxy, Acyloxy oder Halogen oder zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendi-oxygruppe bedeuten und
    R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Alkyl, durch einen 5- oder 6-gliedrigen Kohlenstoffring, der bis zu 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthält, substituiertes Amino oder Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxy-alkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, Acyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl sind, wobei unter Aryl jeweils ein aromatischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist, oder R2 ein Elektronenpaar bedeutet, falls R6 einen der unten angegebenen Reste bedeutet, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil eines gegebenenfalls substituierten Stickstoffheterocyclus, der ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten und R6 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, Dialkylphosphi-nylalkyl, Acyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl, sowie für ein Elektronenpaar steht, falls R2 einen der oben angegebenen Reste bedeutet, und deren Säuresalze und quaternären Ammoniumsalze.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 35 Formel I nach Anspruch 1, worin R2, R3 oder R6 Acyl bedeuten und die übrigen Substituenten die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 12 erhaltene Verbindung der Formel I acyliert.
    40
  14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder deren Säuresalze oder quaternären Ammoniumsalze nach Anspruch 1, worin R2 und R3 nicht für Acyl stehen und R1, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 45 Verbindung der Formel III
    50 r
    55
    yr du)
    nr mit einer Verbindung der Formel
    60
    „R2
    HN
    "\R3
    umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der 65 Formel I in ein entsprechendes Säuresalz oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der R2, R3 oder R6 Acyl
  16. 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R2 oder R6 Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, Aryl oder Acyl bedeuten und R1, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia oder Ib hn-k mit einer Verbindung der Formel R2X oder R6X, worin R2 oder R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet, umsetzt.
  17. 17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder dessen physiologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1.
    der passiven cutanen Anaphylaxie (pcA) bei Ratten zum Ausdruck kommen.
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