CH505075A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren und ihren Salzen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren.



  und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Substituierte Arylthioessigsäuren entsprechend der allgemeinen Formel I,
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 in welcher
R1 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe und
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesonders hypolypämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z.B. an der Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen   Iässt.    Die Extraktion der Serum- und Leberlipide erfolgt nach J. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G. Kessler und H.D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon   GmbH    Frankfurt/M., Seite 863872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid.



  Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.



   Die neuen substituierten Arylthioessigsäure der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus. Sie eignen sich zur oralen und rektalen Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z.B.



  Hypercholesterinämie.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist   Rt    als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl,   Äthyl-,    Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe, und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z.B die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die neuen substituierten Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel I und deren Alkali- und Erdalkalisalze, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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 m welcher    Ri    und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und  
A eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbonamidgruppe oder eine Iminoalkylestergruppe bedeutet, hydrolysiert, gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure frei setzt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.



   Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen auf Temperaturen zwischen ca. 500 und Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums.



   Aus den dabei zunächst erhaltenen Alkalisalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I kann man entweder durch Einengen bzw. Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalisalze gewinnen oder zunächst die Säuren freisetzen, anschliessend z.B. durch Umkristallisation reinigen und gewünschtenfalls in Erdalkalisalze oder wiederum in Alkali salz überführen. Funktionelle Derivate von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren lassen sich ferner auch in saurem Medium, z.B. durch Kochen in 60 bis   70 0-iger    Schwefelsäure oder in einem Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig, zu den freien Carbonsäuren hydrolysieren.



   Die als Ausgangstoffe verwendbaren Ester können durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes des Fluoren-2thiols mit einem Ester einer durch R, und R2 substituierten Halogenessigsäure hergestellt werden, wobei die Alkoholkomponente dieser Ester den oben genannten Alkoholen entspricht.



   Analog kann man unter Verwendung von a-Halogennitrilen, z.B. von 2-Halogenalkannitrilen, a-Halogencycloalkanacetonitrilen oder a-Halogen-hydrocinnamonitrilen, die Nitrile der als Endstoffe gewünschten Carbonsäuren herstellen. Zur Hydrolyse verwendbare Nitrile, in denen   R;    durch Wasserstoff verkörpert ist, sind jedoch z.B. auch aus substituierten (Fluoren-2-ylthio)cyanessigsäure-alkylestern durch partielle Hydrolyse mit den äquimolaren Mengen wässrig-alkalonischer Alkalilauge, Freisetzung der entstandenen substituieren Cyanessigsäuren und Decarboxylierung durch Erhitzen erhältlich. Anstatt die genannten Nitrile direkt zu den als Endstoffe gewünschten freien Carbonsäuren bzw.



  deren Alkali salzen zu hydrolysieren, kann man sie auch zunächst partiell zu den entsprechenden Amiden hydrolysieren oder durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol in entsprechende, niedere Imidoalkylester bzw. deren Hydrochloride, d.h. in weitere funktionelle Derivate von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren umwandeln, die für die Hydrolyse zu letzteren geeignet sind.



   Anstelle von einheitlichen Estern, Amiden oder Nitrilen von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kann man für die verfahrensgemässe Hydrolyse auch Gemische derselben mit den als Endstoffe gewünschten Carbonsäuren verwenden, wie sie unter gewissen Reaktionsbedigungen bei der Hydrolyse von substituierten   (Fluoren-2-ylthio) -malonsäure-dialkylester    oder -cyanessigsäure-alkylester und Decarboxylierung der rohen Hydrolysenprodukte erhalten werden.

  Beispielsweise erhält man zur Hydrolyse geeignete Gemische von Amiden der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren und diesen Säuren selbst, wenn man substituierte   (Fluoren-2-ylthio)-cyanessigsäure-alkyl-    ester mit einem   Überschuss,    d.h. mit wesentlich mehr als der äquimolaren Menge Kaliumhydroxid einige Stunden in wasserhaltigem Äthanol unter Rückfluss kocht und das nach abkühlen und Ansäuern isolierte Gemisch, das die als Endstoff gewünschte Carbonsäure und ihr Amid zusammen mit der entsprechenden, substituierten   (Fluoren-2-ylthio)-malonamidsäure    enthält, erhitzt, beispielsweise kürzere Zeit in Xylol kocht.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.



   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 8,9 g (0,025 Mol) 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure-äthylester in einer Lösung von 4,3 g Kaliumhydroxid in   200ml    Methanol und   30ml    Wasser eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Man dampft das Reaktionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, säuert die wässrige Phase mit konz. Salzsäure an und äthert sie aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 8,15 g rohe 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure zurückbleiben. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzin erhält man 7,5 g   (91,5  /o    d.Th) reine 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure vom Smp.   84-860.   



   Analog werden erhalten: a) aus 6,4 g (0,023 Mol) 2-(Fluoren-2-ylthio)-propionsäure-äthylester 4,8 g, 82,8   O/o    d.Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)propionsäure, Smp. 139-1400 (aus   Methanol-Wasser);    b) aus 8,9 g (0,025 Mol)   2-(Fluoren-2-ykhio)-isohep-    tansäureäthylester 6,3 g,   76,8 0/o    d.Th., 2-(Fluoren-2ylthio)-isoheptansäure, Smp. 58-600 [erstarrt nach Säu   lenchromatographie:    Kieselgel 0,05-0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol-Eisessig (85   :15)];    c) aus 3,5 g (0,0082 Mol) 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäureäthylester   2,5 g,      76,5 /o    d.Th., 2-(Fluoren-2ylthio)-dodecansäure, Smp.   81-83     (aus Methanol Wasser).



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-(Fluoren2-ylthio)-alkansäureester können wie folgt dargestellt werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropftrichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 5,98 g (0,03 Mol) Fluoren2-thiol zu einer Lösung von 0,7 g (0,03 Mol) Natrium in 100 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Suspension des Natrium-fluoren-2-thiolats tropft man 7,55 g (0,032 Mol) 2-Brom-heptansäure-äthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther und schüttelt die Ätherphase dreimal mit l-n. Natronlauge aus. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 10,2 g eines dunkelgelben Öls erhält. 

  Den rohen 2-(Fluoren-2-ylthio)-heptansäure-äthylester, der noch mit Fluoren-2-thiol verunreinigt ist, reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05-0,2mm Merck, Lösungsmittel Benzol). Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und ein  gedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man   9,5 g      (88,9  /o    der Theorie) reinen 2-(Fluoren-2-ylthio)heptansäure-äthylester,   nu20:    1,5898.

 

   Analog werden erhalten: a) aus 5,98g (0,03 Mol) Fluoren-2-thiol und   5,8 g    (0,032 Mol) 2-Brom-propionsäure-äthylester 8,35 g 92,4    /o    d.Th., 2- (Fluoren-2-ylthio)-propionsäure-äthylester,   n2r0 : 1,6195,    b) aus 5,98g (0,03 Mol) Fluoren-2-thiol und 7,6 g (0,032 Mol)   2-Brom-isoheptansäure-äthylester    9,7 g,   90,5  /0    d. Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)-isoheptansäure äthylester,   nD  :    : 1,5891; c) aus 2,0g (0,01 Mol)   Fluoren-2-thlol    und 3,38g (0,011 Mol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester 3,5 g,   81,7 0/0    d.Th., 2-(Fluoren-2-ylthio)-dodecansäure-äthylester, Smp. 55-570 (aus   Äthanol).    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Arylthioessigsäuren entsprechend der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher R1 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe, und RS Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in welcher R1 und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene bedeutung haben und A eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbonamidgruppe oder eine Iminoalkylestergruppe bedeutet, hydrolysiert,

   gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.