CH498074A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen

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CH498074A
CH498074A CH1479070A CH1479070A CH498074A CH 498074 A CH498074 A CH 498074A CH 1479070 A CH1479070 A CH 1479070A CH 1479070 A CH1479070 A CH 1479070A CH 498074 A CH498074 A CH 498074A
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Gerhard Dr Baschang
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Geigy Ag J R
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Substituierte Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R1 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe und   R2    Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit im weiten Sinne, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nachweisen lässt. Die Extraktion der Serum- und   Leberlipide    erfolgt nacht. Folch, J. Biol. Chem. 226, 497 (1957). Die Triglyceride werden nach G.   Kessler    und H. D. Lederer, Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH Frankfurt/M., Seite 863-872, und das Cholesterin nach D. Block et. al. ibid. Seite 970-971, mit dem Autoanalyzer bestimmt.



   Die neuen, substituierten Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I sowie die Alkali- und Erdalkalisalze der genannten Säuren zeichnen sich weiter durch eine lange Verweilzeit im Plasma und niedere Toxizität aus.



  Sie eignen sich zur oralen und   rektalen    Verabreichung an Säugetieren zur Behandlung von hyperlipämischen Zuständen, wie z. B.   Hypercholesterinämie.   



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel   list    R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-,   Pentyl-,    Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern z. B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I und deren Alkali- und Erdalkalisalze, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher R1 und   R    die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und A eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbonamidgruppe oder eine   Iminoalkyl-    estergruppe bedeutet, hydrolysiert, gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.

  Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise durch Erwärmen in alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösungen auf Temperaturen zwischen etwa 500 und Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums.



   Aus den dabei zunächst erhaltenen Alkalisalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I kann man entweder durch Einengen bzw. Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalisalze gewinnen oder zunächst die Säuren freisetzen, anschliessend z. B. durch Umkristallisation reinigen und gewünschtenfalls in Erdalkalisalze oder wiederum in Alkalisalze überführen. Funktionelle Derivate von unter die allgemeine   Formel I fallenden Carbonsäuren lassen sich ferner auch in saurem Medium, z. B. durch Kochen in 60 bis 70   %oder    Schwefelsäure oder in einem Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig, zu den freien Carbonsäuren hydrolysieren.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung entsprechender 2-Halogenalkansäureester, -amide oder -nitrile mit einem Alkalisalz des Fluoren-2-ols erhalten.



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem   Lösung    bzw. Verdünnungsmittel, z. B. in einem niederen, gegebenenfalls wasserstoffhaltigen Alkanol, wie Äthanol, oder in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen etwa   50-1500    bzw. bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, oder nötigenfalls auch oberhalb desselben im geschlossenen Gefäss, durchgeführt. Die Bildung des als unmittelbare Reaktionskomponente benötigten Alkalisalzes des Fluoren-2-ols wie auch der gegebenenfalls benötigten Salze von freien Carbonsäuren, z. B. von 2   Halogenalkansäuren,    erfolgt vorzugsweise in situ, z. B.



  durch Zusatz eines Alkalimetallalkoholats bzw. eines Alkalihydroxids oder   -hydnds,    je nachdem ein wasserfreies Alkanol, ein wasserhaltiges Alkanol bzw. Dimethylformamid oder ein anderes hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet wird.



   Anstatt die genannten Nitrile direkt zu den als Endstoffe   gewünschten    freien Carbonsäuren bzw. deren Alkalisalzen zu hydrolysieren, kann man sie durch auf   ein anderfolgende    Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol in entsprechende, niedere Imidoalkylester bzw. deren Hydrochloride umwandeln, die ebenfalls für die erfindungsgemässe Hydrolyse geeignet sind.



   Anstelle von einheitlichen niederen Alkylestern, Amiden oder Nitrilen von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kann man für die verfahrensgemässe Hydrolyse auch Gemische derselben mit den als Endstoffe gewünschten Carbonsäuren verwenden, wie sie unter gewissen Reaktionsbedingungen bei der Hydrolyse von substituierten   (Fluoren-2-yloxy)-malonsäure-dialkyl-    ester oder -cyanessigsäure-alkylester und   Decarboxylie-    rung der rohen Hydrolysenprodukte erhalten werden.



  Beispielsweise erhält man zur Hydrolyse geeignete Gemische von Amiden der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren und diesen Säuren selbst, wenn man substituierte   (Fluoren-2-yloxy)-cyanessigsäure-alkyl-    ester mit einem Uberschuss, das heisst mit wesentlich mehr als der äquimolaren Menge Kaliumhydroxid einige Stunden in wasserhaltigem Äthanol unter Rückfluss kocht und das nach Abkühlen und Ansäuern isolierte Gemisch, das die als Endstoff gewünschte Carbonsäure und ihr Amid zusammen mit der entsprechenden, substituierten   (Fluoren-2-yloxy)-malonamidsäure    enthält, erhitzt, beispielsweise kürzere Zeit in Xylol kocht.



   Als gewünschtenfalls herzustellende Alkali- und Erdalkalisalze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser, gegebenenfalls Abfiltrieren eines direkt oder nach Zufügen einer zweiten Flüssigkeit ausgefallenen Salzes oder Eindampfen der Salzlösung. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines anderen Salzes der Säure mit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Alkali- und Erdalkalisalze der unter diese Formel fallenden freien Carbonsäuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 1 und 10   mg/kg    Warmblüter, vorzugsweise 4-10 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Supposi   tonen,    enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B. 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise   beschränken.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
10,0 g   2- (Fluoren-2-yloxy) -heptans äure-äthylester    gibt man zu einer Lösung von 4 g Kaliumhydroxid in
150 ml Methanol und kocht eine halbe Stunde unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, säuert die wässrige Phase mit konz. Salzsäure an und äthert sie aus. Die vereinigten Atherlösungen werden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet,   wo-    bei 8,6 g rohe   2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure    zurückbleiben. Nach Umkristallisieren aus   Methanol-Wasser    erhält man 8,0 g, 78,5 % d. Th., reine Säure vom Smp.



      133-1360.   



   Analog werden erhalten: a) aus dem rohen   2-(Fluoren-2-yloxy)-buttersäure-äthyl-    ester aus 4,0 g Fluoren-2-ol und 2-Brom-buttersäure  äthylester 5,2 g   (88,2%    d. Th., bezogen auf Fluoren
2-01)   2-(Fluoren-2-yloxy)-buttersäure,    Smp. 154 bis
1560 (aus   iithylacetat-Petroläther);    b) aus dem rohen   2-(E;luoren-2-yloxy)-decansäure-äthyl    ester aus 4,0 g Fluoren-2-ol und 2-Brom-decansäure  äthylester 5,0 g (64,5   %    d. Th., bezogen auf Fluoren
2-ol)   2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäure,    Smp. 124 bis
1260 (aus   Äthylacetat-Hexan);    c) aus dem rohen   2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäure-     äthylester aus 4,4 g Fluoren-2-ol und 2-Brom-do decansäure-äthylester 6,8 g (74 % d.

  Th., bezogen auf
Fluoren-2-ol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäure,Smp.



     120-1220    (aus Methanol-Wasser); d) aus 6,3 g (0,0225 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-propion säure-äthylester 5,1 g, 90% d. Th.,   2-(Fluoren-2-       yloxy)-propiotnsäure,    Smp.   175-1780    (aus Methanol); e) aus 9,3 g (0,0315 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-2-me thylpropionsäure-äthylester 7,8 g, 93   %    d. Th., 2    (Fluoren-2-yloxy)-2-methylpropions äure,    Smp. 150 bis 1510 (aus Methanol); f) aus 5,5 g (0,0177 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-valerian säure-äthylester 4,15 g, 82,9 % d. Th., 2-(Fluoren-2 yloxy)-valeriansäure, Smp.   158-1590    (aus Benzol
Benzin); g) aus 5,9 g (0,0184 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-hexan säure-äthylester 5,2 g,   96 %    d. 

  Th., 2-(Fluoren-2 yloxy)-hexansäure, Smp.   153-1540    (aus Methanol
Wasser);  h) aus 9,4 g (0,0267 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-5,5-di- methyl-hexansäure-äthylester 8,1 g,   94%    d.   Th.,    2  (Fluoren-2-yloxy)-5,5-dimethyl-hexansäure, Smp.



     142-143     (aus Methanol-Wasser); i) aus 5,2   g    (0,0154 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-iso- heptansäure-äthylester 4,5 g,   94%    d.   Th.,      2-(Fluoren-   
2-yloxy)-isoheptansäure, Smp.   144-145     (aus Me    thanol-Wasser);    j) aus 8,3 g (0,0236 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-octan- säure-äthylester 7,5 g, 98% d.   Th.,    2-(Fluoren-2 yloxy)-octansäure, Smp. 134-135  (aus Methanol
Wasser); k) aus 3,1 g (0,0093 Mol)   α-(Fluoren-2-yloxy)-cyclo-    pentanessigsäure-äthylester 2,3 g, 81% d.

  Th.,   α-     (Fluoren-2-yloxy)-cyclopentanessigsäure, Smp. 172 bis   174     (aus Methanol-Wasser); 1) aus 6,9 g (0,020 Mol)   α-(Fluoren-2-yloxy)-hydrozimi-    säure-äthylester 6,1 g,   95,9%    d.   Th.,      α-(Fluoren-2-    yloxy)-hydrozimtsäure, Smp.   152-154     (aus Me    thanol-Wasser);    m) aus 9,6 g   α-(Fluoren-2-yloxy)-cyclohexanessigsäure-     äthylester 4,6 g,   (52%    d.   Th.,)      ce-(Fluoren-2-yloxy)-       cyclohexanessigsäure    vom Smp.   164-167     (aus   Ben-    zol-Cyclohexan).



   Die als Ausgangsmaterialien   verwendeten    Ester werden wie folgt erhalten:
In einen Rundkolben mit Rückflusskühler, Kalium   hydroxid-Trockenrohr    und Gaseinleitungsrohr fügt man 6,0 g (0,033 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Lösung von 0,76 g (0,033   Mol)    Natrium in 70 ml abs. Äthanol unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium   fluoren-2-olats    tropft man 8,2 g (0,0346 Mol) 2-Bromheptansäure-äthylester und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther und schüttelt die Atherphase dreimal mit 0,5n Natronlauge aus.

  Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und   Trock-    nen mit Magnesiumsulfat dampft man die   Atherlösung    ein, wobei man   10,4    g eines dunkelgelben Öls erhält, das durchkristallisiert. Den rohen   2-(Fluoren-2-yloxy)-    heptansäure-äthylester, der noch mit Fluoren-2-ol verunreinigt ist, löst man in 50 ml Benzol. Die benzolische Lösung wird mittels einer Säule von 200 g Kieselgel   (Merok,      Korngrösse    0,05-0,2 mm) chromatographisch fraktioniert. Die den gewünschten Ester enthaltenden   Benzolfraktionen    werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 10,1 g. 90,6% d. Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptan   säure-äthylester.    Nach Umkristallisieren aus   Benzin      (Kp.   



     65-100 )      schmilzt    die Substanz bei   58-61 .   



     Analog    erhält man: a) aus 4,0 g   (0,022    Mol)   Fluoren-2-ol    und 4,40g (0,023
Mol) 2-Brom-buttersäure-äthylester 2-(Fluoren-2 yloxy)-buttersäure-äthylester (Rohprodukt); b) aus 4,0 g (0,022 Mol)   Fluoren-2-ol    und 6,45   g     (0,023 Mol) 2-Brom-decansäure-äthylester 2-(Fluo ren-2-yloxy)-decansäure-äthylester (Rohprodukt); c) aus 4,4 g (0,024 Mol) Fluoren-2-ol und 7,06   g    (0,023
Mol) 2-Brom-dodecansäure-äthylester 2-Fluoren-2 yloxy)-dodecansäure-äthylester(Rohprodukt); d) aus 5,5 g (0,03 Mol) Fluoren-2-ol und 5,43 g (0,032
Mol) 2-Brom-propionsäure-äthylester 6,7 g, 78,6% d.

  Th., 2-(Fluoren-2-yloxy)-propionsäure-äthylester, nD19  1,5869; e) aus 11,0 g(0,06 Mol) Fluoren-2-ol und 12,5 g(0,064
Mol) 2-Brom-2-methylpropionsäure-äthylester 9,7 g,
55% d.   Th.,    2-(Fluoren-2-yloxy)-2-methylpropion säure-äthylester, Smp.   63-64     (aus Methanol);

   f) aus 5,0 g (0,0275 Mol)   Fluoren-2-ol    und 6,26 g  (0,03 Mol) 2-Brom.valeriansäure-äthylester 6,0 g,    70,4 %    d.   Th.,    2-(Fluoren-2-yloxy)-valeriansäure-  äthylester, Smp.   55-57     (aus   Methanol-Wasser);      g)    aus 5,5 g (0,03 Mol)   Fluoren-2-ol    und 7,15 g  (0,032 Mol) 2-Brom-hexansäure-äthylester 6,4 g,
66   %    d.   Th.,    2-(Fluoren-2-yloxy)-hexansäure-äthyl- ester, Smp.   64-65     (aus Methanol);

   h) aus 5,5 g (0,03 Mol)   Fluoren-2-ol    und 8,03 g  (0,032 Mol) 2-Brom-5,5-dimethyl-hexansäure-äthyl ester 9,6 g, 91% d.   Th.,      2-(Fluoren-2-yloxy)-5,5-    dimethyl-hexansäure-äthylester,   Smp.      62-63      (er starrt); i) aus 5,5 g (0,03 Mol)   Fluoren-2-ol    und 7,6 g (0,032    Mol)      2-Brom-isoheptansäure-äthylester    5,6 g,   55S    d.

  Th. 2-(Fluoren-2-yloxy)-isoheptansäure-äthyl ester, Smp.   58-60     (aus Methanol); j) aus 5,5 g (0,03 Mol)   Fluoren-2-ol    und   8,03    g (0,032    Mol)    2-Brom-octansäure-äthylester 8,5 g,   80%    d.   Th.,   
2-(Fluoren-2-yloxy)-octansäure-äthylester, Smp. 53 bis   54     (aus Methanol);

   k) aus 5,5 g (0,03   Mol)      Fluoren-2-ol    und 7,53 g (0,032
Mol)   α-Brom-cyclopentanessigsäure-äthylester    3,85 g,    34,4      %    d.   Th.,      α-(Fluoren-2-yloxy)-cyclopentanessig-       säure-äthylester,    Smp.   64-66     (aus Methanol-
Wasser);   l)    aus 11,0 g (0,06 Mol)   Fluoren-2-ol    und 16,9 g  (0,064 Mol)   α-Brom-hydrozimtsäure-äthylester    6,9 g,
32% d.

  Th.,   α-(Fluoren-2-yloxy)-hydrozimtsäure-     äthylester, Smp. 98-100  (aus Methanol-Wasser); m) aus 5,0 g (0,0275 Mol)   Fluoren-2-ol    und 8,2 g  (0,0346 Mol) Brom-cyclohexylessigsäure-äthylester den   α-(Fluoren-2-yloxy)-cyclohexanessigsäure-äthyl-    ester.



     Beispiel    2
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler werden 2,0 g (0,069 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril in einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 70 ml Äthanol und 15 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung mit 2n   Salz-    säure angesäuert, das   Äthanol    im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende, wässrige Phase ausgeäthert und die   Ätherlösung    zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die ätherphase ein. Die zurückbleibende, rohe 2-(Fluoren-2-yloxy)- heptansäure wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert.



  Man erhält 1,73 g   (80%    d. Th.) reine Säure vom Smp.

 

      133-136 .   



   Analog werden erhalten: a) aus   2,0 g    2-(Fluoren-2-yloxy)-butyronitril   2-(Fluoren-   
2-yloxy)-buttersäure, Smp.   154-156     (aus   iaithyl-       acetat-Petroläther);    b) aus 2,0 g 2-(Fluoren-2-yloxy)-decansäurenitril-2-  (Fluoren-2-yloxy)-decansäure, Smp.   124-126     (aus    Äthylacetat-Hexan),    c) aus 2,0 g 2-(Fluoren-2-yloxy)-dodecansäurenitril 2  (Fluoren-2-yloxy)-dodecansäure, Smp. 120-122   (aus Methanol-Wasser).



   Die Darstellung der 2-(Fluoren-2-yloxy)-alkansäure- nitrile in einfacher Weise durch Umsetzung von Natriumfluoren-2-olat mit 2-Halogenalkansäurenitrilen erfolgt, wie es nachstehend für das 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptan- säurenitril beschrieben wird.  



   In einen Rundkolben, versehen mit Rückflusskühler, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Tropftrichter, Thermometer und Gaseinleitungsrohr, gibt man 4,2 g (0,026 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Suspension von 1,25 g   50Siger    Natriumhydrid-Dispersion in 100 ml abs. Dimethylformamid unter Stickstoff. Durch Rühren und Erwärmen auf   35     bringt man das Fluorenol in Lösung und versetzt die erhaltene Lösung des   Natriumfluoren-2-olats    tropfenweise mit 5,7 g (0,029 Mol) 2-Brom-heptansäure-nitril.



  Nach   11,    Stunden Erwärmen auf 600 wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel im Vakuum bei 500 abgedampft. Man verteilt den öligen Rückstand zwischen Wasser und Äther, wäscht die Ätherphase mehrmals mit ln Natronlauge und dampft sie ein, wobei das rohe   2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril    zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel 0,05 bis 0,2 mm Merck, Lösungsmittel Benzol) gereinigt wird.



  Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 4,9 g (61,3 % d. Th.) reines 2 (Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-nitril in Form gelblicher Nadeln vom Smp.   81-820.   



   Beispiel 3
In einen Rundkolben mit Rückflusskühler gibt man 1,5 g (0,0048 Mol)   2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure-    amid zu einer Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser und kocht 20 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert, mit ln Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der   Ätherextrakt    wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol-Wasser erhält man 1,43 g,   95,0 %    d. Th., reine   2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure    vom Smp.



     133-1360.   



   Das 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäureamid kann beispielsweise nach der folgenden Vorschrift erhalten werden:
In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr fügt man 6,0 g (0,033 Mol) Fluoren-2-ol zu einer Lösung von 0,76 g (0,033 Mol) Natrium in 70 ml abs.   Äthanol    unter Stickstoff. Zu der so erhaltenen Lösung des Natriumfluoren-2-olats tropft man eine Lösung von 5,7 g (0,0348 Mol) 2-Chlor-heptansäureamid (dargestellt nach Vandewijer B1. Soc. chim. Belg. 45 [1936] 252, 255) in 50 ml abs. Äthanol und kocht   4¸'    Stunden unter Rückfluss.



  Dann wird das   Reaktionsgemisch    im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformphase wird dreimal mit   0,5n    Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen (pH 7), mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man 8,2 g (80,3 % d. Th.) reines   2-(Fluoren-2-yloxy)-heptans äure-    amid vom Smp   173-1750.   



   Beispiel 4
5,0 g (0,016 Mol)   2-(Fluoren-2-yloxy)-heptansäure    werden in 100 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man eine Lösung von 0,25 g (0,0125 Mol) Lithiumhydroxid in 100 ml Methanol und erhitzt das Ganze 10 Minuten unter Rückfluss. Nun wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand erschöpfend mit Äther und Essigester extrahiert. Das zurückbleibende Lithiumsalz wird dann in heissem Methanol gelöst, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält reines Lithiumsalz vom Smp.   275-2770    (unter Zersetzung).



   Beispiel 5
1,0 g (0,0032 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)-heptans äure wird in 20 ml Methanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung fügt man 0,12 g (0,003 Mol) carbonatfreies Natriumhydroxid und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird durch Extraktion mit Äther vom Ausgangsstoff befreit, worauf das reine Natriumsalz zurückbleibt, Smp.



  3300 (unter Zersetzung). Ausbeute 1,0 g, 95,5 % d. Th.



   Beispiel 6
Man löst 1,0 g (0,00327 Mol) 2-(Fluoren-2-yloxy)heptansäure in 20 ml Methanol und gibt sie zu einer Lösung von 0,168 g (0,00254 Mol) Kaliumhydroxid (86 %) in 10 ml Methanol. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand gut mit Äther gewaschen. Man löst die Kristalle in heissem Äthylacetat und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man das kristalline Kaliumsalz der 2-(Fluoren-2-yloxy)heptansäure.

 

   Beispiel 7
0,4 g Ca (0,01 Mol) werden in 40 ml Wasser unter   CO2-Ausschluss    zersetzt. Zur erhaltenen Calciumhydroxid-Suspension werden 6,8 g (0,022 Mol) 2-(Fluoren-2yloxy)-heptansäure in 150 ml Methanol hinzugegeben und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird mit Äther verrieben und gut   ge    waschen. Der erhaltene Rückstand wird mit heissem Methanol extrahiert, wobei das Calciumsalz der 2   (Fluoren-2-yloxy)-heptaPnsäure    als farblose Kristalle zurückbleibt, Smp. 3050 (unter Zersetzung).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Fluorenyloxyessigsäuren der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R1 eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Benzylgruppe und R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, sowie deren Alkali und Erdalkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II, EMI4.2 in welcher R1 und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und A eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, Cyclohexanol, Phenol oder Benzylalkohol veresterte Carboxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carbonamidgruppe oder eine Iminoalkylestergruppe bedeutet, hydrolysiert,
    gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure oder direkt das zunächst erhaltene Salz in ein anderes Alkali- oder Erdalkalisalz überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung auf Temperaturen zwischen 500 und Siedetemperatur des Reaktionsmediums erwärmt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in 60-70 %iger Schwefelsäure oder einem Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig kocht.
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