CH505082A - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-8,14-seco-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-8,14-seco-steroiden

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CH505082A CH1348165A CH1348165A CH505082A CH 505082 A CH505082 A CH 505082A CH 1348165 A CH1348165 A CH 1348165A CH 1348165 A CH1348165 A CH 1348165A CH 505082 A CH505082 A CH 505082A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-8,14-seco-steroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   8,14-Seco-Steroiden.    die durch die 19 -nor-Struktur gekennzeichnet sind. Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach einer Reaktionsfolge, wie sie im folgenden schematisch dargestellt ist
EMI1.1     
 worin R und R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenwasserstoffsulfonylrest bedeuten, mit der weiteren Bestimmung, dass, wenn der eine der Reste R und   R    ein Alkanoyl- oder Kohlenwasserstoffsulfonylrest ist, der andere Wasserstoff sein kann, und dass ausserdem R und R' zusammen mit dem N-Atom auch den Rest eines cyclischen Amins bilden können, und R" ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.



   Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste und deren verzweigtkettigen Isomeren. Beispiele für Alkanoylreste sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Caproylreste und deren verzweigtkettigen Isomeren. Die Kohlenwasserstoffsulfonylreste können beispielsweise p-Toluolsulfonyl-, Benzolsulfonylund Methansulfonylreste sein. Als Beispiele für cyclische Aminreste, deren R und R'-Gruppen kombiniert sein können, seien der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Pipecolin-, Piperazin- und Hexamethyleniminrest genannt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein 6-(substituiertes Amino)-1-tetralon mit einer vinylorganometallischen Verbindung, vorzugsweise in einem geeigneten organischen inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Toluol usw., umsetzt. Geeignete organometallische Reagenzien sind z.B. die   Vinylmagnesfumhalo-    genide, d.h. Vinylmagnesiumchlorid, Vinylmagnesiumbromid und Vinylmagnesiumjodid, dazu Vinyllithium.



  Das zunächst gebildete Addukt wird gewöhnlich in alkalischem Medium (z.B. Tetranatriumsalz von Äthylendiamintetraessigsäure) zu dem gewünschten   1-Vinyl-1-tetra-    lol hydrolysiert.



   Andererseits kann man auch das 6-substituierte-1 -Tetralon äthinylieren und anschliessend die Äthinylgruppe zu einer Vinylgruppe reduzieren.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   1-Vinyl-1-tetralol    der Formel II mit einem 2-Niederalkyl-cyclopentan-dion-(1,3) in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert.



   Als Kondensationsmittel kann man z.B. Methanol, eine katalytische Menge von Kaliumhydroxyd in Gegenwart von Methanol oder vorzugsweise Triäthylamin verwenden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen 17-Ketoverbindungen der Formel I können in die entsprechenden 17-Hy  droxyverbindungen durch Reduktion mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder   Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydn.d,    umgewandelt werden. Diese 17-Hydroxyderivate können wiederum unter Verwendung der entsprechenden Alkyl   carbonsäureanhydnde    oder -halogenide in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z.B. Pyridin, zu   17-A1-    kanoaten verestert werden.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können ketalisiert werden, wobei Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 entstehen, worin Z ein Alkylendioxymethyienrest mit 2-4 C-Atomen in der Alkylengruppe oder ein Bisalkoxymethylenrest ist, in welchen die Alkoxygruppe 1-6 C-Atome aufweist. Zu den   Alkylendioxymethylengruppen    gehören der Äthylendioxymethylen-,   Propylendioxymetllylen-    und der Butylendioxymethylenrest und deren verzweigtketti   gen    Isomeren. Die bis-Alkoxymethylengruppen können durch die Formel
EMI2.2     


<tb>  <SEP> O-alkyl
<tb> ¯ <SEP> C <SEP> ¯
<tb>  <SEP> O-alkyl
<tb>  dargestellt werden, in welcher der Alkylrest 1-6   Sohlen-    stoffatome enthält.



   Die Ketalisierung kann mit einem geeigneten einwertigen Alkohol in saurem Medium ausgeführt werden; bei   spielsrve se      erhält    man in Gegenwart von   Campfersulfon-    säure das 17-Dialkylketal. Bei Verwendung von Methanol werden vor allem die Dimethylketale gebildet. Andererseits führt die Verwendung eines Dihydroxyalkohols gewöhnlich zu den 17-Alkylenketalen. Zum Beispiel erhält man bei Verwendung von Äthylenglykol die   Äthylen-    ketale.



   Die Verbindungen der Formeln I können in ihre Ammoniumsalze übergeführt werden. Diese Salze bieten besondere Vorteile, weil sie das Molekül stabilisieren. Die vorstehend genannten Verbindungen und ihre Salze sind besonders brauchbar bei der Herstellung wertvoller und pharmakologisch wirksamer   1    9-Nor-8, 14-seco-steroide.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden und die Materialmengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes vermerkt ist.



  Präparat   1   
Zu 77 Volumenteilen einer   1,4-molaren    Tetrahydrofuranlösung von Vinylmagnesiumbromid in 22,6 Teilen Toluol wird bei -20 bis -300C in einem Zeitraum von etwa 90 Min. eine Lösung von 5,2 Teilen 6-Pyrrolidino   -I-tetralon    in 15,7 Teilen Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde zwischen -20 und  - 100C gehalten, worauf man es während etwa 1 Stunde auf etwa 153C sich erwärmen lässt. Nach Abkühlen des Gemisches auf - 200C werden 14,4 Teile Isopropylalkohol und daran anschliessend eine gesättigte wässrige Lösung, welche 45 Teile Tetranatriumäthylendiamintetraacetat enthält, zugesetzt und die organische Schicht wird abdekantiert, mit Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen.

  Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf 3,7 Teile Triäthylamin zugesetzt werden und das Gemisch unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft wird, wobei   6-Pyrrolidino-l -vinyl-l-tetralol    erhalten wird.



  Präparat 2
Zu einer Lösung von 5 Volumenteilen von 3,2molarem   Vinylmagnesiumchlorid    in Tetrahydrofuran, die durch 6,3 Teile Tetrahydrofuran verdünnt ist, wird bei   - 600C    ein Teil 6-Dimethylamino-1-tetralon zugesetzt.



  Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde gerührt, während welcher Zeit man die Temperatur auf etwa 200C steigen   lässt.    Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch etwa 3 Stunden bei etwa   5 C    abgestellt, darauf auf   etwa -700C    abgekühlt und nacheinander mit etwa einem Teil Isopropylalkohol und überschüssigem gesättigtem wässrigem   Tetranatn.umäthylendiamintetra-    acetat verdünnt. Man lässt dieses wässrige Gemisch auf etwa 100C sich erwärmen und extrahiert es mit Benzol.



  Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei 6-Di   methylamino-1 -vinyl-1 -tetralol    erhalten wird, welches durch ein Ultraviolettabsorptionsmaximum bei etwa 261 mu mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 10000 gekennzeichnet ist. Wird eine molare äquivalente Menge der entsprechenden Verbindung von Formel I bei dem oben genannten Verfahren verwendet, dann werden aus den Reaktionspartnern die nachfolgend genannten Produkte erhalten.



   Verwendung von   6-p-Toluolsullonylamido-1 -tetralon    führt zu   6-p-Toluolsulfonylamido- 1 -vinyl- 1 -tetralol.   



   Verwendung von   6-Diäthylamino-1-tetralon    führt zu   6-Diäthylamino- 1 -vinyl- 1 -tetralol.   



   Verwendung von   6-Propionamido- 1 -tetralon    führt zu   6-Propionamido-l    -vinyl- 1 -tetralol.



     Präpell at 3   
Zu einer Lösung von 25 Teilen 6-Amino-1-vinyl-1-tetralol in 50 Teilen Pyridin in einer Stickstoffatmosphäre werden tropfenweise unter Rühren 25 Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt, während welcher Zeit die Temperatur zwischen   -      100      und - 20C    gehalten wird. Nach vollendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei   -5-00C    gerührt und dann vorsichtig mit etwa 60 Teilen Methanol verdünnt. Man lässt das erhaltene Ge   milch    etwa 30 Minuten bei etwa   OOC    stehen und verdünnt es dann mit Toluol und wäscht es nacheinander mit kaltem verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser. 

  Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt ein öl zurück, welches beim Stehen kristallisiert. Dieses Material wird durch   2    aufeinanderfolgende   Umkristallisierungen    aus Aceton gereinigt, wobei   6-Acetamido-l -vinyl-l-tetralol    mit einem   Schmelzpunkt von etwa 150 bis   154dz    erhalten wird.



  Diese Verbindung zeigt ein Ultraviolettabsorptionsmaximum in Methanol bei etwa 247,5   mll    mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 16240.



   Beispiel I
Zu einer Lösung von 9,07 Teilen   6-Pyrrolidino-1 -      -vinyl- 1 -tetralol    in 32,2 Teilen Toluol werden nach einander 6,4 Teile Triäthylamin, 23 Teile   2-Methyl-l,3-cy-    clopentandion und 95,7 Teile Toluol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 10 Minuten unter Rühren erwärmt, während welcher Zeit etwa 30 Volumenteile Lösungsmittel abdestillieren. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, nacheinander mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei   2-Methyl-2-(6-pyrrolidino- 1 -naphthyliden) -äthylcy-    clopentan-1,3-dion erhalten wird.



   Beispiel 2
Ein Gemisch aus 55 Teilen   6-Dinzethylamino-l-vinyl-      - 1 -tetralol,    62,9 Teilen Triäthylamin, 31,2 Teilen 2-Methylcyclopentan-1,3-dion und 996 Teilen Toluol wird unter Stickstoff etwa 10 Minuten heftig auf Rückflusstemperatur erwärmt, wobei das Reaktionswasser kontinuierlich entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird rasch abgekühlt, danach mit Benzol verdünnt und nacheinander mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen dieser Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand ein braunes öl, welches in 210 Teilen Äther gelöst wird, der etwa einen Teil Triäthylamin enthält.

  Diese Lösung wird zunächst bei Raumtemperatur und dann bei 0 bis   5 C    abgestellt, bis die Kristallisation vollständig ist. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei   2-Methyl-2-(6-dimethylamino-1-naph-      thyliden)-äthylcyclopentan- 1,3-dion    mit einem Schmelzpunkt von etwa 109 bis   111 CC    erhalten wird.



   Beispiel 3
Ein Gemisch aus 10,1 Teilen   6-Acetamido-1-vinyl-1-    -tetralol, 254 Teilen Toluol, 8 Teilen 2-Methyl-cyclopentan-1,3-dion und 16 Teilen Triäthylamin wird unter Stickstoff etwa 4 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei das Reaktionswasser entfernt wird.



  Das erhaltene Gemisch wird dann auf 0 - 50C abgekühlt, mit Benzol verdünnt und nacheinander mit kaltem verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck und bei Raumtemperatur zur Trockne eingeengt. Das erhaltene   2-Methyl-2-(6-acetamido- 1 -naph-      thyliden)-äthylcyclopentan-1,3-dion    zeigt ein Ultravio   lettabsorptionsma > ,imum    bei etwa 279   mll    mit einem molekularen Extinktionskoeffizienten von etwa 21800.



   In gleicher Weise wird bei Verwendung molarer äquivalenter Mengen der entsprechenden Materialien 2-Methyl-2-(6-p-toluolsulfonylamido   - I -    naphthyliden) -äthylcyclopentan-1,3-dion erhalten.



   Beispiel 4
Zu einer Lösung von 4,27 Teilen d-Kampfersulfonsäure in etwa 112 Teilen Äthylenglycol wird eine Lösung aus 5,03 Teilen   2-Methyl-2-(6-dimethylamino- 1 -naphthy-      liden)-äthylcyclopentan-1,3-dion    in 52,7 Teilen Benzol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa   21/2    Stunden unter Stickstoff stehengelassen.



  Nach dieser Zeit wird das Gemisch auf 0 bis   5 C    abgekühlt und dann etwa 10 Minuten mit einer kalten Lösung aus 21,3 Teilen Natriumhydroxyd in 100 Teilen Wasser gerührt. Das Gemisch wird dann mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei als öl das 2-Methyl-2-(6-dimethylamino-1-naphthyliden) - äthylcyclopentan - 1,3- dion-1-äthylenketal zurückbleibt.



   In ähnlicher Weise wird bei Verwendung der entsprechenden Verbindungen der Formel III bei der oben beschriebenen Verfahrensweise   2-Methyl-2-(6-pyrrolidino-    1 -naphthyliden)-äthylcyclopen   tan-1,3-dion-1-äthylenketal,    2-Methyl-2-(6-acetamido- 1 -naphthyliden)-äthylcyclopen   tan- 1,3-dion- 1    -äthylenketal und 2-Methyl-2-(6-p-toluolsulfonylamido- 1 -naphthyliden)   -äthylcyclopentan- 1 3-dion- 1    -äthylenketal erhalten.



   Beispiel 5
A. Einer Lösung aus 10 Teilen 2-Methyl-2-(6-dime   thylamino- 1 -naphthyliden) -äthylcyclopentan -    1,3-dion in 100 Teilen Pyridin werden bei 0 bis 50C 9,8 Teile Li   thiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid    zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann mit überschüssigem 10%igem wässrigem Natriumhydroxyd etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach ge   sättigtes    wässriges Natriumkaliumtartrat im   Überschuss    zugesetzt wird. Durch Extrahieren des entstandenen wässrigen Gemisches mit Benzol erhält man eine organische Lösung, welche abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird.

  Umkristallisieren des zurückgebliebenen Feststoffes, zunächst aus Äther, danach aus Methanol führt zu   lss-Hydroxy-2-me-    thyl-2-(6-dimethylamino   - 1 -    naphthylliden)-äthylcyclopentan-3-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 115 bis   1 170C.   

 

   B. Ein Gemisch aus 1,5 Teilen   1a-Hydroxy-2-methyl-    -2-(6-dimethylamino- 1 -naphthyliden) -äthylcyclopentan -3 -on, 15 Teilen Pyridin und 7,5 Teilen Essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden stehengelassen und danach vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das wässrige Gemisch mit Benzol extrahiert, und die Benzolschicht wird abgetrennt, nacheinander mit eiskaltem wässrigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, darauf über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei   l -Acet-    oxy -2-   methyl-2-(6-dimethylamino    1 -naphthyliden)-äthylcyclopentan-3-on erhalten wird.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I
    Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-8,14-seco-steroiden der Formel EMI4.1 worin R und R' einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenwasserstoffsulfonylrest bedeuten, mit der weiteren Bestimmung, dass, wenn der eine der Reste R und R' ein Alkanoyl- oder Kohlenwasserstoffsulfonylrest ist, der andere Wasserstoff sein kann, und dass ausserdem R und R' zusammen mit dem N-Atom auch den Rest eines cyclischen Amins bilden können, und R" ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 mit einem 2-Niederalkyl-cyclopentandion-(1,3) in Gegenwart eines Kondensierungsmittels kondensiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensierungsmittel Tri äthylamin verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel EMI4.3 ketalisiert, worin Z ein Alkylendioxymethylenrest mit 2-4 C-Atomen in der Alkylengruppe oder ein Bisalkoxymethylenrest ist, in welchem die Alkoxygruppe 1-6 C-Atome aufweist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 6-Pyrrolidino -1-vinyl-1-tetralol mit 2-Methyl- 1 ,3-cyclopentandion in Gegenwart von Triäthylamin 2-Methyl-2-(6-pyrrolidino-1- -naphthyliden)-äthylcyclopentan-1,3-dion herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 6-Dimethylamino- 1 -vinyl- 1 -tetralol mit 2-Methylcyclopentan- 1,3-dion in Gegenwart von Triäthylamin 2-Methyl-2-(6-dimethyl amino - 1 - naphthyliden) - äthylcyclopentan -13-dion herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 6-Acetamido -1-vinyl-1-tetralol mit 2-Methylcyclopentan-1,3-dion in Gegenwart von Triäthylamin 2-Methyl-2-(6-acetamido-1- -naphthyliden)-äthylcyclopentan-1,3-dion herstellt.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von erhaltenem 2 -Methyl-2-(6-dimethylamino - 1 - naphthyliden)-äthylcyclo pentan-1..3-dion mit Äthylenglycol in Gegenwart von Kampfersulfonsäure das 2-Methyl-2-(6-dimethylamino- 1 -naphthyliden)-äthylcyclopentan -1,3- dion-1-äthylenketal herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-(6-p-toluolsulfonylamido -1 -naphthyliden)-äthylcyclopentan-l 3-dion herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.1 worin R, R' und R" die in Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben. und R"' ein Acylrest mit 2-6 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindungen der Formel I die 17-Ketogruppe zu der entsprechenden 17-Hydroxygruppe reduziert und anschliessend die erhaltene 17-Hydroxyverbindung mit Carbonsäureanhydriden oder -halogeniden mit 2-6 C-Atomen im Acylrest in Gegenwart eines Säureakzeptors verestert.
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