CH505117A

CH505117A - Verfahren zur Herstellung einer psychotropen Verbindung

Info

Publication number: CH505117A
Application number: CH324468A
Authority: CH
Inventors: Podesva Ctirad; Vagi Kitty
Original assignee: Delmar Chem
Priority date: 1967-03-06
Filing date: 1968-03-05
Publication date: 1971-03-31
Also published as: DE1670593B2; FI48351B; FI48351C; BE711676A; NL6803061A; SE342629B; FR1583753A; IE31974L; IL29580A; FR7640M; NL138681C; LU55619A1; DE1670593A1; GB1183060A; AT286991B; NO119841B; IE31974B1; DK121234B

Description

Verfahren zur Herstellung einer psychotropen Verbindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Bruttoformel C1sH10Cl4N2O5 mit einem Schmelzpunkt von cirka 110 bis 11 80C und Infrarot-Absorptionsbanden bei 1670 cm-l und 3430 cm-l.

Das vollständige Infrarot-Spektrum mit Kaliumbromid aufgenommen ist in der Zeichnung dargestellt.

Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung zeigt wertvolle pharmokologische Eigenschaften, insbesondere beruhigende, antikonvulsive und muskelentspannende Eigenschaften.

Beim Versuch an Mäusen erwies sich die Wirkung des erfindungsgemäss erhaltenen Produktes auf das Zentralnervensystem sowohl qualitativ als auch quantitativ verschieden von jener des 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl -1 ,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on und von derjenigen physikalischer Mischungen des letzteren mit Chloralhydrat im Molverhältnis 1:1 und 1: 2. Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung erwies sich als starkes Muskelrelaxans wie aus Tabelle I ersichtlich und auch als Anticonvulsans (bei durch Strychnin hervorgerufenen Konvulsionen) wie in Tabelle II dargestellt.

In beiden Tabellen entspricht A der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung, während B 7 -Chlor- 1 -methyl-5-phenyl- 1 ,4-3H-benzodiaze- pin-2(1H)-on, C Chloralhydrat, D einem äquimolaren mechanischem Gemisch von B und C, sowie E einem mechanischen Gemisch von B und C im Molverhältnis 1: 2 entspricht.

TABELLE I Muskelrelaxierende Dosis verschiedener Verbindungen bei der Maus (per os)
ED50 (Muskeirelaxation) Resultate
Verbindungen Anzahl ED50 mglkg Bereich* P-Wert Potenz von A gegen
Mäuse gegen A
A 50 5,4 3,27- 8,91
B 40 14,0 10,77- 18,20 < 0,05 2,6 (1,5 - 4,55)
C 74 270,0 142,1 -513 < 0,05 50,0 (22,5 -112,5)
D 40 11,5 6,4 - 20,7 N.S. 2,13 (0,99- 4.5)
E 40 24,0 15,0 - 38,4 < 0,05 4,44 (2,24- 8,79) * Bereich für 19/wo Sicherheitsgrenze N.S.

- unbedeutend bei der 19/20 Sicherheitsgrenze
TABELLE II Sch utzdosis (PD50) verschiedener Verbindungen bei der Maus (per os) gegen Strychnin (i.v.) - Mortalitat
PD50 - Schutzdosis
Verbindungen Anzahl ED,, mg/kg Bereich* P-Wert Potenz von A gegen
Mäuse gegen
A 50 - 3,24- 9,35 -
B 40 13,0 9,0 -18,9 < 0,05 1,63 (1,24-4,48)
C 24 Selbst bei ED,2 (500 mg/kg) - kein Schutz (100cm, Mortalität)
D 40 14,5 9,4 -22,48 < 0,05 2,64 (1,3 -5,23)
E 40 10,5 6,77-16,28 N.S. 1,9 (0,96-3,76) Bereich für 19/20 Sich erheits grenze N.S.

- unbedeutend bei der 19/20 Sicherheitsgrenze
Wie klar aus der vorhergehenden Beschreibung der pharmakologischen Wirksamkeit des erfindungsgemäss erhaltenen Produktes hervorgeht, ist diese qualitativ und quantitativ verschieden von der Wirksamkeit sowohl der Ausgangsstoffe, wie auch ihrer mechanischen Gemische.

Diese hohe Wirksamkeit war aus den Wirksamkeiten der Bestandteile nicht voraussehbar und die durch Versuche erhaltenen Resultate unerwartet und überraschend.

Ebenso überraschend ist die einfache Darstellung des Produktes, besonders im Hinblick auf die Tatsache, dass Benzodiazepinone, die in 1-Stellung unsubstituiert oder in 3-Stellung einen Substituenten, wie eine Phenylgruppe, tragen, nicht mit Chlorhydrat unter den angewandten Verfahrensbedingungen reagieren.

Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung kann mit den üblichen pharmazeutischen Trägern für orale Verabreichung gemischt werden. Beispielsweise kann eine zwischen 2 und 200 mg liegende Menge je nach der zu behandelnden Störung mit den üblichen pharmazeutischen Trägern, wie Lactose, Stärke, Gelatine, usw. zu dosierten Einheiten verarbeitet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl- l ,4-3H-benzodiazepin-2-( 1 H)- -on mit Chlora,hydrat umsetzt. Die besten Ergebnisse erhält man durch Umsetzen von angenähert äquimolaren Mengen. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in der Wärme durch; sie findet aber in Gegenwart von Lösungsmitteln auch bei Raumtemperatur in guter Ausbeute statt.

Ein einfaches mechanisches Gemisch der beiden Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels ergibt jedoch bei Reumtemperatur im allgemeinen das gewünschte Produkt nicht. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines praktisch unpolaren organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan durchgeführt. Überdies lässt sich das Produkt auch durch Zusammenschmelzen der beiden Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten.

Die durch die Umsetzung erhaltene Bindung ist noch tmklar. Möglicherweise wird die starke positive Teilladung des im Chloralhydrat mit drei Chloratomen substituierten Kohlenstoffatoms teilweise durch die negative Teilladung des Iminostickstoffs des anderen Reaktionsteilnehmers kompensiert. Nach einer anderen Hypothese wird der Iminodipol durch die Zugabe der Hydroxylgruppe des Chloralhydrates entladen. Die Erfindung soll aber nicht durch irgend einen theoretischen Erklärungsversuch der Umsetzung eingeschränkt werden.

Beispiel I
Eine Lösung von 8,8 g Chloralhydrat in 12 ml Benzol setzt man unter Rühren bei etwa 400 C 10 g 7-Chlor -1 -methyl-5-phenyl-1 , 4-3H-benzodiazepin - 2 (1H) - on zu.

Die letztere Verbindung geht unmittelbar in Lösung und das Umsetzungsprodukt fällt binnen kurzem aus dem Reaktionsgemisch aus. Es wird filtriert, mit Benzol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 15 g. Eine durch Umkristallisieren aus Benzol erhaltene Analysenprobe zeigt einen Schmelzpunkt von etwa 110 bis 1180 C.

Analyse für CSHI,;CllNO,: ber.: C 48,02 H 3,58 Cl 31,51 N 6,22 gef.: C 58,01 H 3,77 Cl 31,52 N 6,10
Beispiel 2
Das Verfahren wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, ausser dass man Toluol anstelle von Benzol als Lösungsmittel verwendete. Dasselbe Produkt wie in Beispiel 1 wurde in einer Menge von 13.2 g erhalten.

Beispiel 3
Das mit Xylol anstelle von Benzol als Reaktionsmedium nach Beispiel l durchgeführte Verfahren ergab dasselbe Produkt in einer Ausbeute von 13 g.

Beispiel 4
Zu einer kochenden Lösung von 6,8 g Chloralhydrat in 100 ml Hexan gibt man 10 g 7-Chlor- 1 -methyl-5-phe- nyl- 1 ,4-3H-benzodiazepin-2(1 H)-on. Das letztere Ausgangsmaterial löst sich sofort und das Umsetzungspro dukt fällt beim Kühlen aus. Die Ausbeute betrug 14,1 g und das erhaltene Produkt war mit demjenigen aus Beispiel 1 identisch.

Beispiel 5
Ein inniges Gemisch von 1,4 g Chloralhydrat und 2 g 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl- 1 ,4-3H-benzodiazepin 2 (1H) -on wird auf 100O C erwärmt und 10 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wird das Produkt in Benzol zerrieben und filtriert. Die Ausbeute betrug 2,25 g und das Produkt war mit demjenigen aus Beispiel 1 identisch.

Beispiel 6
Zu einer Lösung von 6,8 g Chloralhydrat in 15 mol Benzol gibt man unter Rühren 10 g 7-Chlor-l-methyl-5 -phenyl- 1 ,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on bei Raumtemperatur zu. Die letztere Verbindung ging sofort in Lösung und das Umsetzungsprodukt fiel innert kurzer Zeit aus dem Reaktionsgemisch aus. Es wurde filtriert, mit Benzol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute betrug 14,3 g und das Produkt war mit demjenigen aus Beispiel 1 identisch.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Bruttoformel C1sHlssCl4N203 mit Infrarot-Absoprtionsbanden bei 3430 cm-1 und 1670 cm-1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl- 1 ,4-3H- -benzodiazepin-2(1H)-on mit Chloralhydrat umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer über Raumtemperatur liegenden Temperatur umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer in einem praktisch unpolaren organischen Lösungsmittel umsetzt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol, Toluol, Xylol oder n-Hexan als Lösungsmittel verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer über Raumtemperatur liegenden Temperatur durchführt.

PATENTANSPRUCH II
Verbindung der Bruttoformel C18H16Cl4N2O3, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. dukt fällt beim Kühlen aus. Die Ausbeute betrug 14,1 g und das erhaltene Produkt war mit demjenigen aus Beispiel 1 identisch.

Beispiel 5 Ein inniges Gemisch von 1,4 g Chloralhydrat und 2 g 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl- 1 ,4-3H-benzodiazepin 2 (1H) -on wird auf 100O C erwärmt und 10 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wird das Produkt in Benzol zerrieben und filtriert. Die Ausbeute betrug 2,25 g und das Produkt war mit demjenigen aus Beispiel 1 identisch.

Beispiel 6 Zu einer Lösung von 6,8 g Chloralhydrat in 15 mol Benzol gibt man unter Rühren 10 g 7-Chlor-l-methyl-5 -phenyl- 1 ,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on bei Raumtemperatur zu. Die letztere Verbindung ging sofort in Lösung und das Umsetzungsprodukt fiel innert kurzer Zeit aus dem Reaktionsgemisch aus. Es wurde filtriert, mit Benzol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute betrug 14,3 g und das Produkt war mit demjenigen aus Beispiel 1 identisch.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Bruttoformel C1sHlssCl4N203 mit Infrarot-Absoprtionsbanden bei 3430 cm-1 und 1670 cm-1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor- 1 -methyl-5-phenyl- 1 ,4-3H- -benzodiazepin-2(1H)-on mit Chloralhydrat umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer über Raumtemperatur liegenden Temperatur umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsteilnehmer in einem praktisch unpolaren organischen Lösungsmittel umsetzt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol, Toluol, Xylol oder n-Hexan als Lösungsmittel verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer über Raumtemperatur liegenden Temperatur durchführt.

PATENTANSPRUCH II Verbindung der Bruttoformel C18H16Cl4N2O3, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.