Procédé de préparation de 11,12-dihydro-6H-dibenz-[b,f][1,4]oxazocines-12-substituées Cette invention se rapporte à un procédé de préparation de 11,12-dihydro-6H-dibenz[b, f] [1,4]oxazocines-12-subs- tituées qui ont la formule (I)
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Les symboles dans la formule I et dans la discussion qui suivra représente les substituants suivants : Rl repré sente l'hydrogène ou n'importe lequel des quatre halogè nes desquels le chlore, le brome et le fluor sont préférés et dans cet ordre.
R2 représente l'hydrogène, n'importe lequel des qua tre halogènes, de préférence le chlore ou le brome, les groupes trihalométhyles tels que le trifluorométhyle, des groupes alkoxy inférieurs, linéaires ou ramifiés tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et analo gues; trihalométhoxy, tel que trifluorométhoxy ;
trihalo- méthylmercapto, tel que trifluorométhylmercapto, et des groupes alkyles inférieurs tels que méthyle, éthyle, pro pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amvle et analogues, des groupes N,N-dialkylsulfamoyle tels que N,N-diméthylsulfamoyle, des groupes acyles inférieurs tels que acétyle, propionyle et analogues.
Le symbole n représente 1, 2, 3 ou 4.
Les symboles R3 peuvent être identiques ou diffé rents, représentant l'hydrogène, des groupes alkyles infé- rieurs ou alkôxy inférieurs tels que ceux auxquels on s'est référé ci-dessus, ou des groupes w-hydroxy-alkyles inférieurs tels que hydroxyméthyle, hydroxyéthyle et ana logues.
Les groupes amino, diméthylamino, diéthyl- amino, dipropylamino, méthyl(éthyl)amino, di((3-hy- droxyéthyl)amino et leurs analogues sont illustratifs du groupe
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peut aussi former un radical hétérocyclique.
Les symboles R3 peuvent ensemble représenter les atomes de carbone (et l'hydrogène) et les atomes d'oxy- gène, de soufre et d'azote qui, avec l'atome d'azote de ce dit groupe, formeront un hétérocycle azoté à 5-, h ou 7-membres ne contenant pas plus d'un hétéro-atome en plus de l'atome d'azote déjà montré dans le groupe et moins de 21 atomes dans le radical (l'hydrogène exclu). Les radicaux hétérocycliques peuvent compren dre de un à trois des substituants représentés par R@ ou par un des suivants:
hydroxy-alkyl inférieur tel que hy- droxyméthyle, 2-hydroxyéthyle ou analogue, hydroxy- alcoxy inférieur-alkyl inférieur tel que 2-(2-hydroxy- éthoxy)éthyle ou analogues, alkanoyloxy-alkyl inférieur (jusqu'à environ 14 atomes de carbone dans le groupe alkanoyle) tels que 2-heptanoyloxyéthyle,
carbalkoxy- alkyl inférieur tels que carbométhoxy, carboéthoxy, car bopropoxy ou analogues, ou 2-(alkanoyloxy-alkoxy in- férieur)-alkyle inférieur (avec jusqu"a environ 14 atomes de carbone dans le groupe alkanoyle) tel que 2-(décanoyl- oxyéthoxy)éthyle ou analogues.
Illustratifs des groupes hétérocycliques représentés par
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sont les suivants : pipéridino ; alkyl inférieur-pipéridino [par exemple: 2-, 3- ou 4-(alkyl inférieur)pipéridino ou 4-(N-alkyl inférieur) pipéridino ; di(alkyl inférieur)pi- péridinâ] [par exemple: 2,4-, 2,5- ou 3,5-di(alkyl infé- rieur)pipéridino] ;
(alkoxy inférieur)pipérid,ino [par exemple: 2-méthoxypipéridino ou 3-méthoxypipéridino] ; hydroxypipéridino [par exemple: 3-hydroxy ou 4-hy- droxypipéridino] ; aminométhylpipéridino [par exemple 4-aminométhylpipéridino] ; pyrrolidino ; (alkyl inférieur) pyrrolidino [par exemple: 3-méthylpyrrolidino] ;
di(al- kyl inférieur)pyrrolidino [par exemple: 3,4-diméthylpyr- rolidino] ; (alkoxy inférieur)pyrrolidino [par exemple 2-méthoxypyrrolidino] ; morpholino ; (alkyl inférieur)- morpholino [par exemple: 3-méthylmorpholino] ; di(al- kyf inférieur)morpholino [par exemple:
3,5-diméthyl- morpholino] ; (alkoxy inférieur)morpholino [par exem ple: 2-méthoxymorpholino] ; thiamorpholino ; (alkyl in- férieur)thiamorpholino [par exemple: 3-méthylthiamor- pholino] ; di(alkyl inférieur)thiamorpholino [par exem= ple : 3,5-diméthylthiamorpholino] ;
(alkoxy inférieur)thia- morpholino [par exemple: 3-méthoxythiamorpholino] ; pipérazino ; (alkyl inférieur)pipérazino [par exemple N4-méthylpipérazino] ; di(alkyl inférieur)pipérazino [par exemple: 2,5-diméthylpipérazino ou 2,6-diméthylpipé- zarino] ; (alkoxy inférieur)pipérazino [par exemple:
2- méthoxypipérazino] ; (hydroxyalkyl inférieur)pipérazino [par exemple: N4-(2-hydroxyéthyl)pipérazino] ; (alka- noyloxy-alkyl inférieur)pipérazino dans lequel le groupe alkanoyloxy a jusqu'à 14 atomes de carbone [par exem ple: N4-(2-heptanoyloxyéthyl)pipérazino ou N4-(2-do- décanoyloxyéthyl)pipérazino] ;
(hydroxy-alkyloxy infé- rieur-alkyl inférieur)pipérazïno ; (carbalkoxy inférieur) pipérazino [par exemple: N4-(carbométhoxy-, carbo- éthoxy- ou carbopropoxy)pipérazino] ; homopipérazino ; ou N4-(hydroxyalkyl inférieur)homopipérazino. [par exemple: N4-(2-hydroxyéthyle)homopipérazino.
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R2 est l'hydrogène, le chlore ou trifluoro- méthyle, Rl est l'hydrogène et R.; est un alkyl inférieur ou (R3)2N est N4-(hydroxyéthyl)pipérazino ou N4-méthyl-- pipérazinyl, et n égale 1.
Les groupes alkylène inférieurs de formule 1 sont linéaires ou ramifiés, hydrocarbonés, aliphatiques, tels que méthylène, éthylène, propylène, _triméthylène, buty lène, diméthyléthylène et analogues: Les composés de formule I forment des sels d'addi tion d'acides organiques et inorganiques. Ces sels fournis sent fréquemment des moyens convenables pour séparer le produit du mélange de réaction dans lequel il est éla boré ou à partir du solvant dans lequel il est extrait en vue de leur insolubilité dans divers milieux.
Ainsi le produit peut être précipité sous forme d'un sel insoluble et transformé, par des techniques conventionnelles, en base libre ou en un autre sel soluble ou insoluble comme désiré.
Des sels illustratifs comprennent les hydrohalogénu- res, tels que chlorhydrates, bromhydrates et iodhydrates, spécialement les deux premiers, d'autres sels d'acides mi néraux tels que phosphate, sulfate, nitrate, etc., d'acides organiques tels que oxalate, tartrate, malate, maléate, citrate, camphosulfonate, méthanesulfonate, benzène- sulfonate,
toluènesulfonate, salicylate, benzoate, ascor- bate, mandélate, pamoate ou leurs analogues.
Les nouveaux composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sont utiles comme antihistaminiques, par exemple pour le soulagement des désordres allergiques et aussi pour la suppression des arhytmies auriculaires et ventriculaires dans diverses espèces animales desquelles les souris, les chiens, les chats et les rats sont illustratifs. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
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dans laquelle hal est un halogène,
ou l'on fait réagir un composé de formule
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avec un composé de formule
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Les composés de départ de formule II peuvent être obtenus par réduction des composés de formule
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au moyen de borohydrure de sodium dans le méthanol ou avec l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant aprotique tel que l'éther diéthylique, le diéthylène glycol, l'éther diméthylique ou le tétrahydrofuranne.
Dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est préférable de faire réagir le composé de formule II
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Cet anio@R.est alors_mis...en réaction avec un halogé- nure d'aminoalkyle, de préférence le chlorure ou le bro mure pour donner un composé de formule (I).
L'anion V peut également être traité avec un halogénure d'halo- alkylène, par exemple le chlorobromure d'éthylène ou le chlorobromure de triméthylène pour donner le composé de départ de formule III.
Comme autre voie pour l'obtention des composés de
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avec un hydrure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium ou bien un dérivé R-M, par exemple le n-butyl-lithium, dans un solvant aprotique, ou un mélange de solvants aprotiques, par exemple la N,N-diméthylacétamide, la N,N-diméthylformamide, le toluène ou le xylène pour former l'anion départ de formule III, un composé de formule IV peut être traité avec un halogénure d'haloacyle,
par exemple le chlorure de chloracétvl ou le chlorure de 3-chloro- propionyle, en présence' d'un accepteur basique d'un hydrohalogénure, par exemple la triéthylamine, la N méthylmorpholine, la collidine ou la pyridine, dans un solvant aprotique tel que le xylène, le toluène ou le benzène,
pour obtenir un composé de formule Ce dernier est alors mis en réaction avec le boro- hydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant aprotique tel que le diéthyléther, le di- oxanne ou le tétrahydrofuranne, pour donner un com posé de formule III.
Les composés de formule IV peuvent être produits en faisant réagir en premier un ester alkylique d'un acide non substitué ou RI-substitué o-halométhylbenzdïque avec un sel de métal alcalin d'un o-nitrophénol non subs titué ou (R2),; substitué dans un solvant organique tel que la N,N-diméthylformamide. L'o-[o-nitrophénoxy]- méthylbenzoate d'alkyle qui en résulte est hydrolysé pour obtenir l'acide benzoïque correspondant.
Le groupe nitro de ce dernier est réduit en un groupe amino. Ce produit est cyclisé, par exemple avec la N,N-dicyclo- hexylcarrbodiimide dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir une 6H-dibenz[b, f] [1,4] oxazocin-11-(12H)one non subs tituée ou substituée dans le noyau.
Les exemples suivants sont illustratifs de l'invention. Les températures sont données en degrés centigrades. <I>Exemple 1:</I> 11,12-dihydro-12[2-(1-pyrrolidino)éthyl]-6H-dibenz[b, <I>f]</I> <I>[I</I> ,4]oxazocïne <I>a)</I> 11,12-dihydro-6H-dibenz[b, <I>f]</I> [1,4]oxazocine Une suspension de 4,8 g de l'hydrure de lithium-alu- minium dans 1200 ml d'éther est agitée sous azote et 6,6g de 6H-dibenz[b, f] [1,4]oxazocine-11(12H)-one est ajoutée en 1 heure.
Le mélange de réaction est chauffé à
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<I>Exemple 3:</I> 12-[3-(4-hyd roxypipérid irzo) <I>pro p</I> yl]-11,12-d ih yd ro-6H- dibenz[b, <I>f]</I> [1,4]oxazocine <I>a)</I> 12-(3-chloropropionyl)-11,12-dilzydro-6H-dibertz- [b, f] [1,
4]oxazocine Une solution de 10.6 g de chlorure de 3-chloropropio- nyle dans 50 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à 9,0g de 11.12-dihydro-6H-dibenz[b, f] [1.4]- reflux pendant une heure, refroidi, et 10 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte, suivis par 20 ml d'hydroxyde de sodium à 10%. Les solides inorganiques sont enlevés par filtration et le filtrat éthéré est séché et concentré pour donner environ 6 g d'un solide. P.F. environ 132 1350.
Par recristallisation à partir de 120 ml de cyclo- hexane on obtient environ 5 g de produit. P.F. environ 133-135.
b) Une soultion de 1,7 g de butyl-lithium dans 16 ml d'hexane sec est ajoutée à 5,2 g de 11,12-dihydro-6H-di- benz[b, f] [1,4]oxazocine dans 250 ml de toluène sec, le tout est agité pendant 16 heures et 3,6 g de N-(2-chloro- éthyl)pyrrolidine dans 10 ml de toluène sec est ajoutée. Le mélange est chauffé pendant 3 heures à 90-9511, re froidi, lavé avec de l'eau, séché et concentré. Le résidu est extrait avec 150 ml d'acide chlorhydrique à 1 % .
La solution acide est ajustée à pH 11,5, la base est extraite dans de l'éther, et la solution éthérée séchée est concen trée pour donner la 11,12-dihydro-12-[2-(1-pyrrolidino)- éthyl]-6H-dibenz[b, f] [1,4]oxazocine.
<I>Exemple 2:</I> En appliquant le procédé de l'exemple 1 a) à la 6H- dibenz[b, ] [1,4]oxazocin-11(2H)-one substituée dans le noyau montré dans le tableau suivant, on obtient la 11, 12-dihydro-6H-dibenz[b, f] [1,4]oxazocine correspon dante. Ensuite, en continuant comme en 1 b) mais en uti lisant le bromure de diméthylaminoéthyle, le dérivé 12- diméthylaminoéthyle correspondant de l'oxazocine est obtenu.
oxazocine et 9,0 g de triéthylamine dans 400 ml de to luène anhydre à 50. A la suite de cette addition, le mé lange de réaction est mélangé, à température ambiante, pendant 2 heures, filtré, et le filtrat est concentré. Le résidu est recristallisé à partir de la ligroïne.
b) Une solution de 5,0g du produit de a) dans 100 ml d'éther anhydre est ajoutée, en agitant sous azote. à une suspension d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther anhydre. Le mélange de réaction est mité pendant 8 heures à température ambiante, on ajoute 2,5 ml d'eau et 5 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % et la solution éthérée est séparée des solides inorganiques,
puis elle est extraite avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 1,5 %. La phase aqueuse est séparée, refroidie et du carbonate de potassium solide est ajouté jusqu'à obtenir un pH de 10,8. La base est extraite dans de l'éther et la solution éthérée est séchée. L'enlèvement de l'éther donne la 12-(3-chloropropyl)-11,12-dihydro-6H-dibenz[b,f] [1,4]oxazocine.
c) Quand 8,0 g du produit de b), 250 ml de méthyl- éthylcétone, 4,5 g de iodure de sodium et 6,0 g de 4-hy- droxypipéridine sont mélangés et chauffés à reflux pen dant 18 heures, on récupère par extraction acide la 12-[3- (4-hydroxypipéridina)propyl] -11,12-dihydro- 6H-dibenz [b, f] [1,4]oxazocine.
<I>Exemple 4:</I> 12-[2-[2-[N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)]amino]éthyl]-6H- dibenz[b, f] [1,41oxazoeine a) En traitant l'anion de 5,2g de 11,12-dihydro-6H- dibenz[b, f] [1,4]oxazocine, préparée comme dans le pro cédé de l'exemple 1 b), dans 250 ml de toluène, avec 6,3 g de chlorobromure d'éthylène, et le mélange chauffé une heure à 850, on obtient la 12-(2-chloroéthyl)-11,12- dihydro-6H-dibenz[b, f] [l,4]oxazocine. b)
En employant le procédé de 3 c) mais en substi tuant 7,6 g du produit de a) ci-dessus pour le produit de 3 b) et 5,0 g de 2-(méthylamino)éthanol, au lieu de la 4- hydroxypipéridine, on obtient la 12-[2-[2-[N-méthyl-N- (2-hydroxyéthyl)]amino]éthyl]-6H-dibenz[b, f] [1,4]oxa- zocine. <I>Exemple 5:
</I> En préparant la 6H-dibenz[b, f] [1,4]oxazocine subs tituée dans le noyau par un 12-haloalkylène, montrée dans la partie gauche du tableau suivant, par le procédé de l'exemple 4 a) puis en faisant réagir ce produit comme dans l'exemple 4 b) avec l'amine qui la suit dans ce dit tableau, on obtiendra le produit montré dans la partie droite de ce tableau. Tableau II (pages 6 et 7)