Procédé de préparation de benzodiazépines
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles 5 phényl(5,4-B)-oxazolidino- 2,3,4,5-tétrahydro- 1H- i ,4-benzodiazépin-2-ones.
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dans laquelle Rj, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, des groupes hydroxyle, nitro, cyano, acyle, trifluorométhyle, amino, acylamino, N-mono (alcoyle inférieur)amino, N-di(alcoyle inférieur)amino, acyloxy, carboxyle, alooxycarbonyle, carbamoyle, Nmono(alcoyle inférieur)carbamoyie, N-di(alcoyle infé- rieukr)oarbomoyie, (alcoyle inférieur)thio, (alcoyle inférieur)sulfinyle ou (alcoyle inférieur) sulfonyle;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle, aralcoyle, aryle ou phénacyle; R5, R,; et peuvent être identiques ou différents et chacun représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
Dans la formule I ci-dessus, le groupe alcoyle inférieur peut être un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, sec. -butyle, tert.-butyle, etc. Le groupe alcoxy inférieur peut être par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, etc. L'atome d'halogène peut être un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le groupe acyle peut être un groupe acyle aliphatique ou aromatique, par exemple un groupe formule, acétyle, propionyle, buty- ryle, benzoyle, toluyle, naphtoyle, etc.
Le groupe acyl amino peut être par exemple un groupe acétylamino, propionylamino, butyrylamino, benroylamino, toluylamino, naphtoylamino, etc. Le groupe N-mono(alcoyle inférieur)amino peut être par exemple un groupe Nméthyl-, -éthyl-, -propyl- ou -butylamino. Le groupe N-di (alcoyle inférieur)amino peut être par exemple un groupe
N,N-diméthyl-, -diéthyl-, -dipropyl-, ou -dibutylamino.
Le groupe acyloxy peut être par exemple un groupe acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, benzoyloxy, etc. Le groupe alcoxycarbonyle peut être par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, prop oxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc. Le groupe N-mono(alcoxy inférieur) carbamoyle peut être par exemple un groupe N-méthyl-,
N-éthyl-, N-propyl- ou N-butylcarbamoyle. Le groupe N-difalcoyle inférieur) carbamoyle peut être par exemple un groupe N,N-diméthyl-, -diéthyl-, dipropyl- ou -dibutylcarbamoyle. Le groupe (alcoyle inférieur)thio peut être par exemple un groupe méthylsulfonyle, éthylpropylthio, isopropylthio, butylthio, etc. Le groupe (alcoyle inférieur)sulfinyle peut être par exemple un groupe méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle, butylsulfinyle, etc.
Le groupe (alcoyle inférieur)sulfonyle peut être par exemple un groupe méthylsulfonyle, éthyl suifonyle, p ropyl sulfonyle, butylsulfonyle, etc. Le groupe cycloaicoyle peut être par exemple un groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Le groupe aralcoy le peut être substitué ou non substitué dans le fragment aryle il peut être par exemple un groupe benzyle, phénéthyle, p-chlorobenzyle, etc. Le groupe aryle peut être par exemple un groupe phényle, naphtyle, etc.
Les benzodiazépines de formule I ci-dessus sont toutes des composés nouveaux. Elles possèdent une activité psychosédative élevée. Plus particulièrement, elles ont une activité tranquillisante et antidépressive sur le système nerveux central, et produisent le calme et la relaxation. En plus de ces propriétés psycholeptiques avantageuses, les benzodiazépines de la présente invention ont une toxicité extrêmement basse chez l'homme et une fai ble tendance à produire des effets secondaires. Ainsi, les benzodiazépines de la présente invention sont utiles en tant qu'agents tranquillisants mineurs pour soulager diverses dépressions psychonévrotiques.
On peut utiliser ces composés actifs pour le traitement des désordres psychonévrotiques sous forme d'une préparation pharmaceutique qui comprend la benzodiazépine I et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Selon la réaction du procédé de la présente invention, la benzodiazépine de formule I ci-dessus est formée à partir de l'éthylène-imino-acylaminobenzophénole de formule:
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dans laquelle RI - R7 ont la signification ci-dessus; et qu'il est aussi possible que la benzodiazépine de formule
I ci-dessus et la benzophénone intermédiaire de formule
IV ci-dessus se forment en diverses proportions, suivant la température et le temps réactionnels utilisés.
Donc, on peut conduire avec succès le procédé de la présente invention avec ou sans l'isolement du produit intermédiaire de formule IV, comme expliqué de manière complète ci-dessus. Une autre possibilité, surtout lorsqu'il se forme un mélange d'une portion majeure du composé intermédiaire IV avec une portion mineure de la benzodiazépine de formule I, à une température relativement basse après un court temps, c'est que l'on peut alors conduire le procédé par stades, en isolant le produit intermédiaire IV du mélange réactionnel par un moyen classique, par exemple une cristallisation fractionnée ou la chromatographie, suivi de la conversion du produit intermédiaire IV en benzodiazépine I de la présente invention.
Lorsqu'on conduit la forme d'exécution précitée de la présente invention, le premier stade consiste en la réaction de la benzophénone de départ II avec l'amine
III à une température en dessous de la température ordinaire pendant plusieurs heures pour former la benzophénone intermédiaire IV ou un mélange de ladite benzophénone IV et de la benzodiazépine I et si nécessaire, la séparation ultérieure du produit intermédiaire IV de la benzodiazépine I. De préférence on conduit la réaction de ce stade en présence d'un agent fixateur d'acide et dans un solvant organique inerte. Le solvant organique inerte et l'agent fixateur d'acide que l'on peut utiliser pour ce stade peuvent être n'importe lesquels parmi ceux décrits plus haut à propos de la préparation directe de la benzodiazépine I, sans isolement du produit intermédiaire IV.
Des exemples des solvants organiques inertes préférés sont le tétrahydrofurane, le benzène, le toluène, etc., et des exemples des agents fixateurs d'acides préférés sont le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc. Le temps réactionnel n'est pas critique et on peut le faire varier, suivant le genre de matière de départ, le solvant réactionnel et la température réactionnelle utilisés, mais il est préférable de conduire la réaction pendant environ l à 20 heures. Lorsque la réaction est terminée, on peut isoler le produit réactionnel du mélange réactionnel par un moyen classique. On peut par exemple facilement isoler et purifier le produit réactionnel en séparant le solvant par distillation, en extrayant le résidu avec un solvant approprié, en séparant le solvant d'extraction par distillation puis en recristallisant ou en chromatographiant le résidu.
Dans cette forme d'exécution, le deuxième stade consiste à convertir la benzophénone intermédiaire de formule IV ci-dessus en benzodiazépine de formule I de la présente invention. On peut conduire la réaction de ce stade en soumettant le produit intermédiaire IV, qui a été isolé du premier stade, à un traitement thermique, de préférence en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. On peut conduire avec succès la réaction de ce stade en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Parmi les solvants organiques inertes que l'on peut utiliser pour ce stade, on peut citer tous ceux de la liste ci-dessus pour la préparation directe de la benzodiazépine de formule I.
De préférence on conduit la réaction au reflux en utilisant des solvants à point d'ébullition plus élevé, tels que le diméthylformamide ou le n-butanol. Lorsqu'on n'utilise pas de solvant inerte, la température réactionnelle est de préférence d'environ 150 à 2000 C. On peut faire varier le temps réactionnel dans de larges limites, suivant le traitement thermique et le genre de matière de départ, et le solvant réactionnel éventuellement utilisé. Habituellement, le temps réactionnel est compris entre environ 15 et 50 heures. Lorsque la réaction est terminée, on peut aisément isoler le produit réactionnel, c'est-à-dire la benzodiazépine de formule I, du mélange réactionnel. On peut par exemple isoler le produit réactionnel et le purifier en séparant le solvant par distillation puis en recristallisant le résidu dans un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemple I
La 7,8-dichloro-5-phényl-5,4-b)-5'-métfiyloxazolidino- 2,3,4,5-tétrahydrn-iH-J,4-benzodiazépin-2-one.
A une solution de 3,9 g de 4,5-dichloro-2-bromoacétyl-aminobenzophénone dans 100 mi d'éthanol, on additionne 0,9 g de 2-méthyléthylène-imine et 1,0 g d'acé tate de sodium. On chauffe au reflux pendant 48 heures le mélange obtenu. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et extrait le résidu au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, le sèche, et chasse le solvant par distillation. On adsorbe le résidu dissous dans du benzène sur une colonne de silicagel.
Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, récolte les fractions contenant ledit mélange puis chasse le solvant par distiilaflon. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 196-197,50 C.
Exemple 2
La 3,7,9-ttimétliyl-5-phényl-(5,4-b)-oxazohdino-2,3,4, 5-tétrahydro-IH-1,4-benzodiazépin-2-orze
A une solution de 7,2g de 3,5-diméthyl-2-a-bromo- proprionyl-aminobenzophénone dans 100ml de n-butanol, on additionne 1,9 g d'acétate de sodium et 1,0 g d'éthylène-imine. On chauffe au reflux pendant 38 heures le mélange obtenu. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 ci-dessus pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 218 22l0C environ.
Exemple 3
La 7-chloro-5-phényl-(5,4-b)-oxazolîdino-2 .3,4,5-tétra- hydro-iH-1 ,4-henzodiazépin-2-one.
1) A une solution de 3,5 g de 5-chloro-2-bromoacétyl-aminobenzophénone dans 100ml de benzène, on additionne 0,6 g d'éthylène-imine et 0,8 g de carbonate de potassium. On agite le mélange obtenu en dessous de 200 C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on lave le mélange réactionnel à l'eau et le sèche
sur du sulfate de sodium anhydre puis chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 2,8 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylaminobenzophénone qui fondent à 1260 C.
2) On chauffe 3,8 g de 5-chloro-2-éthylène-iminoacétylaminobenzophénone pendant 15 heures à 170
1800 C environ. On extrait au benzène le mélange obtenu et concentre l'extrait. On adsorbe l'extrait concentré sur
une colonne de silicagel. Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, on récolte la fraction conte
nant ledit mélange puis chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obte
nir le produit désiré qui fond à 175-176,5 C environ.
Exemple 4
La 7-chloro-S-phényl-fS,4-b)-S'-Zéthyloxazolidino-), 3,4,5-tétrahyd7 o-l H-1,4-berlzodiazépin-2-one.
A une solution de 5,2 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
aminobenzophénone dans 100ml de benzène, on addi
tionne 1,0 g de 2-méthylène-imine et 1,6 g de carbonate
de potassium. On agite le mélange obtenu pendant
3 heures à environ 200 C. Lorsque la réaction est ter
minée, on lave le mélange réactionnel à l'eau et le sèche
sur du sulfate de sodium anhydre puis chasse le solvant
par distillation. On chauffe le résidu dissous dans 20 ml
de diméthylformamide pendant 28 heures. Lorsque la
réaction est terminée, on chasse le solvant par distilla
tion et extrait le résidu au benzène. On condense l'extrait benzénique puis l'adsorbe sur une colonne de silicagel. Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, récolte l'extrait puis chasse le solvant par distillation.
On recristallise le résidu dans Méthanol pour obtenir le produit désiré qui fond à 186-1880 C environ.
Exemple 5
La 9-méthyl-7-chloro-5-phényl-(5,4-b)-5' -méthyoxazo- lidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
A une solution de 4,0 g de 3-méthyl-5-chloro-2 bromo-acétylaminobenzophénone dans 80 ml de toluène, on additionne 0,8 g de 2-méthyléthylène-imine et 0,7 g de carbonate de sodium. On agite le mélange obtenu en dessous de 200 C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on lave à l'eau le mélange réactionnel puis le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et chasse le solvant par distillation. On chauffe au reflux le résidu dissous dans 20ml de diméthylformamide pendant 25 heures. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 251,5-253 C environ.
Exemple 6
La 7-bromo-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidino-2 ,3,4,5-tétra- hydrn-iH-1 4-henzodiazépin-2-one.
A une solution de 4,3 g de 5-bromo-2-bromo-acétylaminobenzophénone dans 100 mol de benzène, on additionne 0,6g d'éthylène-imine et 0,8 g de carbonate de sodium. On agite le mélange obtenu en dessous de 200 C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et chauffe au reflux le résidu dissous dans 20ml de diméthylformamide pendant 28 heures. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 189-1910C environ.
Exemple 7
La 7-chloro-i-éthyl-5-phényl-(5,4-h)-oxazolidlno-2,3,4, 5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 7,6 g de 5-chloro-2-bromo-acétyléthylaminobenzophénone dans 150ml de benzène avec 1,0 g d'éthylène-imine en présence de 1,55 g de carbonate de potassium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à 118-1200 C environ.
Exemple 8
La 7-chloro-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidino-2,3,4,5-té- trahydm-iH-i ,4-benzodiazépin-2 -one.
On fait réagir 3,8 g de 5-chloro-2-bromo-acétylamino-benzophénone dans 120 ml de toluène avec 0,6 g d'éthylène-imine en présence de 1,0 g de pyridine, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous forme de cristaux qui fondent à
175-176,50 C environ.
Exemple 9
La 7-nitro-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidîno-2,3,4,5-tétra- hydro-lH-I ,4-benzodazépin-2-one
On fait réagir 3,6 g de 5-nitro-2-bromo-acétyl aminobenzophénone dans 80 ml de benzène avec 0,5g d'éthylène-imine en présence de 0,7g de carbonate de sodium, en procédant comme dans l'exemple 4, pour obtenir le produit désiré qui fond à 218-221oC environ avec décomposition.
Exemple 10
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 5,2 g de 5-bromo-2-tosyloxyacétyl- amino-o-chlorobenzophénone dans 100 ml de toluène
avec 0,7 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de
0,9 g de carbonate de potassium, en procédant comme
dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré sous
forme de cristaux qui fondent à 196-198 C environ
avec décomposition.
Exemple il
La 7-chloro-3-éthyl-5- phényl -(5,4-b)-oxazolid ino-2 ,3, 4,5-tétrahydrn-IH-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 3,8 g de 5-chloro-2a-bromo-n-butylyl-
aminobenzophénone dans 80ml de benzène avec 0,6g
d'éthylène-imine en présence de 1,0g de pyridine, en
procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le pro
duit désiré qui fond à 183-184"C.
Exemple 12
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-(5 4- b)-oxazolldino-
2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 4,8 g de 5-chloro-2-tosyloxyacétyl-
amino-o-chlorobenzophénone dans 120 ml de benzène
avec 0,6 g d'éthylène-imine en présence de 0,8 g de
carbonate de potassium à 30-400 C environ pendant
22 heures avec agitation. On traite le mélange obtenu
comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré
qui fond à 201-2040 C avec décomposition.
Exemple 13
La 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-(5,4-b)-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrakydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 3,7 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
méthylaminobenzophénone dans 80 mi de benzène avec
0,6g d'éthylène-imine en présence de pyridine en pro
cédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit
désiré qui fond à 181-1830C environ.
Exemple 14
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-oxazolidino-2, 3.4,5-tétralzydro-IH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 4,6 g de 5-bromo-2-bromo-acétyl
amino-o-chlorobenzophénone dans 100 mi de toluène
avec 0,7 g d'éthylène-imine en présence de 0,9 g de
carbonate de potassium, en procédant comme dans
l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à
205-2070 C environ, avec décomposition.
Exemple 15
La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-(5,4-b)-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 7,4 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
amino-o-fluorobenzophénone dans 150 mi de benzène avec 1,0 g d'éthylène-imine en présence de 1,6 g de carbonate de potassium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 181-1830 C environ.
Exemple 16
La 7-chloro-5-o-tolyl-(5,4-b)-5'-méthyloxazolidino-2, 3,4,5-tétrakydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 4,0 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl- amino-o-tolylphénone dans 120 mi de benzène avec 0,8 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de 1,0 g de pyridine, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 203.2050 C avec décomposition.
Exemple 17
La 7-chloro-5-(4-nitrophényl)-(5,4-b)-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 3,9 g de 5-chloro-2-bromo-acétylamino-p-nitrobenzophénone dans 80 mi de benzène avec 0,7 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de 0,6 g de carbonate de sodium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 193-1950 C environ avec décomposition.
Exemple 18
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 7,7 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl- amino-o-chlorobenzophénone dans 200 mi de benzène avec 1,3 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de
1,3 g de carbonate de sodium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 190.1920 C avec décomposition.
Exemple 19
La 7-chloro- 1 -méthyi-5-(2-chlorophényl)-(5,4-b)-oxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On fait réagir 8,0 g de 5-chloro-2-bromo-acétyl
méthyl-amino-o-chlorobenzophénone dans 150 ml de toluène avec 1,0 g d'éthylène-imine en présence de 1,8 g
de pyridine, en procédant comme dans l'exemple 4 pour
obtenir le produit désiré qui fond à 155.1580 C environ.
Exemple 20
La 7-chioro-1 -henzyl-5-phényl-[5,4-hP5'-méthyloxa-
zolid ino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one
On fait réagir 4,4 g de 5-chloro-2-bromo-acétylbenzyl-aminobenzophénone dans 120 mi de benzène avec 0,7 g de 2-méthyléthylène-imine en présence de 0,9 g de carbonate de potassium, en procédant comme dans l'exemple 4 pour obtenir le produit désiré qui fond à 154-157 C.
Exemple 21
La 7-chloro-5-phényl-[5,4-h]-5' -méthyloxazolidino- 2,3,4,5-tétrakydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 27 heures un mélange
de 4,7 g de 5-chloro-2-(2-méthyléthylène-imino)-acétyl-
Exemple 27
La 7-cl2loro.3-éthyl-5-phényl-[5,4-bJ-oxazolldjno-2 3, 4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 32 heures un mélange de 1,8 g de 5-chloro-2-α-éthylène-imino-no-butyrylami- nobenzophénone et de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 183-1840 C environ.
Exemple 28
3,7,9-triméthyl-5-phényl-[5,4-b].oxazoljdino.2,3,4,5-té- trahydro-IH-1 ,4-benzodiazépîn-2-one.
On chauffe au reflux pendant 27 heures un mélange de 1,5 g de 3,5-diméthyl-2-α-éthylène-iminopropionyl- aminobenzophénone et de 10ml de diméthyllormamide.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 218-2210 C.
Exemple 29
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-S'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 40 heures un mélange de 3,5 g de 5-bromo.2.(2.méthyléthylène.imino)acétyl.
amino-o-chlorobenzophénone et de 30ml de n-butanol.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 196-1980 C avec décomposition.
Exemple 30
La 7-bromo-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrnhydrn-îH-1 ,4-benzodiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 36 heures un mélange de 2,5 g de 5-bromo-2-éthylène-imino-acétylamino-ochlorobenzophénone et de 20 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 205-2070C avec décomposition.
Exemple 31
La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 30 heures un mélange de 1,9 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylamino-ofluorobenzophénone et de 10 ml de diméthylformamide.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 181-1830 C.
Exemple 32
La 7-chloro-5-O-tolyl-[5,4-b]-5'-méthyloxazolidino-2,3, 4,5-tétrahydro-l H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 40 heures un mélange de 4,2 g de 5-chloro.2.(2.méthyléthylène.imino)acétyl.
amino-o-tolylphénone dans 30 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 203-2050 C environ avec décomposition.
Exemple 33
La 7-chloro-5-(4-nitrophényl)-[5,4-b]-5'-méthyloxazo- lidino-2 ,3,4,5-tétrahydro- IH-l ,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 40 heures un mélange de 3,6 g de 5-chloro-2-(2-méthyléthylène-imino)acétyl- aminobenzophénone et 20 mi de diméthylformamide.
Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et extrait le résidu avec du benzène. On oondense l'extrait benzénique et l'adsorbe sur une colonne de silicagel. Après l'avoir éluée avec du benzène, on élue ladite colonne avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle, on récolte la fraction contenant ledit mélange et chasse le solvant par distillation.
On recristallise le résidu dans Méthanol pour obtenir le produit désiré qui fond à 186-1880 C environ.
Exemple 22
La 9-méthyl-7-chloro-5-phényl-l5,4-b]-5'-méthyloxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 30 heures un mélange
de 2,8 g de 5-chloro-3-méthyl-2-(2-méthyléthylène-im no)acétylaminobenzophénone et 15 mi de n-butanol.
Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et extrait le résidu au dichlorométhane.
On chasse par distillation le solvant de l'extrait, puis
recristalise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le produit désiré qui fond à 251-2530C environ.
Exemple 23
La ' 7-nitro-5-phényl-[5,4-bjoxazolidino.2,3,4,5-tétra.
hydro-lH-1,4-benzodiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 32 heures un mélange de 3,5 g de 5-nitro-2-éthylène-imino-acétylaminobenzo- phénone et 20ml de n-butanol. On traite le mélange
réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 218-2210 C avec décomposition.
Exemple 24
La 7,8-dichloro-5-phényl-[5,4-b]-5'-méthyloxazolidi- no-2,3,4,5-tétrnhydrn-îH-1 ,4-benwdiazépin-2-one
On chauffe au reflux pendant 26 heures un mélange de 4,1 g de 4,5-dichloro-2-(-méthyléthylène-imino)acé- tylaminobenzophénone et 20ml de diméthylformamide.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 196
197,50 C.
Exemple 25
La 7-bromo-5-phényl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tétra- hydro-l H-l ,4-benzod iazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 32 heures un mélange de 2,1 g de 5-bromo-2-éthylène-imino-acétylaminoben- zophénone et 10 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 189-1910 environ.
Exemple 26
La 7-chloro-5-phényl-1-éthyl-[5,4-b]-oxazolidino-2 3, 4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 25 heures un mélange de 5,6 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acéthyléthylamino- benzophénone, 30ml de n-lbutanol et 0,1 g d'acide ptoluènesulfonique. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 118-1200 C.
amino-p-nitrobenzophénone et de 20 mi de n-butanol.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 193-195 C environ.
Exemple 34
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-5'-méthyloxa- zoldino-2,3,4,5-tétrahydro-lH-4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 45 heures un mélange de 6,5 g de 5-chloro-2-(2-méthyléthylène-imino)acétyl- amino-o-chlorobenzophénone et de 40 ml de n-butanol.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 190-1920 C environ avec décomposition.
Exemple 35
La 7-chloro-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3.4,5-tétrahydro-lH-1,4-benzodiazépn-2-one.
On chauffe au reflux pendant 42 heures un mélange de 5,8 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylamino-o- chlorobenzophénone et 40 ml de n-butanol. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 201-2040 C environ avec décomposition.
Exemple 36
La 7-chloro-1-méthyl-5-(2-chlorophényl)-[5,4-b]-oxa- zolidino-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépin-2-one.
On chauffe au reflux pendant 28 heures un mélange de 1,8 g de 5-chloro-2-éthylène-imino-acétylméthylami no-o-chlorobenzophénone et 10 ml de diméthylformamide. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 22 pour obtenir le produit désiré qui fond à 155-1580 C environ.
Exemple 37
La 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-[5,4-b]-oxazolidino-2, 3,4,5-tétrakydro- IH-1,4-benzodazépin-2-one.
On chauffe 5,1 g de 5-chloro-2-éthylène-iminoacétyl-méthylaminobenzophénone à 170-180 C environ pendant 18 heures. On extrait le mélange réactionnel au benzène puis traite l'extrait comme dans l'exemple 21 pour obtenir le produit désiré qui fond à 181-1830 C.