Verfahren zur erstellung von neuen Iiiiidazolidinondenvaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten.
Imidazolidinderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher R eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und n 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index.
Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim test de la traction . Ferner weisen sie auch eine ausgeprägte sympathicolytische, antiemetische und serotonin-antagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Auch. Int. Pharmacodyn 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) erfasst werden, carakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl- oder die tert.Butylgruppe bedeuten.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der Methansulfonsäurester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Diese Ester werden mit den freien Basen II vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Mol äquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Mol äquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder insbesondere N,N Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Basen der allgemeinen Formel II ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B.
in Benzol oder Toluol durchzuführen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden beispielsweise wie folgt erhalten:
Man geht von 10-Chlor-10,1 1-dihydro-dibenzo[b,Qthiepinen aus, die in 8-Stellung durch die Methylgruppe substituiert sind. Solche Verbindungen sind reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV (vgl. weiter unten); sie werden mit dem 1-Piperazincarbonsäureäthylester in Benzol zu den entsprechenden 4-(10,1 1-Dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl-1- piperazin-carbonsäureäthylestern kondensiert, die mit Kaliumhydroxyd in Äthanol hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert werden. Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist das 10-(1-Piperazinyl)-10,1 1- dihydro-dibenzo [b,f]-thiepin in der Literatur beschrieben.
Die zweite Reaktionskomponente des erfindungsgemässen Verfahrens sind die reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III. Von diesen Verbindungen sind z. B. das 1-(2-Chlor-äthyl)- und 1-(3-Chlor propyl)3 -methyl-2-imidazolidinon sowie das 1-(2-Chlor-äthyl)-3 -butyl-2-imidazolidinon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Nach einer zweiten Verfahrensvariante setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
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in welcher R und n die unter Formel I angegebene Be deutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäure ester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester. Als Alkalimetallderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen oder ihrer Alkalimetallderivate mit den reaktionsfähigen Estern können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie beim ersten Verfahren. Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden.
Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV, z. B. das 8-Methyl-1 0-chlor-1 0,1 1-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin ist in der Literatur beschrieben.
Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel V z. B. das 1 -[2-(l -Piperazinyi)-äthyl] 3 -methyl-2-imidazolidinon, das 1 -[3-(1-Piperazinyl)-propyl] - 3-methyl-2-imidazolidinon sowie die entsprechenden 3 -Äthylverbindungen bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typ können analog hergestellt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben.
Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Ather,
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.
Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Man löst 13,0 g (0,05 Mol) 8-Methyl-10-chlor-10,1 1- dihydro-dibenzo [b,fjthiepin und 21,2g(O,1 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl] 3-methyl-2-imidazolidinon in 100 ml abs. Toluol und kocht das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 mol Wasser und 10ml 2-n. Natronlauge versetzt, gut geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht die organische Phase fünfmal mit je 200 ml Wasser und zieht sie anschliessend mit einer 1-mol. wässrigen Methansulfonsäurelösung aus. Der saure Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-Methylenchlorid (2:1) ausgezogen.
Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand, die erhaltene rohe Base, wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt. Das erhaltene 1-[2-[4-(8-Methyl-10,11-dihydro- dibenzo [b,f] thiepin-10-yl)-1- piperazinyl] -äthyl-3-methyl-2imidazolidinon-dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 208-2100. Die reine Base schmilzt bei 129-131".