CH501663A - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen ImidazolidinonderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolidinonderivate. Imidazolidinonverivate der allgemeinen Formel I, EMI1.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe und n 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 1-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno[2,3-b] [l]benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl] äthyl] -3-methyl-2-imidazolidinon und das 1-[3-[4-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1]benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl] propyl] -3-methyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität und potenzieren die Narkose. Sie weisen auch antiemetische, sympathicolytische, hypotherme und katatone Wirkung auf. Ferner wirken sie auch beim test de traction . Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen und Hyperemesis. R kann als niedere Alkylgruppe die Methyl-, äthyl, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Athyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl- oder die tert. Pentylgruppe sein. Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbin- dung der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI1.2 in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem 4-(1-Piperazinyl)-4,5-dihydro thieno[2,3-b]benzothiepin, oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung, um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über. Geeignete reaktionsfähige Ester der Verbindung der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester. Diese Ester werden mit dem 4-(1 -Piperazinyl)-4,5-dihydro- thieno[2,3-b] [1]benzothiepin vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, sowie Phosphorsäureamide, z.B. das Hexamethylphosphorsäuretriamid. Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Mol äquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssiges 4-(1-Piperazinyl)-4,5-dihydro- thieno[2,3-b] [1]benzothiepin oder auch an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder insbesondere N,N-Diisopropyl-äthylamin. Überflüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden. Verwendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle von 4-(1-Piperazinyl)-4,5-dihydro- thieno[2,3-b] [1]benzothiepin ein Alkalimetallderivat dieser Verbindung, z.B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen. Von den Ausgangsstoffen, die unter die reaktion fähigen Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II fallen, sind das 1-(-Chlor-äthyl)- und das 1-(3-Chlor-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon bekannt. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden. Die zweite Reaktionskomponente, das 4-(1 -Piperazinyl)-4,5-dihydrothieno[2,3-b] [1]benzothiepin, ist z. B. wie folgt herstellbar: Man geht von 4-Chlor-4,5-dihydro-thieno[2,3-b] [1]benzothiepin aus und setzt dieses in Benzol mit 1-Piperazincarbonsäureäthylester zum 4-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1]benzothiepin-4-yl)-1- piperazincarbonsäureäthylester um, den man mit Hilfe von Kaliumhydroxid in Äthanol hydrolisiert und decarboxyliere, oder man setzt zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI2.1 in welcher R und n die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung, mit einem reaktionsfähigen Ester des 4-Hydroxy-4,5-dihydrothieno[2,3-b] [1]benzothiepin um und führt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über. Geeignete Alkalimetailderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivate. Als reaktionsfähige Ester des 4-Hydroxy-4,5-dihydrothieno[2,3-b] [1]benzothiepin eignen sich z. B. Halogenide, wie Chloride oder Bromide, weiter Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester. Die erfindungsgemässe Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel III, oder ihrer Alkalimetallderivate, mit den reaktionsfähigen Estern des 4-Hydroxy-4,5-dihydro thieno [2,3-b [[1]benzothiepin können in denselben Lösungsmitteln vorgenommen werden wie zuvor erwähnt. Werden für die Umsetzung die freien Basen eingesetzt, so können auch dieselben säurebindenden Mittel verwendet werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in der Literatur beschrieben. Ferner ist das 4 thieno[2,3-b] [1]benzothiepin, das ein Beispiel für die zweite Reaktionskomponente ist, ebenfalls bekannt. Das entsprechende 4-Brom-4,5-dihydrothieno[2,3-b] [1]benzothiepin kann analog hergestellt werden. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additiossalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Ace ton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther. Zur Verwendung als Arzneistoff können anstelle freier Basen pharmazeutische annehmbare Säureaddi tionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei der in Frage kommenden Dosierung nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzosäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenproduk ten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 a) 12,05 g (0,04 Mol) 4-(1 -Piperazinyl)-thieno [2,3-b] [1]benzothiepin und 9,15 g (0,048 Mol) 1 -(3-Chlor-propyl)-3- äthyl-2-imidazolidinon werden in 100 ml Diäthylketon gelöst und 11,0 g (0,08 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Man kocht das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss, giesst es auf 200 ml Eiswasser und fügt 50 ml 2-n. Natronlauge zu. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige alkalische Lösung mit Äther-Methylenchlorid (2:1) extrahiert. Man vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser und extrahiert sie mit 250 ml molarer Methansulfonsäurelösung. Dann stellt man den sauren Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch und schüttet die ausgefallene, rohe Base mit 200 ml Äther Methylenchlorid (2:1) aus. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 50ml Aceton, fügt 150 ml abs. Äther zu und fällt mit ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid aus. Das Dihydrochlorid wird abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus 96 0/obigem Äthanol-Äther umkristallisiert. Das erhaltene, reine 1-[3-[4-(4,5-Dihydrothieno[2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl] propyl] -3-äthyl-2-imidazolidinon schmilzt bei 175-177 . Ausbeute 17,5 g 82 /o der Theorie. Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlorpropyl)-3 äthyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt: b) Man vermischt 60,0 g (0,52 Mol) 3--2ithyl-2-oxa- zolidinon und 68,1 g (0,57 Mol) (3-Chlor-propyl)-iso- cyanat mit 4,8 g Lithiumchlorid und erhitzt das Gemisch 90 Minuten auf 175-180 . Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit 300 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, dreimal mit je 30 ml gesättigter Natriumchloridsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 1-(3-Chlor-propyl)3-äthyl-2-imidazolidinon vom Kp. 105-110 /0,01 Torr; Ausbeute 91,6 g, 92,5 /o der Theorie. Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 a) wird wie folgendes Endprodukt erhalten: Aus 10,6 g (0,035 Mol) 4-(l-Piperazinyl)-4,5-dihydro- thieno[2,3-b] [1]benzothiepin und 7,4 g (0,042 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-3 äthyl-2-imidazolidinon das 1 - [2- [-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1]benzothiepin4-yl)-1-piperazinyl] - äthyl] -3-äthyl-2-imidazolidinon vom Smp. 122-124 ; Ausbeute 12,7 g, 82 /o der Theorie; Dihydrochlorid Smp. 187-189 . b) 115 g (1,0 Mol) 3-Äthyl-2-oxazolidinon und 116 g (1,1 Mol) (2-Chlor-äthyl)-isocyanat werden mit 10,0 g Lithiumchlorid vermischt und 2 Stunden auf 1800 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 300 ml Chloroform versetzt und das Gemisch dreimal mit je 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsuifat und dampft sie im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert. Das erhaltene, reine 1-(2-Chloräthyl)-3-äthyl-2-imida- zolidinon siedet bei 95 /0,01 Torr; und24": 1,4913. Ausbeute 147,2 g, 83 /o der Theorie. Beispiel 3 Analog Beispiel 1 a) wird wie folgendes Endprodukt erhalten:Aus 12,8 g (0,04 Mol) 1-(4,5.Dihydro-thieno[2, 3-b] [1]- benzo-thiepin-4-yl)-piperazin und 9,8 g (0,048 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-3butyl-2-imidazolidinon wird das 11- [2- [4-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl] äthyl [-3-butyl-2-imidazolidinon gewonnen, dessen Dihydrochlorid-sesqui-hydrat bei 191-193 schmilzt. Beispiel 4 a) Analog Beispiel 1 a) wird folgendes Endprodukt erhalten: Aus 12,8 g (0,04 Mol) 1-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1]benzothiepin-4-yl)-1-piperazin und 11,2 g (0,048 Mol) 1 -(2-Chloräthyl)-3n- hexyl-2-imidazolidinon das 1-[2-[4-(4,5-Dihydro-thieno [2,3-b] [1]benzothiepin-4-yl)-1-piperazinyl] äthyl] -3 -n-hexyl-2-imidazolidinon mit dem Schmelzpunkt von 93-950, Dihydrochlorid 192-195 . Das als Ausgangspunkt eingesetzte 1-(2-Chlor äthyl)-3-n-hexyl-2-imidazolidinon wird auf folgendem Wege hergestellt: b) 77,6 g (0,5 Mol) n-Hexylamino-äthanol werden mit 65,0 g (0,55 Mol) Diäthylkarbonat und 1 g Natrium langsam auf Rückflusstemperatur erwärmt. Der bei der Reaktion freiwerdende Äthylalkohol wird während eines Zeitraumes von zwei Stunden kontinuielich über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum rektifiziert. Das reine 3-n-Hexyl2-oxazolidinon siedet bei 1000/0,005 Torr, nD20 1,4564. c) 51,3 g (0,3 Mol) des gemäss b) erhaltenen Produktes werden mit 34,8 g (0,33 Mol) (2-Chloräthyl)isocyanat und 2,4 g Lithiumchlorid etwa 2 Stunden auf 1800 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Zusatz von 30 ml gesättigter Nafti umchloridlösung mit 300 ml Chloroform ausgeschütw telt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum rektifiziert. Das erhaltene reine 1-(2-Chloräthyl)-3-n-hexyl-2-imidazolidinon siedet bei 121-127 /0,02 Torr, nD25 = 1,4818. Beispiel S 12,6 g (0,05 Mol) SChIor-4,5-dihydro- thieno [2,3-b]'[1]benzothiepin werden in 25 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid gelöst. Man tropft zu dieser Lösung 25,4 g (0,1 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl] 3-butyl-2-imidazolidinon in 25 ml abs. Benzol, erwärmt die Lösung 20 Stunden auf 800, kühlt sie auf 200 ab und giesst sie auf Eis. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Essigsäure äthylester und schüttelt die organische Phase sechsmal mit 2-n. Salzsäure aus. Die klaren, sauren Lösungen werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Durch Zugabe von überschüssiger ätherischer Salzsäure fällt das 1-[-[4-(4,5-Dihydrothieno[2,3-b] [1]benzothiepin-4-yl)-1-pip erazinyl] - äthyl] -3-butyl-2-imidazolidinondihydrochlorid-sesquihydrat aus. Smp. 191-193 . Das als Ausgangsstoff benötigte 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl] -3butyl)-2-imidazolidinon wird wie folgt erhalten: b) 40,4 g (0,2 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-3butyl-2-imidazolidinon werden mit 35,0 g (0,22 Mol) Carbäthoxypiperazin in 200 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 55,3 g (0,4 Mol) fein gepulvertem Kaliumkarbonat 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird zweimal mit je 200 ml Chloroform ausgekocht und abfiltriert. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das reine 1- [2-(N-Carbäthoxy-piperazinyl)- äthyl] -3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei 190-192"/0,01 Torr, nD24 = 1,4941. c) 54,0 g (0,164 Mol) 1- [2-(N-Carbäthoxy-piperazinyl)- äthyl] -3-butyl-2-imidazolidinon werden mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthylalkohol 16 Stunden lang unter Rückfluss getrocknet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heissem Äthanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Benzol und 100 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase nach Abtrennen mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine t-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]- 3-butyl-2-imidazolidinon bei 155-160 /0,01 Torr übergeht; nD24 = 1,5033. Beispiel 6 Analog Beispiel 5 wird aus 12,6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-4,5-dihydrothieno[2,3-b][1]benzothiepin und 28,2 g (0,1 Mol) 1 - [2-Piperazinyl)-äthyl]- 3-n-hexyl-2-imidazolidinon das 1- [2-[4-(4,5-Dihydro-thleno [2,3-b] [1] benzothiepin-4-yl)-1-piperaz:inylj-äthyl] - 3-n-hexyl-2-imidazolidinon erhalten, Smp. 92-95 ,Dihydrochlorid 192-195". Das als Ausgangsstoffe benötigte Imidazolidinonderivat wird analog Beispiel 5 b) und c) erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidis nonderivaten der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe und n 2 oder 3 bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI4.2 in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit dem 4-(1-Piperazinyl)-4,5-dihydro thieno[2,3-b] [17benzothiepin, oder mit einem Alkalimetallderivat dieser Verbindung, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI4.3 in welcher R und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,oder ein Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung mit einem reaktionsfähigen Ester des 4-Hydroxy-4,5-dihydro thieno[2,3-b][1]benzothiepins umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
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1968
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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