CH505146A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure

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CH505146A
CH505146A CH1220070A CH1220070A CH505146A CH 505146 A CH505146 A CH 505146A CH 1220070 A CH1220070 A CH 1220070A CH 1220070 A CH1220070 A CH 1220070A CH 505146 A CH505146 A CH 505146A
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acid
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CH1220070A
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Hans Dr Bickel
Rolf Dr Bosshardt
Bruno Dr Fechtig
Enrico Dr Menard
Johannes Dr Mueller
Heinrich Dr Peter
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   therapeutisch    wirksamer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rt    ein 5-ringgliedriger Heterocyclylrest ist, der mindestens 2 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und der in 5-Stellung unsubstituiert oder mercaptosubstituiert ist und in den übrigen Stellungen unsubstituiert oder durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder die Hydroxylgruppe substituiert ist und der mit einem direkt zwischen 2 Heteroatomen liegenden Kohlenstoffatom an das Schwefelatom der Mercaptoacetylgruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe,

   eine gegebenenfalls N-substituierte   Carbamoyloxygrupp e    oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer gegebenenfalls inneren Salze.



     Rt    ist vorzugsweise mindestens teilweise ungesättigt.



  So ist   Rt    beispielsweise Imidazolyl(2), Imidazolinyl(2), Oxazolyl(2), Oxazolinyl(2), Thiazolyl(2), Thiazolinyl(2),   1 ,2,4-Triazolyl(3),      1,3 ,4-Dithiazolyl(2),    oder
1,2,4-Thiadiazolyl(3). Die Reste können auch substituiert sein, insbesondere durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Mercapto, Halogen.



   Eine veresterte Hydroxylgruppe   R2    leitet sich von einer Carbonsäure, Thio- oder Dithiocarbonsäure ab und ist vorzugsweise die Acetoxygruppe oder z. B.



  durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dicyclische Arylcarbonyloxy-, Arylcarbonylmercapto- oder Arylthiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe.



  Als weitere Beispiele für R2 sind zu nennen: a) eine Carbamoyloxygruppe der Formel    -O-CO-NH-R9    worin   R3    ein aliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-, Athyl-, vor allem aber der ss-Chlor äthylrest, ist; oder b) eine quaternäre Aminogruppe, in der das quaternäre Stickstoffatom z. B. Teil eines aromatischen Ringes, wie eines Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrimidinringes, insbesondere aber eines unsubstituierten oder substituierten Pyridinringes, z.

  B. der Formel
EMI1.2     
 worin R5 für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome steht.



   Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin, N-Äthyl-pioeridin, Dibenzyl äthylendiamin, Procain. Ist die Gruppe R2 basisch, so können sich innere Salze bilden.



   Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl gegen   über grampositiven wie vor allem auch gegenüber gramnegativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus   penicillin-resistent,      Escherichla    coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa und Bacterium proteus, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel.

  Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen   Rt    Imidazolyl(2), Imidazolinyl(2), Thiazolyl(2), Thiazolinyl(2) oder Triazolyl(2) und R2 die Acetoxygruppe, die ss-Chloräthylcarbamoyl- oder eine unsubstituierte oder, wie oben angegeben, substituierte   Pyridiniogruppe    ist.



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 worin Z für Wasserstoff steht, durch die Gruppe   R-S-CH2-CO-acyliert.   



   Man kann erhaltene Verbindungen, worin R2 für die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen, worin R2 für eine Hydroxylgruppe steht, überführen, indem man sie mit einem desacetylierenden Mittel behandelt. Verbindungen, worin R2 für eine Hydroxylgruppe steht, können mit einer anderen Carbonsäure als Essigsäure oder mit einer Thio- oder Dithiocarbonsäure acyliert werden.



  Man kann erhaltene Verbindungen, in denen R2 für eine Hydroxylgruppe steht, durch Umsetzung mit einem Isocyansäureester in Verbindungen überführen, worin R2 eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe bedeutet.



  Erhaltene Verbindungen, in denen R2 für eine Carbonsäure oder Thiocarbonsäure steht, können durch Umsetzung mit einem tertiären Amin, besonders Pyridin, in Verbindungen übergeführt werden, in denen R2 eine quaternäre Aminogruppe bedeutet. Wenn erwünscht, kann man die erhaltenen Verbindungen in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Basen überführen oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bilden.



   Die Acylierung der Verbindung II, worin Z für Wasserstoff steht, wird in der für die Acylierung von Aminosäuren bekannten Weise, z. B. mittels eines Säurehalogenids, besonders Säurechlorids, oder Säureazids oder eines Säureanhydrids, insbesondere eines gemischten Anhydrids, z. B. eines mit   monoveresterter    Kohlensäure, Pivalinsäure oder Trichloressigsäure gebildeten gemischten Anhydrids, oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie eines Carbodiimids, z. B. des Dicyclohexylcarbodiimids, vorgenommen. Man kann die Acylierung der Verbindung II auch in der Weise vornehmen, dass man die Verbindung II, worin Z für Wasserstoff steht, zunächst silyliert oder stannyliert, das Silylierungs- bzw.

  Stannylierungsprodukt mit der Säure oder einem reaktionsfähigen Säurederivat, welches die Gruppen   R-S-CH2-CO-    enthält, acyliert und gegebenenfalls vorhandene Silyl- oder Stannylgruppen durch Alkohol oder Wasser abspaltet, vgl. z. B. das britische Patent 1 073 530.



   Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeitischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeitischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Für 7-Aminocephalosporansäure wird im folgenden die Abkürzung 7-ACA gebraucht.



   In der Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet:
System 52 n-Butanol-Eisessig-Wasser (75:7, 5:21)
System 101 A = n-Butanol-Pyridin-Eisessig Wasser (42:24:4:30).



   Beispiel I
In einem Sulfierkolben mit Rührer wird eine Suspension von 7,78 g Thiazolinyl(2)-thioessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei   -50"    bis   -70     mit 5,96 ml Triäthylamin und 4,76 ml Trichloracetylchlorid versetzt. Man lässt unter Rühren 15 Minuten bei   -50"    abgekühlte Lösung von 5,44 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 10 ml Tri äthylamin in 6,5 ml Methylenchlorid zugegeben und anschliessend 45 Minuten bei   -50"    bis   -70"    unter Stickstoff gerührt. Darauf wird der Ansatz mit 100 ml   100/obiger    Kaliumhydrogenphosphatlösung gerührt, wobei sich ein pH von 5 einstellt. Man trennt die untere organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit 50 ml Methylenchlorid und mit 100 ml Essigester nach.

  Die wässerige Phase wird mit 200 ml Essigester überschichtet, mit 2-n. Salzsäure auf pH 2,6 angesäuert und - nach Sättigen mit Kochsalz und Phasentrennung - noch zweimal mit je 100 ml Essigester nachextrahiert.



  Die drei Essigesterauszüge werden nacheinander mit 60 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natri   umsulfat getrocknet und durch eine Säule (Sb = 3,0 cm,    h = 14 cm) von 50 g Silicagel filtriert. Man wäscht die Säule mit 200 ml Essigester nach und engt die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Essigester und Tetrahydrofuran (9:1) kristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht und mit Äthylacetat gewaschen. Sie werden gereinigt, indem man sie in 15 ml Tetrahydrofuran löst, mit einer Spatelspitze  Norit  bei Raumtemperatur schüttelt, durch eine  Hyflo-Supercel -Schicht filtriert, das Filter mit 5 ml Tetrahydrofuran wäscht, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und den amorphen Rückstand- aus 5   ml    eines Gemisches aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (9:1) kristallisiert. 

  Die Kristalle werden abgenutscht, mit Äthylacetat gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält die reine 7-[Thiazolinyl-(2)-mercaptoacetylamino] -cephalosporansäure vom Schmelzpunkt (evakuierte Kapillare):   131-138       (Zersetzung). Zwecks Herstellung des Natriumsalzes werden 1,6 g der Säure in 32 ml Methanol suspendiert und   2,1 mol    3-m. methanolisches Natriumäthylhexanoat zugegeben. Die so erhaltene Lösung engt man im Vakuum auf ein Volumen von 8-10 ml ein und lässt ca.



     21/2    Stunden bei   -200    stehen. Dann wird abgenutscht und die Kristalle des Natriumsalzes werden nacheinander mit 12 ml Methanol-Äthylacetat (1:1), 5 ml Äthylacetat und Hexan gewaschen. Schmelzpunkt des Natriumsalzes:   185-1890    (unter Zersetzung). Die optische Drehung [a]D20 = +   120O      +10    (in Wasser, c = 1).   Ruf22    = 0,26;   Rftot    A = 0,55.



   Beispiel 2
In einem Sulfierkolben mit Rührer wird eine Suspension von 7,57 g l-Methyl-imidazolyl(2)-thioessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei   -50     bis   -70"    mit 5,96 ml Triäthylamin und 4,76 ml Trichloracetylchlorid versetzt. Man lässt unter Rühren 15 Minuten bei   -50"    bis   -700    reagieren. Dann wird eine auf   -70"    abgekühlte Lösung von   5)44    g 7-ACA und 10 ml Thiäthylamin in 65 ml Methylenchlorid zugegeben und anschliessend 45 Minuten bei   -50"    bis   -700    unter Stickstoff gerührt. Darauf wird der Ansatz mit 100 ml 100/oiger wässeriger Kaliumdihydrogenphosphatlösung gerührt, wobei sich ein pH von 5 einstellt.

  Man trennt die untere organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid und mit 100 ml Essigester nach. Die wässerige Phase wird mit 400 ml Essigester überschichtet, mit 2-n. Salzsäure auf pH 2,6 angesäuert und - nach Sättigen mit Kochsalz und Phasentrennung - noch zweimal mit je 200 ml Essigester nachextrahiert. Die drei Essigesterauszüge werden nacheinander mit   60 ml    gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Methanol. Man erhält dabei die praktisch reine   7-[1-Methyl-imidazolyl-(2)-mercapto- acetylamino] -cephalosporansäure.   



  F.   177-179     (Zers.) in evakuierter   Kapillare.   



   Die Substanz wird wie folgt in das kristalline Natriumsalz übergeführt: 2,9 g werden in 60 ml Methanol aufgeschlämmt und mit 3,75   ml    3-m. methanolischem Natrium-a-äthylhexanoat versetzt. Beim Rühren und kurzem Erwärmen im Wasserbad von   30     tritt vorübergehende Lösung und dann Kristallisation des Natriumsalzes ein. Das Gemisch wird im Vakuum auf ca. 15 ml Volumen eingeengt, eine Stunde bei   -200    stehen gelassen, genutscht, mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol   (1:1)    gewaschen und im Vakuum getrocknet.

  Das Natriumsalz ist in Wasser leicht löslich   und besitzt ein [a]D20 =      +    1070 +   10(c=      1,H2O),das    UV-Spektrum (in Wasser) zeigt ein Maximum bei Z =   256 mu; (e    = 12 800).



   F.   150-154     (unter Zersetzung).



   Rf32 = 0,04;   Rftot    A = 0,35.



   In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
7-[Imidazolinyl(2)-mercaptoacetylamino] cephalosporansäure aus 7-ACA und dem gemischten Anhydrid von Imidazolinyl(2)-thioessigsäure und Trichloressigsäure;   Ruf22    = 0,05;   Rftot A    = 0,25;

  Schmelzpunkt (evakuierte Kapillare):   213-216     (Zersetzung); die optische Drehung   [a]D20    =   +1430      :i:20    (in Wasser, c = 0,5);    7-[1,2,4-Triazolyl-(3)-mercaptoacetylamino]    cephalosporansäure aus 7-ACA und dem gemischten Anhydrid von 1,2,4 Triazolyl(3)-thioessigsäure und Trichloressigsäure; Schmelzpunkt:   149-1510    (Zersetzung);

   optische Drehung des reinen Natriumsalzes   ta]26 =      + 1130      +10;    Schmelzpunkt:   220-230     (unter Zersetzung);   Ruf22    = 0,21;   Rftot A    =   0,5;       3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-7-[thia-    zolinyl(2)-mercaptoacetylamino] -cephalosporansäure aus   3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthio-      methyl)-7-amino-cephalosporansäure    (vgl. belg.

  Patent 650 444) und dem gemischten Anhydrid von Thiazolinyl(2)-thioessigsäure und Trichloessigsäure;   Ruf22    = 0,50; im UV-Spektrum in Wasser sind Maxima bei   Ä    = 240 nm   (e    = 19 200) und   Ä    = 274 nm   (e = 20 000) vorhanden.   



   Beispiel 3
2,95 g Natriumsalz der   7- [Thiazolinyl(2)-mercaptoacetylamino] -    cephalosporansäure (vgl. Beispiel 1) werden in 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 370 erwärmt und mittels 0,7 ml 0,1-n.



  Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt. Dann gibt man eine Aufschlämmung von 60 mg Acetylesterase (aus Bacillus subtilis ATCC 6633, vgl. engl. Patent 1 080 904) in 2 ml Wasser dazu und neutralisiert die gebildete Essigsäure laufend mit Hilfe eines automatischen Titrators mit 0,1-n. Natronlauge (Einstellung auf pH 7,3). Nach 4 Stunden ist die Reaktion beendet.



  Man stellt das pH auf 6,5 ein, filtriert die Lösung durch eine Glasfritte G4 und lyophilisiert. Es resultieren 3,18 g eines gelblichen Harzes des Natriumsalzes von 7- [Thiazolinyl(2)-mercaptoacetylamino]    0-desacetyl-cephalosporansäure.   



   Dieses Rohprodukt wird direkt in einem Gemisch von 30 ml absolutem Dimethylformamid und 8,4 ml Triäthylamin gelöst, mit 5,05 ml b-Chloräthylisocyanat versetzt und während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Hochvakuum und verreibt den harzartigen, braunen Rückstand dreimal mit je 150 ml absolutem Äther. Der ätherunlösliche Rückstand wird in   75 ml    10   0/obigem    Phosphorpuffer von pH 6,7 aufgenommen und mit 500 ml Essigester überschichtet. Durch Zugabe von 30 ml 2-n. Salzsäure stellt man das pH der wässerigen Phase auf 2,5 ein. Nach kräftigem Schütteln werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase anschliessend nochmals mit 300 und 200 ml Essigester nachextrahiert. 

  Die organischen Phasen werden zweimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das resultierende Harz kristallisiert nach Zugabe von wenig Aceton.



  Man nutscht ab und wäscht die Kristalle mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Aceton und Äther. Das Rohkristallisat lässt sich weiter reinigen, indem man eine Suspension in 18 ml Methanol mit 1,2 ml einer 3-m. methanolischen Lösung von Natrium-a-äthylhexanoat versetzt, das Gemisch mittels wenig  Hyflo  (Diatomeenerde) klärt, im Vakuum auf ca. 8 ml einengt und bei   150    C das reine Natriumsalz der O-Desacetyl-O-(ss-Chloräthylcarbamoyl)-7- [thiazolinyl (2)-mercaptoacetylamino] -cephalosporansäure auskristallisiert. Es besitzt im Ultraviolett-Spektrum  ein   Man    bei 255   nm    mit   e    = 10850 (in Wasser).

  Die optische Drehung   [a]n20    ist +990   410.    Es zeigt im Dünnschichtchromatogramm folgende Werte: für System 52 = 0,35, für System 101A = 0,55, und im System Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser (62:21:6:11) Rf = 0,34.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der   7-Amino-cephalosporansäure    der Formel I
EMI4.1     
 worin   Rl    ein   5-ringglieddger    Heterocyclylrest ist, der mindestens 2 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und der in 5-StelIung unsubstituiert oder mercapto-substituiert ist und in den übrigen Stellungen unsubstituiert oder durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder die Hydroxylgruppe substituiert ist und der mit einem direkt zwischen 2 Heteroatomen liegenden Kohlenstoffatom an das Schwefel atom der Mercaptoacetylgruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer gegebenenfalls inneren Salze,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI4.2     
 worin Z für Wasserstoff steht, durch die Gruppe   R-S-CH2-CO-    acyliert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mittels eines gemischten Anhydrids vorgenommen wird.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mittels des mit Trichloressigsäure gebildeten gemischten Anhydrids vorgenommen wird.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass der heterocyclische Rest mindestens teilweise ungesättigt ist.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Mercaptoacetylrest der Formel   Rl-S-CH2-CO-    acyliert, worin   Rl    ein Imidazolyl-, Imidazolinyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl- oder Triazolylrest ist.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2   fiir    die Acetoxygruppe steht.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Acetoxygruppe steht zur Herstellung entsprechender Verbindungen, worin R2 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannten Verbindungen desacetyliert und das Desacetylierungsprodukt mit einem Isocyansäureester umsetzt.

 

   UNTERANSPRÜCHE
6. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desacetylierungsprodukt mit einem Isocyansäureniederalkylester umsetzt.



   7. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desacetylierungsprodukt mit einem durch ein oder mehrere Chloratome substituierten Isocyansäureniederalkylester umsetzt.



   8. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desacetylierungsprodukt mit Isocyansäure-ss-chloräthylester umsetzt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. ein Man bei 255 nm mit e = 10850 (in Wasser). Die optische Drehung [a]n20 ist +990 410. Es zeigt im Dünnschichtchromatogramm folgende Werte: für System 52 = 0,35, für System 101A = 0,55, und im System Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser (62:21:6:11) Rf = 0,34.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel I EMI4.1 worin Rl ein 5-ringglieddger Heterocyclylrest ist, der mindestens 2 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und der in 5-StelIung unsubstituiert oder mercapto-substituiert ist und in den übrigen Stellungen unsubstituiert oder durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder die Hydroxylgruppe substituiert ist und der mit einem direkt zwischen 2 Heteroatomen liegenden Kohlenstoffatom an das Schwefel atom der Mercaptoacetylgruppe gebunden ist, und worin R2 eine freie oder durch eine Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder eine quaternäre Aminogruppe ist, und ihrer gegebenenfalls inneren Salze,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI4.2 worin Z für Wasserstoff steht, durch die Gruppe R-S-CH2-CO- acyliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mittels eines gemischten Anhydrids vorgenommen wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mittels des mit Trichloressigsäure gebildeten gemischten Anhydrids vorgenommen wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass der heterocyclische Rest mindestens teilweise ungesättigt ist.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Mercaptoacetylrest der Formel Rl-S-CH2-CO- acyliert, worin Rl ein Imidazolyl-, Imidazolinyl-, Thiazolyl-, Thiazolinyl- oder Triazolylrest ist.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I oder der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 fiir die Acetoxygruppe steht.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R2 für die Acetoxygruppe steht zur Herstellung entsprechender Verbindungen, worin R2 für eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man die zuerst genannten Verbindungen desacetyliert und das Desacetylierungsprodukt mit einem Isocyansäureester umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 6. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desacetylierungsprodukt mit einem Isocyansäureniederalkylester umsetzt.
    7. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desacetylierungsprodukt mit einem durch ein oder mehrere Chloratome substituierten Isocyansäureniederalkylester umsetzt.
    8. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desacetylierungsprodukt mit Isocyansäure-ss-chloräthylester umsetzt.
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