CH505777A

CH505777A - Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindungen

Info

Publication number: CH505777A
Application number: CH1545568A
Authority: CH
Inventors: Dieter Dr Beck; Karl Dr Schenker; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-16
Filing date: 1968-10-16
Publication date: 1971-04-15
Also published as: SU452089A3; SU416940A3; BR6913370D0

Description

Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von neuen bicycliischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin Ph für einen ortho-Phenylenrest, der in 4- oder
5-Stellung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Ro aufweist, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen C-Atom ausgeht,
R für einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein
Wasserstoffatom, Z für eine freie, veresterte oder laSmi- diente Carboxylgruppe, A für einen Äthylenrest und
X für zwei Wasserstoffatome oder insbesondere eine
Oxogruppe steht, und ihre Salze.

Der ortho-Phenylenrest, der in 4- oder 5-Stellung einen Kohienwasserstoffrest Ro aufweist, kann weitere
Substituenten enthalten. So kann er beispielsweise, wenn der genannte Kohlenwasserstoffrest in 4-Stellung steht, in 5-Stellung, oder wenn der genannte Kohlenwasser- stoffrest in 5-Stellung steht, in 4-Stellung ein Wasser stoffatom, einen Alkoxyrest, eine Amino-, Nitro- oder
Hydroxylgruppe oder insbesondere ein Halogenatom oder leine Trifluormethylgruppe aufweisen.

Der Rest
Ph kann ferner in den Stellungen 3 Lund/oder 6 einen für die 4- und 5-Stellung angegebenen Substituenten, insbesondere niedere Alkylreste, Alkoxyreste, Halogen atome oder Trifluormethylgruppen und vor allem Was serstoffatome aufweisen.

Der in den neuen Verbindungen in 6- oder 7 Stellung stehende, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest Ro steht vor allem in 6-Stellung.

Als Kohlenwassefstoffreste R" kommen demnach beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyol!oalkylzalkyl- oder -allkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, wobei nieder vor allem solche Reste bezeichnet, die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Athyl-, Pro- pyl-, oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methaliylreste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

Cyeloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cycloalkyl bzw. Cycloalkenylreste mit 4-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, wie z. B. gegebenenfalls niederalkylierte Cylcopentyl-, Cy clohexyl-, Cycioheptyl-, Cyciopentenyl-, Cyclohexenylwie 1- oder 3-Cyolohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Vorzugsweise sind die Cycloalkenylreste l-Cycloal- kenylreste.

Cycloalkylal;kylreste oder zalkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Aikenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cyclealkylresten, wie 1oder 2-Cyclopentyl-äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl- propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclo hexyl-äthenyl-gruppen.

Cydoalkenyl-'alkyl- oder alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloallkenyllresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3-enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex l-enyl-äthyl-, Cyclohept-l-enylimethyl- oder 1- oder 2 Cydohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.

Als Phenylniederalkytreste seien beispielsweise 1 oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z.B. durch niedere Alkyl oder Allk- oxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen, und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cydoaliphatischen oder aralt- phatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol-, itha- nol-, Propanol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegebene substituierte Phenyl- niederalkan ole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

Ein Äthylenrest A ist beispielsweise ein durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, insbesondere die oben genannten, substituierter oder vor allem ein unsubstituierter Äthylenrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kelogische Eigenschaften, vor allem eine analsgetische wie antinociceptive (Writhing), sowie eine antiinflam- matorische Wirkung. So zeigen sie z. B. bei oraler Verabreichung von 30-200 mg/kg im Writhing-Syndrom-Test an der Maus eine deutliche, die Ausbildung des Syndroms hemmende Wirkung bzw. bei oraler Verabreichung von 30-200 mg/kg im Kaolinödemtest an der Rattenpfote eine deutliche antiinfllamlmatorische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Analgetika und Antiphlogistica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste R1 und R2, vorzugsweise Ru, einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen niederen Alkenyl-, Cycloalkylzalkyl-, Cycloalkenyl- oder vor allem CycloalkylHrest und der andere ein Wasserstoffatom oder insbesondere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxy- oder Sith- oxygruppe, oder eine freie Aminogruppe oder insbe- sondere eine Hydroxylgruppe darstellt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiin flammatorischen und anlalgetischen (antinociceptiven) Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen For mellil
EMI2.2
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste Rs und R4, insbesondere R4, einen niederen Alkylrest, oder insbesondere einen niederen Alkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cy cloalkenyl oder vor allem Cycloalkyl-rest und der andere ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und Ry eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z.

B. eine Methoxy- oder Athoxygruppe, oder insbesondere eine Hydroxylgruppe darstellt.

Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der beiden Reste R5 und R6, vorzugsweise R , einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen niederen Alkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl- oder vor allem Cycloalkyl-rest und der andere ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Rz für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,

steht und sondern die 4-Oxo-6-cyolohexyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetra- hydronaphthalin-l -carbonsäure der Formel V
EMI2.4
die bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 -mg/kg im Wrfthing-Syndrom-Test an der Maus eine deutliche antinociceptive Wirkung und bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg im Kaolinödemtest an der Rattenpfote eine deutliche antiinflammatorische Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
EMI3.1
worin Ph, R, Z und A die oben angegebenen Bledeu- tungen haben und Z1 eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder insbe sonderte eine freie Carboxylgruppe bedeutet, oder Salze davon zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für eine Oxogruppe steht, ringschliesst.

Eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell ab gewandelt Carboxylgruppe ist beispielsweise eine ver esterte oder amidierte Carboxylgruppe oder eine Säure- halogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid oder Säureazidgruppierung.

Der Ringschluss erfolgt vorteilhaft in Gegenwart ei nes Kondensationsmittels, zweckmässig eines wasser freien Kondensationsmittels und insbesondere in Ge genwart von 100 % iger Schwefelsäure.

Die Reaktion kann in üblicher Weise, bei erhöhter 4 oder vorzugsweise bei Zimmertemperatur, aber längerer
Reaktionszeit vorgenommen werden.

So können beispielsweise die Ester oder Amide der y-Phenyl-y-carbamyl-butters äuren oder insbesondere die freien Säuren selbst, oder die in den Beispielen beschriebenen Ausgangsstoffe durch Behandeln mit 100 % iger Schwefelsäure cyclisiert werden.

In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der
Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, ab- gewandelt oder abgespalten werden. Insbesondere kann die 4-Oxogruppe zu 2 Wasserstoffatomen reduziert wer den.

Diese Reduktion kann nach bekannten Methoden, beispielsweise nach der Methode von Wolff-Kishner durch Reduktion der entsprechenden Hydrazone oder
Semicarbazone mit Alksalialkoholaten, wie Natrium äthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter
Temperatur, oder nach Ider Modifikation von Huang Minlon durch Erhitzen einer 4-Oxoverbindeng mit Hy drain und einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem hochsiedenden Losungsmittel wie z. B.

Di- oder Triäthylenglykol, und Abdestillieren des gebildeten Wassers, oder nach der Thioacetal-Me thode durch Reduktion des entsprechenden Mercaptals, wie z. B. des Diäthylmercaptals oder des Äthylenmer captais, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Ra ney-Nickel und Wasserstoff, ender nach der Methode von Giemmensen mit amalganiertem Zink in Salzsäure, vor zugsweise in konzentrierter Salzsäure, erfolgen.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Ver bindungen Reste Z ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carb oxylgrappen, d. h. Carbamylgruppen, können in übli cher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Ge genwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B.

den oben genannten, in freie Carboxylgruppen überge führt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hy drolyse von Carbiamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise in Garbamylgeuppen überführen, z. B.

durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls De- hydratisierung des intermediär entstandenen Ammoni um salzes.

Freie Carboxyigruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehaiogenid oder -anhydridgruppie- rungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribro- mid, oder mit Säurehzalogeniden, wie Chiorameisen- säureestern. Die Säureanhydrid- oder halogenidgrup- pen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gb genwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln.

Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder BromwasserstofiEsäwre, und gegebenenfalls in Gegenwart von LeichtmetallhZalogeniden, wie Alumini- umbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhy drochlorid oder Alumliniumchlorid in Pyridin.

Erhaltene Verbindungen kann man gegebenenfalls in de'n aromtalschen Resten nitrieren. Die Nitrierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt wer; den, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salz säure.

Ferner kann mlan in erhaltenen Verbindungen, die in einem Kohlenwasserstoffrest in 6- oder 7-SteZung oder in 5- und/oder 8-Stellung eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen, diese hydrieren, beispielsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff.

Je nach den VeLrfahrenshedinlgungen und Ausgangsstoffen kann man saure Endstoffe, d. h. solche, in db nen Z eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltende freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden hasi- schen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalime- tailsalze oder Erdalkalimeballlsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säure in üblicher Weise, z.

B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate cder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalischchernischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die bei- den stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch ChromSatogra- phie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mi- kroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optische aktive Base ist z. B.

die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Ider beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Beispielsweise erhält man die Dicarbonsäuren der Formel VI, wenn man in Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin Ph, R, und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und die beiden Reste Y1 abgewandellte Carb- oxylgruppen, z.B. veresterte Carboxylgruppen, oder Cyanogruppen bedeuten, die beiden Reste Y1 zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.

Die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XIII ihrerseits können erhalten werden, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
EMI4.2
worin Ph, R und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls niederalkyllerten Acrylnitril oder einem Acrylsäureester umsetzt. In vorteilhafter Weise wird bei der Reaktion ein Kunden sationsmittel, beispielsweise Benzyl-trimethylammoni- umhydroxyd oder Natronlauge, verwendet. Die Realc- tion kann bei Zimmertemperatur oder erhöhter Tem peratur durchgeführt werden.

Die nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kon densationsmittel und/oder in inerten Atmosphären, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen könneu z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gege benenfalls in Form ihrer Salze, besonders der thera peutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.

Futtermittel angewendet.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgr den angegeben.

Beispiel I
Unter guter Kühlung löst man 13,6 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-a-(2-carboxyäthyl')- hydratrops äure in 70 ml 100 S iger Schwefelsäure und lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Essigester. Die nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Kristalle kristallisiert man aus Aceton um.

Man erhält 11,5 g
1 -Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3,4- tetrahydronaphthalin- 1 -carbons äure, Fp. 227-2280, der Formel
EMI4.3
Die als Ausgangsmaterial verwendete
3 tChlor-4-eyelbhexyl-a- (2-carboxyäthyl) - hydratropsäure kann man wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 18,5 g 3-Chlor-4-cyclohexyl- hydratroponitril und 8 mol einer 35 % igen methanolischen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 40 ml Äthanol tropft man bei 20-25 4,5 g Acrylnitril zu. Anschliessend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende dunkle viskose Öl destilliert man im Hochvakuum. Man erhält 16,5 g 3-Chlor-4-cyolohexyl-&alpha;(2-cyanoäthyl)-hydra- troponitril vom Kp. 198-200 /0,3 Torr.

Ein Gemisch von 19,7 g
3 -Chlor-4-cyciohexyl-&alpha;-(2-cyanoäthyl) hydratroponitril, 33 ml Eisessig, 40 mi konz. Schwefelsäure und 26 mi Wasser wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man in Wasser und extrahiert dias wässrige Gemisch mit Essigester.

Nach dem Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung erhält man eine dunkle harzartige Masse, die man in 300 ml siedendem To indol aufnimmt. Aus dieser Lösung kristallisieren 17,5 ig
3 -Chlor-4-cyolohexyl-&alpha;

;-(2-carboxyäthyl)- hydratropsäure vom Fp. 173-175 und der Formel
EMI5.1

Beispiel 2
Man erhitzt eine Mischung von 6,7 g
1 Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6,7 g Kaliumhydroxyd und 40 mi Triäthyiengiykol zwei Stundenauf 130-1400. AnschlieA ssend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 mi Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.

Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende RohprodUkt kristallisiert man aus Aceton um. Man erhält 5,9 Ig
1-Methyl-6-cyolohexyl-7-chlor-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure, Fp. 167-168 , derFormel
EMI5.2

Beispiel 3
Unter guter Kühlung löst man 17,9 g
2-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-glutarsäure in 90 mi 100%iger Schwefelsäure und lässt die Lösung über Nacht bei 350 stehen. Dann ,giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Essigester. Die nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Kristalle kristallisiert man aus To iuol um.

Man erhält 12,2 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-1 -carbons äure, Fp. 204-2050, der Formel
EMI5.3
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3 -Chlor-4-cy- cyclohexylphenyl)glutarsaure kann man wie folgt er halten:
11,5 g 3-Chlor-4-cydohexyl-phenylacetonitril, 15 mi absoluter Äthanol und 5,3 mi konz. Schwofelsäure werden über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Den nach dem Veb dampfen des Ethers verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält 12,5 g
3-Chlor-4-cyclohexyl-phenylessigsäureäthylester vom Kp. 137-139 /0,3 Torr.

Zu einer Lösung von 3,6 g Natrium in 60 ml Äthanol tropft man eine Mischung von 40,5 g
3 -Chlor-4-cyclohexyl-phenylessigsäureäthylester und 16g Acrylsäureäthylester. Man kocht die Lösung über Nacht unter Rückfluss und giesst sie dann in ein Gemisch von 10 mi Eisessig und 170 ml Eiswasser.

Nach dem Abdestillieren des Äthanols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält 24,3 g
2-(3-Chlor-4-cyclohexylhenyl)glutarsäure- diäthylester vom Kp. 203-205 /0,4 Torr.

Man löst 28,3 g 2-(3 -Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)- glutarsäurediäthylester in 450 ml äthanol, fügt 165 ml in Natronlauge hinzu und lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, extrahiert die wässrige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 165 ml in Salzsäure zu. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Ein dämpfen des Essigesters erhält man eine harzartige Masse, die man in siedendem Toluol aufnimmt.

Aus dieser Lösung kristall!isieren 18 g 2-(3-C -Chlor-4-cyclhexylhenyl)-glutarsaure vom Fp. 140l420, der Formel
EMI5.4

Beispiel 4 Man erhitzt eine Mischung von 6 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3,4-tetra hydronaphthalin-l-carbonsäure, 4 g Hydrazinhydrat, 6,4 g Kaliumhydroxyd und 40 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-1400. Anschlie ssend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 mi Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester.

Das nach zudem Verdampfen des Essigesters verbleibende Rohprodukt kristallisiert man aus Toluol um. Man erhält 4,5 g
6-Cyclohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-l-carbonsäure, Fp. 119-1200, der Formel
EMI6.1

Beispiel 5
Man löst 18 g p-Cyclohexyl-&alpha;-(2-carboxyäthyl)-hydratropa- säure in 90 ml 100proz. Schwefelsäure und rührt die Lösung sechs Stunden bei 3000. Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Chloroform. Nach dem Verdampfen des Chloro- forms erhält man eine harzartige Masse, die man in Toluol löst.

Aus dieser Lösung kristallisiert die 1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1 3,4-tetra- hydronaphthalin-l-carbonsäufe der Formel
EMI6.2
vomF. 165-1670.

Die als Ausgangsmaterial verwendete p-Cyclohexyl-&alpha;-(2-carboxyäthyl)-hydratropasäure kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 20,2 g p-CyclohexylJaceto- phenon in 250 ml Methanol tropft man unter guter Kühlung eine Lösung von 2,5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und stellt dann mit halbkonzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2. Man dampft vollständig ein und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Äther. N;ach dem Trocknen der Lösung und Verdampfen des Äthers erhält man das Methyl-(p-cyciohexyiphenyl)-carbinol in Form farbloser Kristalle vom F. 81-830.

Zu einer Lösung von 20,4 g Methyl-(p-cyclohexylphenyl)-carbinol in 100 mi Benzol und 3 ml Pyridin tropft man 25 ml Thionylchlorid und kocht anschlie- ssend fünf Stunden unter Rückfluss. Man giesst auf Eis, extrahiert das wässrige Gemisch mit Äther und wäscht die ätherische Lösung mrt Natriulmbikarbonladösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung und Verdampfen des Athers erhält man das &alpha;-Methyl-p- cyciohexyl-benzylchiorid in Form einer dunklen viskosen Flüssigkeit, die unmittelbar weiterverarbeitet werden kann.

Zu einer auf 900 erwärmten Mischung von 6 g Natriumcyanid und 30 ml Dimethylsulfoxyd tropft man eine Lösung von 22,2 g a-Meihyl-p-cyclohexyl-ben- zylchlorid in 30 ml Dimethylsulfoxyd so langsam zu, dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Anschlie ssend rührt man noch eine Stunde bei 1000 und giesst dann in Wasser. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen der Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles Öl, das im Hochvakuum destilliert wird. Man erhält so das p-Cyclohexyl-hydratropanit'ril vom Kp. 136-137 / 0,25 Torr.

Zu einer Lösung von 16 g p-Cyclohexyl-hydratropa- nitril und 7 mi Triton B in 40 ml Athanol tropft man bei 20-250 4,35 g Acrylnitril. Anschliessend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Man destilliert dias Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmiittel alb. Das zurückbleibende dunkle viskose Öl destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so das p-Cyclohexyl-a-(2-cyanoäthyl)-hydratropanitril vom Kp. 193-1960/0,4 Torr.

Ein Gemisch von 21 g p-Cyclohexyl-a-(2-cyanoäthyl)-hydratropanitrl, 40 mi Eisessig, 48 mi konz. Schwefelsäure und 32 mi Wasser wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man in Wasser und extrahiert das wässrige Gemisch mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Essigesterlösung erhält man eine dunkle harzartige Masse die man in 200 ml Toluoyl aufnimmt. Aus dieser Lösung kristallisiersn 12,8 g p-(Cyclohexyl-&alpha;-(2-carboxyäthyl)-hydratropasäulre vomF. 174-1750.

Beispiel 6
Man erhitzt eine Mischung von 12 g
1-Methyl-4-oxo-6-cyclohexyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin- 1 -carbonsäwre,
10 g Hydrazinhydrat, 13,7 g Kaliumhydroxyd und 85 mi Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-140 .

Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-WasserGemisches die Tem peratur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Das nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibende harzartige Rohprodukt gibt bei der Kristallisation aus Toluol die 1 Methyl-6-cyelohexyl-1 1,2,3,4-tetrahydronaphtha- lin-l-oarbonsäure der Formel
EMI6.3
vomF. 128-1290.

Beispiel 7
Unter guter Kühlung löst man 12,8 g
2-(p-Cyclohexylhenyl)-glutarsäure in 65 ml l00proz. Schwefelsäure und lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Mischung mit Essigester. Nach dem Verdampfen dles Essigesters erhält man die 4-Oxo6-cyclohexyl-1 2,3 -tetrahydro- naphthalin- 1 -carbons äure der Formel
EMI7.1

Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Cyclo- hexyl-phenyl)-glutarsäure kann wie folgt erhalten werden:
Ihm Autoklav erhitzt man eine Mischung von 20,2 g p-Cyclohexylacetophenon, 6,4 g Schwefel, 25 mi konz.

wässrigem Ammoniak und 15 ml Pyridin 4t/O Stunden auf 1650. Das Realktionsprodukt nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchioridlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Den Rückstand digeriert man mit 100 ml Schwefelkohlen- stoff, saugt ab und kristalliert aus Essigester um. Man erhält so das p-Cyclihexyl-phenaceaamid vom F.

17 bis 168 .

17,3 g p-Cyclohexyl-plhenylacetamid und 35 mi Thionylchlorid werden drei Stunden bei 700 gerührt.

Man verdampft überschüssiges Thionylchlorid, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht die Lösung mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so das p Cycloihexyl-phenyllacetonitril vom Kp. 131-132 /0,35 Torr und F. 48-490
13,7 g p-Cyclohexyl-phenylacetonitril, 21 ml absolutes Äthanol und 7,3 mi konz. Schwefelsäure werden über Nacht gekocht. Dann verdünnt man Idas Gemisch mit Wasser und extrahiert Xmehrmlals mit Essigester.

Die Lösung wird mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Den nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum.

Man erhält so den p-Cyclohexylphenyllessigsäureäthylester vom Kp. 125-1270/0,5 Torr.

Zu einer Lösung von 1,5 g Natrium in 25 ml Äthanol tropft man eine Mischung von 15 g p-Cyclo hexyl-phenylessigsäureäthylester und 6,7 g Aerylsäure- äthylester. Man kocht die Lösung über Nacht und giesst sie dann in ein Gemisch von 5 ml Eisessig und 75 ml Wasser. Nach dem Abdestillieren des Alkohols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Ver dämpfen des Essigesters verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so den
2-(p-Cyolohexybhenyl)-glutarsäurediäthylester vom Kp. 18X186 /0,4 Torr.

Man löst 47 g
2-(p-Cyclohexylphonyl)-glutlarsäure,diäthylester in 350 ml Äthanol, fügt 300 mi in Natronlauge hinzu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtelmpera- tur. Dann entfernt man den Alkohol im Vakuum, extrahiert die wässrige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 300 ml 1n Salzsäure zu. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesters erhält man eine harzartige Masse, die man in wenig siedendem Toluol aufnimmt. Aus dieser Lösung kirstallisiert die
2-(p-Cyclbhexylphenyl)-glutarsäure vom F. 1041070.

Beispiel 8
Man erhitzt eine Mischung von 12,2 g
4-Oxo-6-cyclohexyi-1,2,3,4-tetrahydro naphthalin- 1 -carbonsäure, 9,1 g Hydrazinhydrat, 14,5 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-1400.

Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 1950 und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit 100 mi Wasser, säuert mit konz. Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibt die
6-Cydohexyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1- carbonsäure der Formel
EMI7.2

Beispiel 9
Man löst 23 g 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-ahlor-1,2,3,4- tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäure in 100 ml Äthanol und 80 ml Benzol und kocht nach Zugabe von 0,5 mi konz. Schwefelsäure so lange am Wasserabscheider, bis alles Reaktionswasser entfernt ist. Man verdünnt mit Äther, wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlö- sung und Wasser und trocknet über Natriunsulfat.

Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so den 4-Oxo-6-cyolohexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- naphthsalin- 1 -carbons änre-äthylester der Formel
EMI7.3
der einen Kp. von 184-191 /0,04 Torr hat.

Beispiel 10
Eine Mischung von 16 g 4-Oxo-6-cyclóhexyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin 1 -oarbonsäure, 45 g Cyclohexanol und 500 ml Benzol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Unter gleichzeitigem Einleiten eines schwachen Chlorwasserstoffstromes destilliert man das Benzol im Verlauf von drei bis vier Stunden ab. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel und überschüssiges Cyclohexanol im Vakuum iund erhält den 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- ,2,3,4-tetrahydto-
1 naphthalin- 1 -carbonsäure-cyolohexylester der Formel
EMI8.1
als hochviskoses Öl.

Beispiel 11
Man löst unter guter Kühlung 39 g 2(4jsopro- pylphenyl) < glutarsäure in 230 ml 100proz. Schwefelsäure und rührt die Lösung über Nacht bei 35 . Dann giesst man vorsichtig auf Eis und extrahiert die wässrige Lösung mit Essigester. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Man behandelt die wässrige Lösung mit Aktivkohle und säuert an. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man die 4-Oxo-6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthlalinz l-carbonsäure der Formel
EMI8.2
als gelbliches Öl.

Die als Ausgangsprodukt verwendete 2-(44sopro- pylphenyl)-glutarsäure kann in folgender Weise hergestellt werden:
81 g 4-Isopropylacetophenon, 24 g Schwefel und 68 ml Morpholin werden während 15 Stunden auf 130-1353 erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man 300 ml Eisessig und 500 ml konz. Salzsäure zu der Reaktionsmasse und kocht das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluss. Dann dampft man auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Aus der wässrigen Lösung setzt man durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure die 4-Isopropylphlenylessigsäure frei und äthert die Mischung aus.

Der nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 400 mi absolutem Äthanol gelöst, die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 5 Stunden gekocht. Nach dem Aufarbeiten lin üblicher Weise erhält man den 4-Isopropyl-phenylessigsäure äthylester vom Kp. 91-97 /0,3 Torr.

Zu einer Lösung von 6,55 g Natrium in 105 ml absolutem Äthanol tropft man eine Lösung von 55 g 4-Isopropyl-phenylessigsäureäthylester und 28,8 g Acrylsäureäthylester. Man kocht die Lösung 12 Stunden und giesst sie dann in ein Gemisch von 20 mi Eisessig und 300 ml Eiswasser. Nach dem Abdestillieren des Äthanols extrahiert man mit Essigester. Den nach dem Verdampfen des Essigesters verbleibenden Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so den
2-(4-Isopropylphenyl)-glutarsäurediäthylester vom Kp. 156-157 /0,25 Torr.

Man löst 87,2 g 2-(4-Isopropylphenyl) glutarsäure- diäthylester in 870 ml äthanol, fügt 630 ml 1n Na tronlauge hinzu und rührt die Lösung drei Stunden bei Raumtemperatur. Dann entfernt man das Äthanol im Vakuum, extrahiert die wässrige Lösung einmal mit Essigester, den man verwirft, und gibt 630 ml 1n Salzsäure zu. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Essigester. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die 2-(4-Isopropylphenyl)glutarsäure in Form einer farblosen harzartigen Masse, die ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.

Beispiel 12
Man erhitzt eine Mischung von 9,4 g
4-Oxo-6-isopropyi- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin l-carbonsäure, 9,5 g Hydrazinhydrat, 6,4 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 80 ml Triäthylenglykol zwei Stunden auf 130-140 . Anschliessend steigert man unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Hydrazin-Wasser-Gemisches die Temperatur bis 195C und rührt bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung. Man verdünnt mit Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Die Essigesterlösung wird getrocknet und mit 40 g Silikagel vor- rührt.

Nach dem Filtrierten und Eindampfen erhält man em farbloses Ö1, das man mit Petroläther anreibt. Man erhält so die
6-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin-1- carbonsäure der Formel
EMI8.3
als Kristalle vom F. 62-64 .

Beispiel 13
Tabletten, enthaltend 100 mg 4-Oxo-6-cyclohexyl-7-chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro- naphthflalin- 1 -carbonsäure, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette 4-Oxo-6-cyolo31exyl-7-chlor-1,2,3,4- 100 mg tetrahydronaphth alin- 1 -carbons äure Milchzucker 50 mg Weizenstärke 73 mg Kolloidale Kieselsäure 13 mg Talk 12 mg Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.

Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse tentstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen der a8geimeinen Formel I EMI9.1 worin Ph für einen gegebenenfalls weitersubstituierten ortho-Phenylenrest, der in 4- oder 5-Ste'llung einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Ro aufweist, dessen freie Valenz von einem nicht raromatisch gebundenen C-Atom ausgeht, R für einen niederen A1- kyfrest oder ein Wasserstoffatom, Z für eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, A für einen Äthylenrest und X für eine Oxogruppe steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VI EMI9.2 worin Z1 eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine freie Carboxyl- gruppe bedeutet, oder Salze davon ringschliesst.

II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten bicyclischen Verbindungen der Formel EMI9.3 worin Ph für einen gegebenenfalls weitersubstituierten ortho-Phenylenrest, der in 4- oder 5-Stellung einen ge gebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Ro aufweist, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen C-Atom ausgeht, R für einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom, Z für eine freie, veresterte oder amidierte Carboxyl'gruppe, A für einen Äthylenrest und X für eine Oxogruppe steht, oder ihrer Salze zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, in denen X für zwei Wasserstoffatome steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 4-Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomen reduziert.

UNTERÄNSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII ringschliesst. EMI9.4

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mit einem was serfreien Kondensationsmittel durchführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserfreies Kondenslations- mittel 100 % ige Schwefelsäure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen hydrolysiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI9.5 herstellt, worin R die im Patentanspruch I lange gebenen Bedeutungen hat, einer der beiden Reste R1 und R2 einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- alkyl-, Cycloalkenyl oder Cyc1oalkylest und der an- dere ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und Rx eine niedere Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Oxo-6-cyolohexyl-7-chllor-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-1 -carbonsäure der Formel EMI10.1 herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die salzhildenden neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die salzbildenden neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

9. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Hydrazin in Gegenwart eines Alkalihydroxyds reduziert.

10. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Unteranspruch 5 definierten Verbindungen zu den entsprechenden 4*Desoxoverbindungen reduziert.

11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Desoxoverbindungen in freier Form herstellt.

12. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Desexoverbindun,gen in Form ihrer Salze herstellt.