CH529087A - Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester

Info

Publication number
CH529087A
CH529087A CH1845070A CH1845070A CH529087A CH 529087 A CH529087 A CH 529087A CH 1845070 A CH1845070 A CH 1845070A CH 1845070 A CH1845070 A CH 1845070A CH 529087 A CH529087 A CH 529087A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
salts
formula
radicals
compounds
Prior art date
Application number
CH1845070A
Other languages
English (en)
Inventor
Alberto Dr Rossi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CH1845070A priority Critical patent/CH529087A/de
Publication of CH529087A publication Critical patent/CH529087A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   a-Phenylcarbonsäuren    und ihre Ester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Phenylfettsäureverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin X eine freie Carboxylgruppe, R einen gegebenenfalls substituierten   1-Cycloalkenylrest,    Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen gegebenenfalls substituierten para-Phenylenrest und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Aralkyl oder Aralkenylrest oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihren Salzen.



   Die 1-Cycloalkenylreste können unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit   48,    vor allem 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte 1-Cyclobutenyl- oder 1-Cyclooctenylreste und insbesondere 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste. Als Substituenten kommen beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.



   Die Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z. B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste oder Aminogruppen oder Nitro- oder Hydroxygruppen.



   Zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-,   1,5-Pentylen,    1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylenoder 1,7-Heptylenreste.



   Als einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, als Aralkyl- oder Aralkenylreste z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, z. B. Reste, deren aliphatischer Teil höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweist.



   Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.



   Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.



   Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.



   Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.



   Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.



   Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.



   Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.



     SUbstituenten    der aliphatischen Alkohole sind insbesondere Aminogruppen, vorzugsweise wie nachfolgend für die Amidgruppen angegeben substituierte Aminogruppen, und vor allem Diniederalkylaminogruppen, z. B. Dimethylaminooder Diäthylaminogruppen, oder Piperidinogruppen.



   Substituenten der aliphatischen Alkohole sind ferner   Hydroxygruppen, die auch durch Ketone oder Aldehyde zu Ketal- bzw. Acetalgruppierungen gebunden sein können.



  Ketone und Aldehyde sind hierbei in erster Linie aliphatische Ketone und Aldehyde, vor allem niedere Alkanone und Alkanale, wie z. B. Aceton, Formaldehyd und Acetaldehyd.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive (Writhing), sowie eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie im Writhing-Syndrom-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 10-200 mg/kg eine deutliche, die Ausbildung des Syndroms hemmende Wirkung bzw. im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1-200 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.



   Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen
So kann man beispielsweise die neuen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cycloalkylverbindungen verwenden, indem man die 1-Cycloalkenylreste in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zu Cycloalkylresten reduziert.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1     
 worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten und   Ph,    einen ortho- oder vor allem einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Tri   fluormethylreste    substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.



   Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2     
 worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat, Ph1' für einen gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituierten p-Phenylenrest steht, R3 einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkenylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist, bedeutet und R4 und/oder   R5    jeweils ein Wasserstoffatom oder vor allem einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten.



   Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen (antinociceptiven) Wirkung sind die Verbindungen der Formel
EMI2.3     
 worin R' einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen und/oder insbesondere Halogenatome substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten p-Phenylenrest, R'1 und R'2 niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder vor allem eine Hydroxygruppe darstellt.



   Besonders sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel
EMI2.4     
 worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder   1-Cycloheptenylrest,    R"1 und R"2 niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder Wasserstoffatome bedeuten und Rz für eine Hydroxylgruppe, oder in zweiter Linie für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, steht und besonders die a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI2.5     
 die beispielsweise in Form ihres Natriumsalzes bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 mg/kg im Writhing-Syndrom Test an der Maus eine deutliche antinociceptive Wirkung aufweist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.6     
 worin Y ein Metallatom der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems oder die Gruppe der Formel -Mg-Hal ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Kohlendioxyd umsetzt. Ein Metallatom der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems ist insbesondere ein Lithium- oder Natriumatom. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

 

   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln, insbesondere erhaltene Säuren in Ester überführen.



   Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie  einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.



  Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der
Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig ver esterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.



   Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.



   In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese ver äthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.



   In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.



   Erhaltene Verbindungen kann man in den aromatischen Resten nitrieren. Die Nitrierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.



   In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.



  Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.



   Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-,   B enzoe-,    p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosali cylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil säure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegan genen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Anti poden, Racemate oder als Isomerengemische (Racemat gemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Eine besonders gebräuchliche, optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin.



   Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren zerlegen; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

 

   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche   Ausgangsstotfe,    die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.  



   Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe verwendeten Halogenide der Formel
EMI4.1     
 worin alle Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, können z. B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI4.2     
 worin Hal vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in ein entsprechendes Ketal, bzw. Acetal, z. B. ein Äthylenketal, überführt, die erhaltene Verbindung mit Magnesium in das entsprechende Grignard-Reagens überführt und dieses mit einem entsprechenden Cycloalkanon umsetzt. In der so erhaltenen   [1 -Hydroxy-cycloalkyl]-Verbindung    wird die Hydroxylgruppe, vorteilhaft in Gegenwart von Säure, unter Bildung einer 1,2-Doppelbindung abgespalten und in der so erhaltenen Verbindung der Formel
EMI4.3     
 die Oxogruppe auf übliche Weise zur Hydroxylgruppe reduziert. Die Hydroxylgruppe wird dann in üblicher Weise, z. B.



  durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder ähnliche Bromide, in ein entsprechendes Halogenatom umgewandelt.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Zu einer gut verrührten Suspension von 3 g Magnesium Spänen in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter
Rühren 0,3 ml Äthylbromid hinzu. Wenn die Grignard
Reaktion gestartet ist, versetzt man mit einer Lösung von
26,5 g   1-Brom-1-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-äthan    in
50 ml absolutem Tetrahydrofuran, darauf achtend, dass die Temperatur   60     nicht übersteigt. Man lässt noch während einer Stunde nachreagieren, kühlt auf Zimmertemperatur ab und giesst die Reaktionslösung in eine Lösung von Trocken eis in Äther. Man lässt die Reaktionsmischung auf Zimmer temperatur kommen, stellt mit 4n Salzsäure sauer und trennt die organische Phase von der wässerigen Lösung ab.

  Die organische Phase wird nun dreimal mit   1n    Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die alkalische wässerige Lösung abgetrennt und nach dem Ansäuern mit 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die a-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-propionsäure der Formel
EMI4.4     
 als farblose Kristalle vom F.   106-108".   



   Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten. Zers.   248-250".   



   Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete   1-Brom-1-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-äthan    wird folgendermassen hergestellt:
Eine gut   verrührte    Suspension von 9,8 g Magnesium Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei   60     tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt.



  Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur   60     nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf   60 ,    kühlt dann auf   5     ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf   50-60     erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p (1' -Hydroxy- 1' -cyclohexyl)   -phenylj-2-methyl-1 3 -dioxolan    vom F.   117-118"    erhält.



   Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf   80".    Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl)acetophenon vom   F.76-77 .   



   Zu einer auf   5"    abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionenweise 50 g p-(1-Cyclohexenyl)acetophenon. Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid.



  Der Methylenchlorid-Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxy-1-[p-(1-Cyclohexenyl)   phenyl]-äthan    vom F.   60-62".   

 

   Eine Lösung von 20,2 g 1-Hydroxy-1-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan in 200 ml absolutem Benzol wird unter Rühren mit 43 g Phosphorpentabromid versetzt. Nach vier Stunden wird im Vakuum am Rotationsverdampfer eingedampft, dreimal mit absolutem Toluol versetzt und jedesmal im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Bromid kann direkt für die oben beschriebene Grignard-Reaktion eingesetzt werden.



   Beispiel 2
Zu einer auf   10     abgekühlten Lösung von 10 ml Pyridin in 25 ml Äthanol gibt man tropfenweise 7 g a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid zu. Man lässt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit Wasser, 2n Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlö  sung und nochmals mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrockneten und eingedampften Ätherextrakte werden im Hochvakuum destilliert und liefern den a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester der Formel
EMI5.1     
 in Form eines farblosen Öls vom Kp.   130-140"    (0,1 mmHg).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 17 g   a-[p-(1-Cyclohexenyl-phenyl]-    propionsäure in 100 ml absolutem Benzol wird mit 8 ml Thionylchlorid versetzt und während einer Stunde bei   80-90"    erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand dreimal in je 50 ml absolutem Benzol und dampft jedesmal im Vakuum ein. Man erhält so als Rückstand das   a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid,    welches direkt für die Herstellung des oben beschriebenen Esters verwendet werden kann.



   Beispiel 3
Eine heisse Lösung von 50 g a-[p-(1-Cyclohexenyl) phenyl]-propionsäure in 1850 ml Äthanol wird mit einer heissen Lösung von 63,9 g Cinchonidin in 1850 ml Äthanol versetzt. Man lässt langsam abkühlen und filtriert nach
16 Stunden die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angereicherten   (+) -a-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]    propionsäure. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nach dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine
Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure. Dabei werden die Kristalle jeweils aus 4 %iger äthanolischer Lösung umkri stallisiert, während die Mutterlauge, die vorwiegend das
Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, durch
Eindampfen auf 2/3 ihres Volumens zur Kristallisation gebracht werden. Die Mittelfraktionen werden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt.



   Das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird in Äther aufgeschlemmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die (+)-a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, F.   101-102",      [a]D20    = +   53 .    (Äthanol, c = 1).



  In analoger Weise kann die rechtsdrehende Säure mit (-)-a-Phenyläthylamin an Stelle   van    Cinchonidin erhalten werden.



   Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit 2n Salzsäure geschüttelt, bis beide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Äthanol mit der berechneten Menge (+)-a-Phenyläthylamin umgesetzt und das so erhaltene Salz fraktioniert kristallisiert. Aus den reinen Fraktionen lässt sich die   (-)-a-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-propion-    säure, F.   101-102",      [a]D20    =   -53',    isolieren.



   Durch Erwärmen einer   1 %gen    Lösung eines Antipoden in 2n Natronlauge während 16 Stunden auf   100"    erhält man eine partielle Racemisierung. So fällt die optische Drehung   des (-)-Antipoden von -530    auf - 240 ab.



   Beispiel 4
Eine warme Lösung von 3 g Natriumsalz der a-[p    (1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure    in 50 ml Äthanol und 20 ml Dimethylformamid wird mit 3 gss-Diäthylamino  äthylchlorid versetzt und während 3 Stunden stehengelassen.



   Man dampft dann im Vakuum ein, stellt den Rückstand mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Äther. Der ätherische
Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und mit äthanoli scher Salzsäure und Äther versetzt, wobei das Hydrochlorid des ss-Diäthylaminoäthylesters der   a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-    phenyl]-propionsäure der Formel
EMI5.2     
 als farblose Kristalle vom F.   132-134"    erhalten wird.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 20 g   a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-    propionsäure in 150 ml absolutem Methanol wird mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit Eis und Wasser, stellt vorsichtig mit gesättigter Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Die über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Äther-Extrakte liefern nach der Destillation im Hochvakuum den   a-[p-(1-Cyclohexenyl) -    phenyl]-propionsäuremethylester der Formel
EMI5.3     
 vom   Kp.      140-145"    (0,1 mmHg).



   Beispiel 6
Eine Lösung von 21,2 g 1,2-O-Isopropyliden-glycerin in 70 ml absolutem Pyridin wird bei   5"    mit einer Lösung von 40 g   a-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenylj-propionsäurechlorid    in 30 ml absolutem Benzol tropfenweise unter Rühren versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt den Rückstand mit Eis, extrahiert mit Äther und wäscht die ätherische Phase hintereinander dreimal mit je 100 ml 2n Salzsäure, zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung.

  Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Destillieren im Hochvakuum erhält man den a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-1,2-O-isopropyliden-3-glycerinester der Formel
EMI5.4     


<tb>  <SEP> ()H
<tb>  <SEP> i3
<tb>  <SEP> M·cHcooaH2-(lH-cH2
<tb>  <SEP> O <SEP> O
<tb>  <SEP> CH <SEP> CH
<tb> als <SEP> ein <SEP> Öl <SEP> vom <SEP> Kp. <SEP> 170-175" <SEP> (0,01 <SEP> mmHg). <SEP> 3 <SEP> 3
<tb>   
Beispiel 7
Eine Lösung von 28 g   a-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-      propionsäure- 1,2-O-isopropyliden-3-glycerinester    in 1500 ml 60 %iger Essigsäure wird während einer Stunde auf   60      erhitzt. Man dampft dann im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit Eis, stellt mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Äther.



  Die mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte werden im Vakuum eingedampft.



  Bei der Destillation im Hochvakuum erhält man den a-[p-(1 -Cyclohexenyl)   -phenyl]-propionsäure-1-glycerinester    der Formel
EMI6.1     
 als dickflüssiges Öl vom Kp.   150     (0,04 mmHg), welches beim Stehen zu einem Festprodukt vom F.   50-52"    erstarrt.



   Beispiel 8
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-7 beschrieben, können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:   a-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure,    F.   105-107",   
Natriumsalz, F.   229-233",      a-lp-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäure,    F.   137-140",      a-[p-(4-Methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure,
F. 

   100-104 ,    a-[p-(4-Methoxy- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure,
Natriumsalz, Gemisch von   a-[p-(2-Methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-    propionsäure und a- [p- (6-Methyl-   1 -cyclohexenyl) -    phenyl]-propionsäure, Natriumsalze,   p-( 1-Cyclohexenyl)-phenylessigsäure,    F.   120-121",    p-(1-Cyclohexenyl)-phenylessigsäureäthylester,   a-[p-(1-Cyclooctenyl)-phenyl]-propionsäure,    Natriumsalz,
F.   135-140",      a-[p-( 1-Cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure,    F.   101-103".

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen a-Phenylcarbonsäuren der Formel EMI6.2 worin X eine freie Carboxylgruppe, R einen gegebenenfalls substituierten 1-Cycloalkenylrest, Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho- oder para-Phenylenrest und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Aralkyl- oder Aralkenylrest oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.3 worin Y ein Metallatom der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems oder die Gruppe der Formel -Mg-Hal ist und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit Kohlendioxyd umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Lithium- oder Natriumatom ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.4 worin X1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe ist und R, R1 und R2 die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen haben und Ph einen p-Phenylenrest bedeutet, oder Salze davon herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.5 worin R und Ph die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen haben und X1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe ist und R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten, oder Salze davon herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.6 worin R die im Patentanspruch angegebenen Bedeutungen hat und X1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe ist, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alltinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten und Ph, einen p-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist, oder Salze davon herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.1 worin X1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe ist, Ph'1 für einen durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest steht, R3 einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkenylreste substituiert oder unsubstituiert ist, bedeutet und R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten, oder Salze davon herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.2 worin R' einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome, niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, R'1 und R'2 niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und Rx eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, oder Salze davon herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.3 worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R"1 und R"2 niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und Rz für eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe steht, oder Salze davon herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die a- [p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel EMI7.4 oder Salze davon herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze umwandelt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen umwandelt.
CH1845070A 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester CH529087A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1845070A CH529087A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1524068A CH529086A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren
CH1845070A CH529087A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH529087A true CH529087A (de) 1972-10-15

Family

ID=4407522

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1845170A CH529088A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und deren Estern und Amiden
CH1524068A CH529086A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren
CH1845070A CH529087A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester
CH1845370A CH522581A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und deren Ester und Amide

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1845170A CH529088A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und deren Estern und Amiden
CH1524068A CH529086A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1845370A CH522581A (de) 1968-10-11 1968-10-11 Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und deren Ester und Amide

Country Status (4)

Country Link
BR (2) BR6913233D0 (de)
CH (4) CH529088A (de)
GB (1) GB1283368A (de)
SU (2) SU486503A3 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117164449A (zh) * 2023-08-23 2023-12-05 安徽金禾化学材料研究所有限公司 一种绿色光催化氧化制备草莓酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR6913233D0 (pt) 1973-02-08
CH529088A (de) 1972-10-15
BR6913232D0 (pt) 1973-02-08
GB1283368A (en) 1972-07-26
CH522581A (de) 1972-06-30
SU528030A3 (ru) 1976-09-05
SU486503A3 (ru) 1975-09-30
CH529086A (de) 1972-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2059985B2 (de) Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1949987B2 (de) Neue alpha-phenylfettsaeureverbindungen
CH529087A (de) Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylcarbonsäuren und ihre Ester
AT299169B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
AT314516B (de) Verfahren zur Herstellung neuer α-Phenylfettsäuren und ihrer Salze
AT299167B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
DE1950054C3 (de) alpha- eckige Klammer auf p-(l-Cyclohexenyl) -phenyl eckige Klammer zu -propionsäure, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT296271B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
CH528461A (de) Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäuren
AT304485B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-carbonsäuren, ihren Estern und Amiden
AT299168B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
CH561166A5 (en) Analgesic anti-inflammatory cyclohexenylphenyl- - propionic acid
AT354432B (de) Verfahren zur herstellung von 3-indolylessig- saeuren
AT318557B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-exo-Aminobornanen und von deren Säureadditionssalzen
AT346836B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, substituierten 2-alkyl-5-indanessigsaeuren und von deren salzen
AT343647B (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter, gegebenenfalls veresterter oder amidierter benzocycloalkenylcarbonsauren
AT295516B (de) Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine und ihrer Salze
CH565761A5 (en) Alpha-phenyl carboxylic acids
AT239780B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Naphthaline und Salzen dieser Verbindungen
AT336004B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze
AT221515B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-carbonsäureamide
AT333743B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten
AT337681B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren und deren derivaten
DE2060573A1 (de) Neue Carbonsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT337682B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren sowie ihren estern und salzen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased