CH505842A

CH505842A - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepinen bzw. ihren 4-Oxyden

Info

Publication number: CH505842A
Application number: CH1836669A
Authority: CH
Inventors: G Topliss John
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1966-01-14
Filing date: 1967-01-11
Publication date: 1971-04-15
Also published as: CH509332A; CH485743A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-BenzodLazepinen bzw. ihren 4-Oxyden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
bzw. deren 4-Oxyden, wobei in der Formel X und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy und Rt und R2, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Alkyl oder einen Wasserstoff und das zweite eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und Hal Halogen bedeutet.

Die möglicherweise anwesenden Alkyl. Alkoxyund Alkanoyioxysubstituenten sind vorzugsweise niederes Alkyl, niederes Alkoxy, bzw. niederes Alkanoyloxy. Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich, wie üblich, auf aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6-C-Atomen einschliesslich der geradkettign und verzweigten Isomeren. In der gleichen Weise hat der niedere Alkoxyrest einen ähnlichen Bereich von bis zu 6 C-Atomen, wobei geradkettige und verzweigte Isomere eingeschlossen sind. Niederes Alkanoyloxy bedeutet Kohlenwasserstoffcarbonsäurereste mit bis zu 6 C-Atomen. Hierzu gehören Äthyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxy, Äthoxy, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl und Caproyl. y Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene.

Von besonderem Wert sind jedoch Verbindungen, in denen X für Chlor oder Brom und Y für Fluor oder Chlor steht.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wirken sich auf das Zentralnervensystem aus und sind als solche wertvolle Muskelrelaxantien, Sedativa und wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und Angstzustände.

Das erfindungsgemässe Verfahren beruht darauf, dass man eine Verbindung der Formel (II)
EMI1.2
worin X, Y, R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung.

haben oder ein entsprechendes 4-Oxyd davon an dem in Stellung 1 befindlichen Stickstoffatom trihalogen äthyliert. Diese Umsetzung kann direkt durch Trifluor äthylieren oder zweistufig über die Herstellung einer Trihalogenäthylverbindung, deren Trihalogenäthylgruppe Chlor, Brom oder Jod enthält, durchgeführt werden. Ein so erhaltenes 1,4-Benzodiazepin der Formel (I) kann dann zu dem entsprechenden 1,4-Benzodiazepin-4-oxyd oxydiert werden.

Verschiedene Trifluoräthylierungsreagenzien können angewendet werden. So kann man die Ausgangsstoffe der Formel (II) mit Verbindungen der Formel A-CH2-CFS, worin A eine reaktionsfähige abspaltbare Gruppe, z. B. eine reaktionsfähige organische oder anorganische Estergruppe ist, umsetzen. Es ist auch möglich, beispielsweise eine Gruppe C(Hal)3-CH2-, worin Hal ein Halogen ausser Fluor ist, zuerst einzuführen, worauf Hal durch Fluor, beispielsweise durch Umsetzung mit Silberfluorid, ersetzt wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die 1-unsubstituierte Verbindung der Alkylierung mit einem Sulfonat von Trifluoräthanol der Formel CF3CH2OSO2Z, worin Z für Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Polyhalogenalkyl steht, unterworfen.

Geeignete Sulfonate sind beispielsweise 2,2,2-Trifluoräthylmethylsulfonat, 2,2,2-Trifluoräthyl-phenylsulfonat, 2,2,2-Trifluoräthylbenzylsulfonat und 2,2,2-Trifluor-äthyl-trichlormethylsulfonat.

Bei der Durchführung dieser Alkylierungsreaktion werden die Reaktionsteilnehmer gewöhnlich zusammen in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, am Rückfluss erhitzt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich beispielsweise Diphenyläther, Diglyme und Tetralin. Bei einer weiteren zweckmässigen Ausführungsform werden die eingesetzten, entsprechend Xund Y-substituierten Benzodiazepine mit einem 2,2,2 Trifluoräthylbromid, -chlorid oder vorzugsweise -jodid alkyliert. Die Trifluoräthylierungsreaktion mit diesen Halogeniden wird vorzugsweise in nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformalid, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nach üblichen Methoden durchgeführt.

Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Natriummethoxyd, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxyd und Natriumamid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von etwa 20-1100 C, vorzugsweise etwa 650 C, für eine Dauer von 1-24 Stunden, vorzugsweise etwa 7 Stunden durchgeführt, worauf anschliessend weiteres Trifluoräthylhalogenid zugesetzt und die Reaktion für eine weitere Zeit von etwa 16 Stunden fortgesetzt wird. Die als Produkte gebildeten trifluoräthylierten Benzodiazepine können durch Abfiltrieren der unlöslichen Salze, Eindampfen des Filtrats isoliert, durch selektive Lösungsmittelextraktion weiter isoliert und durch Chromatographie beispielsweise durch Elution von einer Aluminiumoxydadsorptionssäule gereinigt werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Benzodiazepine und deren Vorstufen, z. B. 2-Aminobenzophenone, können nach Verfahren hergestellt werden, die den Verfahren analog sind, die in der Literatur, beispielsweise in J. Organic Chem. 27,562 ff. und 3181 ff., beschrieben sind.

Um aus den 1,4-Benzodiazepinen die entsprechenden 4-Oxyde zu erhalten, werden sie einer oxydativen Behandlung unterworfen. Die Oxydation kann zweckmässig mit Hilfe einer Peroxysäure, wie die Peressigsäure, durchgeführt werden.

Die erfindungsgeläss hergestellten Verbindungen üben einen Einfluss auf das Zentralnervensystem aus, bestimmt durch pharmakologische Standardmethoden, und sind als solche wertvolle Beruhigungsmittel bzw.

Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt. festgestellt. Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksalen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bedeutend höher als das bei z. Zt. bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis. Insbesondere hat 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-1-(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ein therapeutisches Verhältnis von etwa 13.

Dies bedeutet, dass die Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung verursacht, etwa dreizehnmal grösser ist als die Dosis, die gemäss anerkannten pharmakologischen Untersuchungsmethoden erforderlich ist, eine Beruhigungswirkung hervorzubringen. Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wirkung als Mittel gegen Konvulsionen keine Toleranz gegenüber den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entwickeln.

Beispiel I
7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-1 -(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 3,9 g Natriummetall in 500 ml Methanol hergestellt. Zur Lösung werden 39,0 g 7-Chior-l ,3-dihydro-5-phenylr 2H-1,4-benzodiazepin-2-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einen Rückstand eingedampft, der in 170 ml Dimethylformamid gelöst wird. Nach Zugabe von 30 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 7 Stunden auf 60-70 C erhitzt.

Nach Zugabe von 19 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid wird weitere 16 Stunden unter Rühren auf 60-70 C erhitzt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft.

Der Rückstand wird mit Äthyläther extrahiert und filtriert. Der Ätherextrakt wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd chromatographiert, das in einer Glaskolonne von 38 mm Durchmesser enthalten ist, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Das Produkt wird aus Aceton Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird (Schmp. 164-1660 C).

Beispiel 2 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-1 -(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
Man löst 50,0 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl2H-1,4-benzodazepin-2-on in 1250 ml Essigsäure. Man kühlt die Lösung etwas und gibt unter Rühren 50 ml 400/oige Peressigsäure zu.

Man hält diese Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur und fällt durch Zusatz von 10 Liter Wasser unter Rühren. Man neutralisiert die Suspension mit Natriumcarbonat und filtriert. Man wäscht die Fällung mit Wasser und kristallisiert 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd aus Alkohol zur Verwendung in der nächsten Stufe.

Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 3,9 g Natriummetall in 500 ml Methanol hergestellt. Man gibt 39,8 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd unter Rühren zu. Man dampft das Methanol ab und löst den Rückstand in 170 ml Dimethylformamid.

Nach Zugabe von 30 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt das Gemisch 7 Stunden unter Rühren auf 60-70 C.

Man gibt 19 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu und erhitzt weitere 16 Stunden unter Rühren auf 60-70 C. Man filtriert die unlöslichen Stoffe ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein. Man verreibt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft auf einen Rückstand ein. Man verreibt den Rückstand mit Äther und fiLtriert, dampft den Äther ab, löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert an 300 g Aluminiumoxyd, das in einer Glaskolonne von 38 lm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert mit Benzol und erhält hierbei das Produkt. Dieses Produkt wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt erhalten wird (Schmelzpunkt: 192-1940 C).

Beispiel 3 7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl-1-(2',2',2'- trifluoräthyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on
Man löst 23,2 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 200ml Pyridin. Man gibt 22,9 g Alaninäthylesterhydrochlorid zu und bringt das Gemisch auf die Rückflusstemperatur. Vom Reaktionsgemisch destilliert man etwa 40 ml Lösungsmittel langsam ab. Man erhitzt das Gemisch insgesamt etwa 15 Stunden am Rückfluss, kühlt dann leicht und engt das Gemisch unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein. Man gibt Wasser zum Rückstand und extrahiert mit Ather. Wenn unlösliche Stoffe anwesend sind, filtriert man das Gemisch und trennt die Lösungsmittelschichten ab.

Man stellt den pE-Wert der wässrigen Schicht auf 8,0-8,5 ein und extrahiert mit Äther. Man vereinigt die Ather- schichten, wäscht mit Wasser und trocknet. Man filtriert und engt die Schichten auf eine kristalline Aufschlämmung ein. Hierbei erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-3-methyl-5-phenyl2H-1,4-benzodiazepin-2-on, das als Ausgangsverbindung für die Herstellung des Endproduktes verwendet wird.

Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Auflösen von 1,0 g Natriummetall in 125 ml Methanol hergestellt. Man gibt 9,8 g 7-Chlor-1 ,3-dihydro-3 -methyl- 5-phenyl-2H-1 ,4-benzodazepin-2-on zu und dampft die Lösung zu einem Rückstand ein.

Man löst den Rückstand in 45 ml Dimethylformamid, gibt 8 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt weitere 7 Stunden auf 60-70 C. Man gibt 5 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu und rührt weitere 16 Stunden bei 60-70 C. Man filtriert den Rückstand ab und arbeitet auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise auf, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

Beispiel 4 1,3-Dihydro-5-phenyl-1-(2',2',2'-trifluoräthyl.)- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2on
Man stellt eine Lösung von Natriummethylat durch Auflösen von 2,4 g Natriummetall in 400 ml Methanol her. Man gibt 23,6 g 1 ,3-Dihydro-5-phenyl-2H1 ,4-benzodiazepin-2-on zu und dampft das Reaktionsgemisch auf einen Rückstand ein. Man löst den Rückstand in 150 mi Dimethylformamid, gibt 25 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zum Gemisch, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt weitere 7 Stunden auf 60-70 C. Man gibt 15 g 2,2,2-Trifluoräthyljodid zu und rührt weitere 16 Stunden bei 60-70 C. Man filtriert die Feststoffe ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck auf einen Rückstand ein.

Man verreibt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äthyläther, wäscht den Atherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man extrahiert den Rückstand mit Äthyl äth er und filtriert die Feststoffe ab. Man engt den Ätherextakt auf einen Rückstand ein, löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert an 300 g Aluminiumoxyd auf die in der vorstehenden Beispielen beschriebenen Weise, wobei man die gewünschte Verbindung erhält (Schmelzpunkt: 137,5-138,50 C).

Beispiel 5 1,3-Dihydro-5-phenyl-1-(2',2',2'-trifluoräthyl)- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd
Man löst 5,0 g des gemäss Beispiel 4 erhaltenen Produkts in 125 ml 400/oige Peressigsäure zu. Man hält diese Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur, fällt das Produkt durch Zusatz von 1,0 Liter kaltem Wasser und anschliessende Neutralisation mit Natriumcarbonatlösung aus, filtriert und wäscht die Fällung mit Wasser und kristallisiert aus Alkohol um, wobei man das gewünschte N-Oxyd erhält.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepinen der Formel EMI3.1 oder ihrer 4-Oxyde, wobei in der Formel X und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy sind und Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl oder eines Wasserstoff und das zweite eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und Hal Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 oder ein entsprechendes 4-Oxyd an dem in Stellung 1 befindlichen Stickstoffatom trihalogenäthyliert.

II. Venvendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel l, in der Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder ihrer 4-Oxyde für die Herstellung von trifluoräthylierten 1,4-Benzodiazepinen durch Fluorieren.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Trihalogenäthylierung durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel A-CHHal, durchgeführt wird, worin A eine abspaltbare anorganische oder organische Estergruppe darstellt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A Chlor, Brom oder vorzugsweise Jod ist.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A die Gruppierung -OSO2Z ist, worin Z Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Polyhalogenalkyl bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Trihalogenäthylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von einem basischen Kondensationsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Kondensationsmittel Kaliumcarbonat, Natriummethoxyd, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxyd oder Natriumamid verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Unteransprüche 1 bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel A-CH2-CHal3 durch geführt wird, worin Hal Fluor bedeutet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel A-CH2-CHal3 durchgeführt wird, worin Hal Fluor bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein so erhaltenes 1,4-Benzodiazepin zu seinem 4-Oxyd oxydiert, vorzugsweise mittels einer Peroxysäure, wie der Peressigsäure.

9. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein so erhaltenes 1,4-Benzodiazepin zu seinem 4-Oxyd oxydiert, vorzugsweise mittels einer Peroxysäure, wie der Peressigsäure.

10. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein so erhaltenes 1,4-Benzodiazepin zu seinem 4-Oxyd oxydiert, vorzugsweise mittels einer Peroxysäure, wie der Peressigsäure.

11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorierung durch Behandeln mit Silberfluorid erfolgt.