CH521359A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Benzodiazepin-Derivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der Formel
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und   R    Wasserstoff oder Methyl bedeuten.



   Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Halogen, vorzugsweise Chlor und R2 Methyl bedeuten.



  Ganz besonders bevorzugt ist die Herstellung von 7 -Chlor-2,   3-dihydro-l-methyl -      5 -phenyl-1    H-l, 4-benzodiazepin.



   Der Ausdruck  Halogen  umfasst alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R1 und   R3    obige Bedeutung haben und A eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base cyclisiert und das erhaltene Benzodiazepin-4-oxyd des oxydiert.



   Die mit A bezeichnete austretende Gruppe ist zum
Beispiel eine üblicherweise verwendete Gruppe wie Ha logen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, eine Mesyloxy- oder
Tosyloxygruppe u.dgl. In einer bevorzugten Ausfüh rungsform ist A eines der vorstehend angegebenen Ha logenatome, vorzugsweise Chlor.



   Die Cyclisation einer Verbindung der Formel II kann in Gegenwart einer Base wie eines Carbonats, zum
Beispiel Kalium- oder Natriumcarbonat oder eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds u.dgl. durchgeführt werden. Als Lösungsmittelsysteme eignen sich wässrige niedere Alkanole wie wässriges Äthanol. Ausserdem kann das Reaktionsmedium eine organische Base wie Pyridin oder Triäthylamin, welche sowohl als Lösungsmittel als auch als Basen dienen, enthalten.



   Die vorstehend genannte Reaktion wird allgemein in einem Temperaturbereich von   OO    bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittelmediums durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform arbeitet man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur   Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Der Druck ist kein kritischer Faktor; er kann innerhalb der üblichen Laborbereiche variiert werden.



   Die Desoxydation des erhaltenen N4-Oxyds kann durch einen Reduktionsschritt, wobei das Sauerstoffatom in 4-Stellung reduktiv entfernt wird, erfolgen. Diese Reduktion kann entweder katalytisch in Gegenwart von Wasserstoff mit einem üblichen Hydrierkatalysator wie   Raney-Nickel    erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform, speziell wenn R1 eine Nitrogruppe ist, verwendet man chemische Reduktionsmittel wie Phosphortrichlorid. Die zuletzt genannte Reaktion wird in einem Temperaturbereich von   0     bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt. Jedes übliche inerte organische Lösungsmittel kann hierbei verwendet werden; geeignete Lösungsmittel sind z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform u.dgl.



  oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,   To    luol, Xylol u.dgl.



   Verbindungen der Formel II können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
EMI2.2     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, hergestellt werden.



   Verbindungen der Formel III können in Verbindungen der Formel IV am besten durch Reaktion mit Äthylenoxyd in Gegenwart einer aprotischen Lewissäure wie z.B. eines   Friedel-Kraft-Katalysators    wie Bortrifluorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid und Aluminiumchlorid übergeführt werden. Ein besonders bevorzugter Katalysator ist Aluminiumchlorid. Jedes übliche für Friedel-Kraft-Reaktionen geeignete Lösungsmittel kann verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Xylol, Toluol u.dgl. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von   0,450C,    vorzugsweise zwischen 30-400C durchgeführt werden. Es können jedoch auch höhere Temperaturen angewendet werden, vorausgesetzt, dass man unter Druck arbeitet, um Verluste an flüchtigem Äthylenoxyd zu vermeiden.



   Verbindungen der Formel IV können zweckmässigerweise durch Reaktion von Hydroxylamin oder eines Säuresalzes davon, z.B. Hydroxylamin-hydrochlorid, in ein Oxim der allgemeinen Formel
EMI2.3     
 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, übergeführt werden.



   Die Überführung von Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel II kann auf verschiedene Weise abhängig von der austretenden Gruppe erfolgen. Im Fall diese austretende Gruppe eines der drei obengenannten Halogene ist, kann ein Halogenierungsmittel in dieser Reaktion verwendet werden. Geeignete Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid u.dgl. im Falle    A     Chlor bedeutet. Zur Einführung von Brom können Bromwasserstoff und Phosphortribromid verwendet werden, während Jodwasserstoff das bevorzugte Mittel zur Einführung von Jod darstellt. Die Tosyl- und Mesylhalogenide sind bevorzugt für die Einführung von Tosyloxy- oder Mesyloxygruppen. Bei der Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einem Reagens zur Einführung der austretenden Gruppe kann jedes inerte organische Lösungsmittel verwendet werden.

  Geeignete   Lösunsmittel    sind z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform u.dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol u.dgl. Ein geeigneter Temperaturbereich ist zwischen   0     und 2000C, vorzugsweise zwischen   0     und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Es ist auch möglich das Reagens, das die austretende Gruppe liefert, im   Überschuss    als Lösungsmittel zu verwenden. In diesem Fall können Temperaturen im Bereich von   0     bis 1500C angewendet werden.



   Die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel II kann z.B. für die bevorzugte Variante, worin A Chlor bedeutet, durch Anwendung von Thionylchlorid und Rückflusskochen in  einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid erfolgen.



   Verbindungen der Formel I sind bekannte therapeutisch wertvolle   Muskelrelaxantien,    Sedativa und Antikonvulsiva.



   In dem folgenden Beispiel sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.



   Beispiel
Eine Lösung von 2-(2-Benzoyl-4-chlor-N-methylanilino)-äthanol-oxim (25 g, 180,3 mMol) und Pyridin (2 Tropfen) in Methylenchlorid (200 ml) wird gerührt und tropfenweise während 1,5 Stunden mit einer Lösung von Thionylchlorid (14,4 ml, 23,8 g, 200 mMol) in Methylenchlorid versetzt und darauf unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Darauf wird im Vakuum eingedampft und der   Überschuss    an Thionylchlorid durch Destillation mit Methylenchlorid entfernt. Es werden Eiswasser (200 ml) und 3 n Natriumhydroxydlösung (100 ml) zugefügt und das rohe 2-(2 -Benzoyl-4-chlor-N-methylanilino) - äthylchlorid - oxim in Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Filtration über eine Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd (230 g    Woelm     Aktivitätsgrad I) gereinigt. Nach dem Abdampfen des Benzols erhält man reines Chloroxim.



   Zu einer Lösung von 2-(2-Benzoyl-4-chlor-N-methylanilino)-äthylchlorid-oxim (2,14 g, 6,5 mMol) in Äthanol (20 ml) wird eine Lösung von Kaliumcarbonat   (4,14 g,    30 mMol) in Wasser   (10 ml)    gegeben. Die Mischung wird gerührt und 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, darauf im Vakum eingedampft und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wird dann mit Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und das Rohprodukt in Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Filtration über neutrales Aluminiumoxyd (Woelm Aktivitätsgrad III 18 g) gereinigt.



  Nach dem Einengen der Benzoleluate erhält man nahezu reines gelbes, teilweise kristallines gummiartiges Produkt, das vollständig kristallisiert durch Verreiben mit Äther oder Äther-Hexan, wobei man schwach gelbe Prismen von   7-Chlor-2,3 -dihydro- 1 -methyl      -5      phenyl- 1H- 1,4-ben-    zodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt   165-1670    erhält.



   Eine Lösung von 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5   -phenyl-lH-1,4-benzodiazepin4-oxyd    (1 g, 3,48 mMol) in Methylenchlorid (40 ml) wird mit Phosphortrichlorid (1 ml, 1,57 g, 11,5 mMol) behandelt und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 0,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen und dann mit Natriumhydroxyd basisch gestellt. Nach dem Eindampfen der gewaschenen Extrakte erhält man ein hellbraunes gummiartiges Produkt, welches dann mit einem   Überschuss    an methanolischer Salzsäure versetzt und mit Äther ausgefällt wird, wobei man nahezu reines   7-chlor-2,3 -dihydro- 1 -methyl-5-phe-      nyl-lH-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid    als orange-farbene Prismen vom Schmelzpunkt 248-2500C (verschlossenes Roehrchen) erhält.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,9 g (20,4 mMol) 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylmethylamino)-benzophenon, 2,8 g (41 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 45 ml Pyridin wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der grösste Teil Pyridin im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und bei   0 < )    stehen gelassen, um die Kristallisation einzuleiten. Das rohe 2-(2-Benzoyl-4-chlor-N-methylanilino)-äthanol-oxim wird aus Benzol-Pentan umkristallisiert, wobei man 3,3 g (53%)   hellbrauner    Kristalle vom Schmelzpunkt 109,5 bis   11 1,50C    erhält. 

  Analytisch reines Material vom Schmelzpunkt   113-1 140C    erhält man durch Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel EMI3.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin A eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base cyclisiert und das erhaltene Benzodiazepin-4-oxyd desoxydiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation in Gegenwart eines Carbonatsalzes durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Desoxydation mit Phosphortrichlorid durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A Chlor, Brom, Jod, eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeutet.

   4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass A Chlor bedeutet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen und R2 Methyl bedeutet.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Chlor bedeutet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2,3-dihydro- 1 -methyl-5-phe- nyl-lH-1,4-benzodiazepin herstellt.