CH506498A - Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureaniliden und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureaniliden und deren SalzenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureaniliden und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 5-Sulfamyl- salicylsäureanilide und deren Salze, die insbesondere als Diuretica wirksam sind und sich gegenüber bekannten diuretisch wirksamen Verbindungen durch eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit auszeichnen.
Als diuretica werden Verbindungen, wie 6-Chlor-7 sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd oder 6-Chlor 7- sulfamyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1,1 -dioxyd angewendet, die jedoch nicht völlig frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer diuretisch und saluretisch wirksamer Verbindungen, die neben einer guten diuretischen Wirkung frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind und eine hohe Verträglichkeit aufweisen.
Es wurden nun neue, in 3,4-Stellung disubstituierte 5-Sulfamylsalicylsäureanilidd,erivate der Formel I
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worin X Chlor oder eine Nitrogruppe und R einen durch Chlor oder Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten, gefunden, die als solche oder in Form ihrer Salze frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, eine gute Verträglichkeit aufweisen und die sich gegenüber den bekannten Verbindungen dieser Art durch eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auszeichnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Sulfamylsalicylsäureanilide der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung substituierte 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel
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mit einem aromatischen Amin der Formel III
H2N-R (III) worin X und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels umsetzt.
Aus der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden, Alkylgruppe, welche die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe umfasst, wird im allgemeinen die Methylgruppe bevorzugt.
Unter den am Phenylrest monosubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die o-Stellung gegenüber der p- und m-Stellung bevorzugt.
Als wasserabspaltende Mittel, die zweckmässig in einer Menge von 1/3 bis 1/2 Mol, bezogen auf 1 Mol der verwendeten Säure der Formel II, eingesetzt werden, können bei diesem Verfahren beispielsweise anorganische Säurehalogenide, vorzugsweise Phosphortrichlorid, verwendet werden, das eine besonders hohe Ausbeute ergibt. Auch bei Verwendung von Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid lassen sich vorteilhafte Ergebnisse erzielen.
Die Umsetzung der in 3-Stellung substituierten 4 Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit einem aromatischen Amin der Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels kann gemäss einer Ausführungsart der Erfindung durch mehrstündiges Erhitzen der Reaktionsmischung in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei vorzugsweise auf die Rückflusstemperatur des organischen Lösungsmittels erhitzt wird. Dabei wird das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmässig 1:1 gewählt
Die Reaktionsdauer beträgt bei dieser Ausführungsart etwa 3 bis 6 Stunden, und die Umsetzung wird vorteilhaft in einem Temperaturbereich von 110 bis 1800 C, vorzugsweise zwischen 130 und 1500 C, vorgenommen.
Als inerte organische Lösungsmittel für diese Umsetzung können sowohl polare, z.B. Chlorbenzol, als auch nicht polare organische Lösungsmittel, z.B. Toluol, verwendet werden. Chlorbenzol hat sich als besonders geeignet erwiesen. Gute Ergebnisse werden auch bei Verwendung von Dichlorbenzol, Xylol oder Nitrobenzol erhalten. Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsart der Erfindung kann die Umsetzung der in 3-Stellung substituierten 4 Chlor-5-sulfamylsalicylsäure der Formel II mit einem aromatischen Amin der Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels auch in einem Überschuss des aromatischen Amins, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dient, vorgenommen werden. Dabei wird das Reaktionsgemisch, das bis zu etwa 11 Mol des aromatischen Amins bezogen auf 1 Mol der Säure (d.h.
einen Überschuss von etwa 10 Mol des aromatischen Amins der Formel III) enthalten kann, zweckmässig mehrere Stunden, beispielsweise 3 bis 5 Stunden, im Ölbad auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur von 130 bis 1500 C, erhitzt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann in üblicher Weise erfolgen und bietet keine technischen Schwierigkeiten. Sie kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass das in Form eines Niederschlags erhaltene Reaktionsprodukt nach Abtrennung von der Reaktionslösung in verdünnter wässriger Ammoniaklösung gelöst, die Lösung filtriert und das Endprodukt durch Zugabe von Säure ausgefällt und anschliessend durch Umkristallisation gereinigt wird.
Die neuen 5-Sulfamylsalicylsäureanilidderivate können nach Isolierung und Reinigung in bekannter Weise.
z.B. durch Auflösen der Verbindungen in wässrigen oder alkoholischen Lösungen von Ammoniak oder eines Alkalimetallhydroxyds und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, in das Ammoniumsalz oder in die Alkalisalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsprodukt für das Verfahren gemäss der Erfindung einzusetzenden in 3-Stellung substituierten 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäuren der Formel II können nach bekannter Methode erhalten werden, z.B.: a) durch Chlorierung oder Nitrierung von 4-Chlor-5 sulfamylsalicylsäure, b) durch Sulfochlorierung der in 3-Stellung durch ein
Chloratom oder durch eine Nitrogruppe substituierten
4-Chlorsalicylsäure und anschliessende Überführung der erhaltenen Sulfochloride in die entsprechenden
Sulfonamide durch Umsetzung mit Ammoniak oder c) aus 4- Chlor - 5 - chlorsulfonylsalicylsäure durch
Chlorierung oder Nitrierung und weitere Umsetzung der so erhaltenen, in 3-Stellung substituierten 4 Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäure mit Ammoniak zu der entsprechenden 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureanilide sind wertvolle Arzneimittel, die insbesondere als Diuretica verwendbar sind. Sie haben sich im Tierversuch hinsichtlich ihrer diuretischen und saluretischen Wirkung dem bekannten, oral anwendbaren 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di hydro - 1,2,4 - benzothiadiazin -1.1 -dioxyd als deutlich überlegen erwiesen, wie aus folgender Gegenüberstellung hervorgeht:
:
Bezüglich der diuretischen Wirkung an Ratten bei peroraler Verabreichung zeigen z.B. das 3,4-Dichlor-5 sulfamylsalicylsäure-(2'-methyl)-anilid eine ED < n von 0,062mg/kg Körpergewicht und das 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure - (2' - äthyl) - anilid eine solche von 0,28 mg/kg. Demgegenüber wurde für das 6-Chlor-7sulfamyl- 3,4 - dihydro- 1,2,4 - benzothiadiazin - 1,1-dioxyd als Vergleichssubstanz unter gleichen Bedingungen eine EDÏO von 0,31 mg/kg ermittelt.
Weitere nach der Methode von Lipschitz, Hadidian und Kerpezar (J. Pharmacol 79, 97-110 [1943] an Ratten durchgefüqrte Versuche haben ergeben, dass bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz bei Verwendung der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen die Ausscheidung einer grösseren Harnmenge erfolgt als bei Verwendung von 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4 dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin - 1,1 -dioxyd.
So wurden jeweils bei peroraler Verabreichung von 100 mg Substanz z.B. mit 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-di- methyl)-anilid eine Harnmenge von 50,5 ml/kg, mit 3,4 Dichlor -5- sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dichlor)-anilid eine solche von 32,8ml/kg und mit 3.4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-äthyl)-anilid eine solche von 26,1 ml/kg erzielt gegenüber einer Harnmenge von 20,5 ml/kg bei Verwendung von 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro 1,2,4- benzothiadiazin-l,l-dioxyd als Vergleichssubstanz.
Diese Ergebnisse sind umso überraschender, als die bei dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterial dienenden, in 3-Stellung durch ein Chloratom oder durch eine Nitrogruppe substituierten 4-Chlor-5 sulfamylsalicylsäuren-(3,4-Dichlor-5-sulfamvlsalicylsäure.
4-Chlor-3-nitro-5-sulfamylsalicylsäure) im Diurese-Test keine Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte können sowohl als solche, als auch in Form ihrer Salze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen gebräuchlicher Art verniisdit, zur Herstellung von insbesondere peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, verwendet werden.
Beispiel 1
Herstellung von 4 - Chlor -3- nitro - 5-sulfamylsalicyl säure-(2',6'-dimethyl)-anilid.
24g 2,6-Dimethylanilin werden bei Raumtemperatur mit 1 ml Phosphortrichlorid versetzt, 15 Minuten gerührt, und dieser Mischung werden dann 5,9 g 4-Chlor-3-nitro 5- sulfamylsalicylsäure zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden auf etwa 1400 C erhitzt.
Dabei bildet sich eine Lösung, die nach dem Abkühlen durch Zusatz von 2 n-Natronlauge deutlich alkalisch gemacht wird. Aus der Lösung wird durch Ausschütteln mit Methylenchlorid das überschüssige 2,6-Dimethylanilin entfernt, und die Lösung dann wiederum angesäuert. Der dabei entstehende Niederschlag wird abge saugt, gewaschen und aus einem Methanol-Wasser Gemisch umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung, das 4 - Chlor -3- nitro - 5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dimethyl)anilid, zeigt einen Schmelzpunkt von 265o C. Ausbeute: 41 /o der Theonie.
Zur Herstellung des Kaliumsalzes werden 4 g des erhaltenen Anilids in 80 ml Methanol gelöst unter Rühren in der Wärme zu einer Lösung von 1,12 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Methanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt. Das dabei als Rückstand anfallende Kaliumsalz des 4-Chlor-3 mtro-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dinethyl)-anilids wird getrocknet und kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden. In völlig analoger Weise kann unter Verwendung äquivalenter Mengen von Ammoniumhydroxyd anstelle von Kaliumhydroxyd auch das entsprechende Ammoniumsalz erhalten werden.
Beispiel 2:
Herstellung von 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure (2'-methyl)-anilid.
Eine Mischung aus 5,7 g 3,4-Dichlor-5-sulfamyl- salicylsäure, 2,14 g o-Toluidin und 100 mol wasserfreiem Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,9 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol versetzt. Nach Zugabe der letzten Anteile der Phosphortrichloridlösung wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das gelb gefärbte Rohprodukt unter vermindertem Druck abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann in wässrigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird filtriert und anschliessend bis zur deutlich sauren Reaktion mit konz. Salzsäure versetzt.
Das dabei ausgefällte 3,4 - Dichlor -5- sulfamylsalicylsäure -(2'-methyl)- anilid wird abfiltriert und gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 2310 C. Ausbeute: 32,1 o/o der Theorie.
Analog den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Arbeitsweisen können die folgenden neuen, in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureanilide hergestellt werden: 3 ,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-chlor) anilid (umkristallisiert aus Methanol) F: 2480 C 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dichlor)- anilid (umkristallisiert aus Methanol) F: 2630 C 3 ,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure- (2'-äthyl) - anilid (umkristallisiert aus Methanol) F: 2110 C 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-iso- propyl)-anilid (umkristallisiert aus Benzol/
Cyclohexan) F: 1180 C 3 ,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',4'-dimethyl) anilid (umkristallisiert aus Äthanol) F:
2700 C 3,4-Dichlor-5-sulfamylsalicylsäure-(2',6'-dichlor anilid (umkristallisiert aus Methanol/
Wasser) F: 2280 C 4-Chlor-3 -nitro-5-sulfamylsalicylsäure-(2'-methyl) anilid (umkristallisiert aus Dioxan/
Wasser) F: 2700 C
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfamyl-salicylsäureaniliden der Formel I EMI3.1 und deren Salze, in der X Chlor oder eine Nitrogruppe und R einen durch Chlor oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierten Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung substitutierte 4-Chlor-5-sulfamyl-salicylsäure der Formel II EMI3.2 mit einem aromatischen Amin der Formel III HoN-R (III) in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels umsetzt.UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Anilid mit Basen in ihre Salze übergeführt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Phosphortrichlorid als wasserabspaltendes Mittel ausgeführt wird.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. in Chlorbenzol als Lösungsmittel, durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1317268A CH506498A (de) | 1968-09-03 | 1968-09-03 | Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureaniliden und deren Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
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| CH1317268A CH506498A (de) | 1968-09-03 | 1968-09-03 | Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureaniliden und deren Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CH506498A true CH506498A (de) | 1971-04-30 |
Family
ID=4389980
Family Applications (1)
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| CH1317268A CH506498A (de) | 1968-09-03 | 1968-09-03 | Verfahren zur Herstellung von in 3,4-Stellung disubstituierten 5-Sulfamylsalicylsäureaniliden und deren Salzen |
Country Status (1)
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|---|---|
| CH (1) | CH506498A (de) |
-
1968
- 1968-09-03 CH CH1317268A patent/CH506498A/de not_active IP Right Cessation
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