CH515910A - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamylchinazolinonen und ihrer Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamylchinazolinonen und ihrer Salze

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CH515910A
CH515910A CH1872966A CH1872966A CH515910A CH 515910 A CH515910 A CH 515910A CH 1872966 A CH1872966 A CH 1872966A CH 1872966 A CH1872966 A CH 1872966A CH 515910 A CH515910 A CH 515910A
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sulfamyl
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tetrahydro
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CH1872966A
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Vithal Shetty Bola
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Pennwalt Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-sulfamylchinazolinonen und ihrer Salze    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung neuer     1,2,3,4-Tetrahydro-7-halogen-6-sulf-          amyl-4-chinazolinone    und ihren     7-Trifluormethyl-Analo-          ga    sowie deren Salze. Diese Verbindungen sind als     Di-          uretica,    Saluretica und Antihypertensiva mit geringer  Toxizität wertvoll.  



  Aus der japanischen Patentschrift Nr. 14 021 sind     7-          -Halogen-6-sulfamyl-4(3H)-chinazolinone    mit diuretischer  Wirksamkeit bekannt. Aus der USA-Patentschrift Num  mer 2 976 289 sind bestimmte     1,2,3,4-Tetrahydro-7-halo-          gen-6-sulfamyl-4(3H)-chinazolinone    und ihre     7-Trifluor-          methyl-Analoga    mit diuretischer Wirksamkeit bekannt.  Die diuretische und saluretische Wirksamkeit dieser vor  bekannten Verbindungen ist jedoch unbefriedigend.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung von  neuen Tetrahydro-sulfamyl-chinazolinonen der allgemei  nen Formel I:  
EMI0001.0013     
    worin X ein Halogenatom oder die     Trifluormethylgrup-          pe,    Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1  Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine     Aralkyl-          gruppe    oder eine substituierte Aralkylgruppe, R-- Was  serstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,     Cy-          cloalkyl-,    Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-,     Halogenal-          kylthioalkyl-,    Aralkylthioalkyl- eine Niederalkyl-thio-,  eine Halogensubstituierte Alkyl-,

   eine Aralkyl- oder  substituierte Aralkyl-, eine Aryl- oder substituierte     Aryl-          gruppe    oder zusammen mit dem Wasserstoffatom am  gleichen Kohlenstoffatom und dem Kohlenstoffatom eine  Cycloalkylgruppe ist, R3, Rh und R, Wasserstoff,     Hy-          droxyl-,    Amino-, Sulfamyl-, Trifluormethyl-, niedere Al-    kyl- oder Niederalkoxy-Gruppen sind und n eine ganze  Zahl von 0 bis 4 ist, und ihre Salze mit pharmakologisch  unbedenklichen Säuren oder Basen, ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen  Formel II  
EMI0001.0026     
    worin     R,1,        R3,        R.,        R5,    X,

   Y und n oben genannte Be  deutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen For  mel III  R- CHO (III)  worin     R,    wie oben definiert ist, oder einem reaktionsfähi  gen Derivat desselben in einem inerten organischen Lö  sungsmittel umsetzt.  



  Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For  mel I kann man gegebenenfalls mit pharmakologisch un  bedenklichen Säuren oder Basen in die entsprechenden  Salze umwandeln.  



  Reaktionsfähige Derivate der Formel III sind zum  Beispiel die entsprechenden Acetale, insbesondere     Nie-          deralkylacetale,    und Acetalester, insbesondere mit niede  ren Fettsäuren wie ganz besonders Essigsäure. Geeignete  Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkohole wie Methanol,  Dimethylformamid und Äther des Äthylenglykols,     Di-          äthylenglykols    usw. wie Bis-(2-methoxyäthyl)-äther. Diese  Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen auf eine er  höhte Temperatur wie     z.B.    die Siedetemperatur des Re  aktionsgemisches durchgeführt. Sie kann unter sauren  oder neutralen Bedingungen     durchgeführt    werden.

   Bei  Einsatz eines     Acetals    wird vorzugsweise bei Anwesen  heit katalytischer Mengen einer geeigneten Säure wie       z.B.        p-Toluolsulfonsäure    gearbeitet.      Geeignete Säuren zur Herstellung der Salze, bei de  nen das basische Stickstoffatom des Chinazolinons rea  giert, sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Wein  säure und saure Ionenaustauscherharze wie solche mit  Carboxylgruppen, Phosphonsäuregruppen und/oder     Sul-          fonsäuregruppen.    Bei der Umsetzung mit Basen reagiert  die Sulfamylgruppe. Geeignete Basen sind insbesondere  Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Ammoniak.  



  In der oben     angegebenen    Formel I ist X vorzugsweise  Chlor oder die Trifluormethylgruppe. Brom und die an  deren Halogene sind nicht ausgeschlossen. R, ist vor  zugsweise Wasserstoff. R2 ist vorzugsweise die     Methyl-          oder    Äthylgruppe. Ist R= eine Thioalkylgruppe, so ist die  Thioniederalkylgruppe bevorzugt. Das Halogen der Ha  logensubstituierten Alkylgruppe ist Chlor oder ein an  deres Halogen. Die Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine  monocyclische carbocyclische Arylniederalkylgruppe wie  die Benzylgruppe.

   Dicyclische carbocyclische     Aralkyl-          gruppen    wie z.B. 1- oder 2-Naphthylmethylgruppen sind  aber auch geeignet.     R3,        R:,    und     R,    können jede der ge  nannten Gruppen in einer oder mehreren der Ortho-,  Meta- oder Para-Stellungen darstellen. Vorzugsweise ist  R3 eine Methylgruppe in der Ortho-Stellung; auch wenn  eine Sulfamylgruppe sich an diesem Benzolring befindet,  ist sie vorzugsweise in der Meta- oder Para-Stellung, wo  bei gleichzeitig eine Methylgruppe in der Ortho-Stel  lung steht. R= kann eine Arylgruppe sein und ist vor  zugsweise der gleichen Natur wie der Arylrest in dem  Aralkylrest R_.

   Die substituierten Arylgruppen R2 und  die substituierten Aralkylgruppen R,. sind vorzugsweise  mit Hydroxy-, Alkoxy-, (vorzugsweise Niederalkoxy-),  Niederalkyl-, Halogen-, H2NSO2-, Trifluormethyl- und/  oder NH2-Gruppen substituiert.  



  Spezielle geeignete Verbindungen der oben angege  benen Formel I sind:       2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4-chinazolinon,          2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          3-o-Tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazo-          linon,          2-Äthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Äthyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-          -chinazolinon,

            2-Methyl-3-o-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-o-tolyl-6-methylaminosulfonyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-phenyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)

  -6-methylaminosulfonyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-methyl-benzyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Phenyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4-chinazolinon,          2-Propyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4-chinazolinon,          2-Butyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-          -chinazolinon,          2-Propyl-3-o-totyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,

              2-Butyl-3-o-to1yl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Benzylthiomethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-(2,2,2-Trifluoräthylthiomethyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Äthylthiomethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Chlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra-          hydro-4-chinazolinon,          2-Dichlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,

  4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Trichlormethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Benzyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4-chinazolinon,          2-(3'-Sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-(3'-Sulfamyl-4'-chlorbenzyl)-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(o-hydroxyphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,

            2-Methyl-3-(o-methoxyphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(p-aminophenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-aminophenyl)-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-          -7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,

            2-Äthyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-tri-          fluormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-methyl-3'-chlorphenyl)-6-methylamino-          sulfonyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Äthyl-3-(2'-sulfamylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Cyclopentyhmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Cyclobutyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra-          hydro-4-chinazolinon,

            2-Cyclobutyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Cyclapropylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Cyclopropyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-trifluormethyl-          -1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-benzyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4-chinazolinon,          2-Pentamethylen-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          1,2-Dimethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,

  4-tetra-          hydro-4-chinazolinon,          1-Benzyl-2-methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-          -1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Cyclobutylmethyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          2-Methyl-3-(2'-trifluormethyl-4'-aminophenyl)-6-sulf-          amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,     das Natriumsalz des     2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,

  4-tetrahydro-4-chinazolinon     und das Kaliumsalz des     2-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-          -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,     2-Cyclopropyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra-      hydro-4-chinazolinon,       1-Methyl-2-methoxy-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4-chinazolinon,          1-Methyl-3-o-tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4-chinazolinon     und     3-o-Tolyl-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-          -chinazolinon.     



  Die     verfahrensgemäss    erhältlichen Verbindungen der  Formel 1 können verschiedentlich substituiert     sein,    was  insbesondere in bezug auf die Aryl- und     Alkaryl-Grup-          pe    in der Stellung 3 zutrifft. R1 kann z.B. eine     Aralkyl-          gruppe    wie die Benzyl- oder P-Phenäthylgruppe oder eine  substituierte Aralkylgruppe wie eine     o-Chlorbenzyl-Grup-          pe    od. dgl. wie auch Wasserstoff oder eine niedere Al  kylgruppe sein. R2 kann z.B. auch eine Alkenylgruppe  wie z.B. die Allyl-, Butenyl- u.dgl.

   Gruppe sein.     Alkoxy-          kann    auch eine Methoxy-, Äthoxy- u.dgl. Gruppe sein;  und Aryl kann die Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe sein.  Die substituierten Arylgruppen können mit den gleichen  Substituenten substituiert sein, wie es für die substituier  ten Aralkylgruppen angegeben ist.  



  Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen sind  wirksame Diuretica, Saluretica und Antihypertensiva mit  geringer Toxizität. Sie haben gegenüber vorbekannten  Verbindungen ähnlicher Struktur verbesserte Eigenschaf  ten. In den folgenden Vergleichstabellen wurde das     er-          findungsgemäss    erhältliche 2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulf-    amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon (Ver  bindung S720-22) den vorbekannten Verbindungen     6-          -Chlor-7-sulfamyl    - 3,4-     dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-          -dioxyd    bzw.     7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6-          -chinazolinsulfonamid    gegenübergestellt.

   Dabei wurden  verschiedene Mengen der Substanzen an Ratten peroral  verabreicht und die Menge des abgeschiedenen Urins  (ml/kg) und die Menge der abgeschiedenen Natriumionen  Na-, und Chlorionen Cl- (meq/kg) 4 bzw. 21 Stunden  nach Verabreichung der Testsubstanz bestimmt. Wie aus  den Tabellen ersichtlich, hat die erfindungsgemäss er  hältliche Verbindung gegenüber     6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-          -dihydro-1,2,4-benzothiodiazin-1,1-dioxyd    eine 10fache  diuretische Wirksamkeit und Gegenüber     7-Chlor-2-äthyl-          -1,2,3,4    - tetrahydro -4 - oxo-6-chinazolinsulfonamid eine  100fach gesteigerte diuretische Wirksamkeit.

   Die     erfin-          dungsgemäss    erhältliche Verbindung ist schnell wirksam  und wirkt über längere     Zeit    hin.  



  An Mäusen betrug die akute LD50 bei oraler Appli  kation mehr als 5000 mg/kg (48 Stunden); keine Symp  tome traten bei einer Dosis von 1000 mg/kg auf. Der ent  sprechende interperitoneale Wert betrug 1500 mg/kg (48  Stunden); bei einer Dosis von 1000 mg/kg wurde     Hyper-          thermie    in geringem Umfang und eine geringfügig ver  minderte spontane Beweglichkeit festgestellt. Ein     Ein-          fluss    auf das cardiovasculäre System wurde bei einer in  travenösen Dosis bis zu 10 mg/kg nicht beobachtet.

    
EMI0003.0035     
  
    TABELLE <SEP> I
<tb>  Diuretischer <SEP> Versuch <SEP> an <SEP> Ratten
<tb>  lrinabscheidung,
<tb>  Dosis <SEP> Zeitintervall <SEP> Vol. <SEP> Mittelwerte
<tb>  mg/kg <SEP> Std. <SEP> ml/kg <SEP> mq/kg
<tb>  Na+ <SEP> Cl  Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-4 <SEP> 14,2 <SEP> 0,66 <SEP> 1,61
<tb>  6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- <SEP> 1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 19,3* <SEP> 1,22 <SEP> 2,31*
<tb>  -thiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> 0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 13,2 <SEP> 0,72 <SEP> 3,42
<tb>  0,01 <SEP> 0-4 <SEP> 15,7 <SEP> 0,81 <SEP> 1,76
<tb>  S <SEP> 720-22 <SEP> 10,00 <SEP> 0-4 <SEP> 24,9* <SEP> 1,34 <SEP> 3,02
<tb>  1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 27,3* <SEP> 1,57 <SEP> 3,52*
<tb>  0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 20,2 <SEP> , <SEP> 1,31 <SEP> 3,09*
<tb>  0,01 <SEP> 0-4 <SEP> 18,0 <SEP> 0,67 <SEP> 2,07
<tb>  Kontrolle <SEP> - <SEP> 4-21 <SEP> 24,8 <SEP> 1,66 <SEP> 2,

  41
<tb>  6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- <SEP> 1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 22,5 <SEP> 1,16 <SEP> 1,76
<tb>  thiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> 0,10 <SEP> 4-21 <SEP> 24,1 <SEP> 1,52 <SEP> 2,24
<tb>  0,0l <SEP> 4-21 <SEP> 25,0 <SEP> 1,60 <SEP> 2,3l
<tb>  S <SEP> 720-22 <SEP> 10,00 <SEP> 4-21 <SEP> 28,7 <SEP> 2,23 <SEP> 3,22
<tb>  1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 25,9 <SEP> 2,11 <SEP> 2,87
<tb>  0.10 <SEP> 4-21 <SEP> 22,3 <SEP> 1,65 <SEP> 2,32
<tb>  0,01 <SEP> 4-21 <SEP> 24,5 <SEP> 1,67 <SEP> 2,57
<tb>  Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-21 <SEP> 39,0 <SEP> 2,12 <SEP> 4,02
<tb>  6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- <SEP> 1,00 <SEP> 0-21 <SEP> 41,8 <SEP> 2,29 <SEP> 3,96
<tb>  -thiadiazin-1,1-dioxyd <SEP> 0,10 <SEP> 0-21 <SEP> 37,3 <SEP> 2,25 <SEP> 5,66
<tb>  0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 40,7 <SEP> 2,49 <SEP> 4,07
<tb>  S <SEP> 720-22 <SEP> l0,00 <SEP> 0-21 <SEP> 53,6* <SEP> 3,57* <SEP> 6,25
<tb>  1,

  00 <SEP> 0-21 <SEP> 53,2* <SEP> 3,47 <SEP> 6,40*
<tb>  0,10 <SEP> 0-2l <SEP> 42,3 <SEP> 3,08 <SEP> 5,41
<tb>  0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 42,5 <SEP> 2,35 <SEP> 4,65
<tb>  Erläuterungen: <SEP> Siehe <SEP> Tabelle <SEP> Il.       
EMI0004.0000     
  
    TABELLE <SEP> II
<tb>  Diuretischer <SEP> Versuch <SEP> an <SEP> Ratten
<tb>  Urinabscheidung,
<tb>  Dosis <SEP> Zeitintervall <SEP> Vol. <SEP> Mitelwerte
<tb>  mg/kg <SEP> Std.

   <SEP> ml/kg <SEP> mq/kg
<tb>  Na+ <SEP> Cl  Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-4 <SEP> 15,3 <SEP> 1,15 <SEP> 2,08
<tb>  7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- <SEP> 1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 21,4* <SEP> 2,30 <SEP> 3,23
<tb>  -chinazolinsulfonamid <SEP> 0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 17,0 <SEP> 1,26 <SEP> 2,60
<tb>  0,0<B>1</B> <SEP> 0-4 <SEP> 15,6 <SEP> <B>1</B>,08 <SEP> 2,18
<tb>  S <SEP> 720-22 <SEP> 1,00 <SEP> 0-4 <SEP> 30,9* <SEP> 3,45* <SEP> 5,87*
<tb>  0,10 <SEP> 0-4 <SEP> 33,5* <SEP> 3,59* <SEP> 6,81 <SEP> *
<tb>  0,01 <SEP> 0-4 <SEP> 23,4* <SEP> 2,17* <SEP> 4,07*
<tb>  Kontrolle <SEP> - <SEP> 4-21 <SEP> 23,7 <SEP> 2,42 <SEP> 3,29
<tb>  7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- <SEP> 1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 26,4 <SEP> 2,04 <SEP> 3,09
<tb>  -chinazolinsulfonamid <SEP> 0,10 <SEP> 4-21 <SEP> 31,7* <SEP> 2,52 <SEP> 4,96
<tb>  0,01 <SEP> 4-21 <SEP> 28,1 <SEP> 2,54 <SEP> 4,

  13
<tb>  S <SEP> 720-22 <SEP> 1,00 <SEP> 4-21 <SEP> 36,0* <SEP> 2,62 <SEP> 4,57*
<tb>  0,10 <SEP> 4-21 <SEP> 32,9 <SEP> 2,62 <SEP> 4,21
<tb>  0,01 <SEP> 4-21 <SEP> 33,6 <SEP> 2,56 <SEP> 4,52
<tb>  Kontrolle <SEP> - <SEP> 0-21 <SEP> 39,0 <SEP> 3,57 <SEP> 5,53
<tb>  7-Chlor-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-6- <SEP> 1,00 <SEP> 0-21 <SEP> 47,8* <SEP> 4,36 <SEP> 6,41
<tb>  -chinazolinsulfonamid <SEP> 0,10 <SEP> 0-21 <SEP> 48,9* <SEP> 3,79 <SEP> 8,02*
<tb>  0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 43,7 <SEP> 3,50 <SEP> 6,93
<tb>  S <SEP> 720-22 <SEP> 1,00 <SEP> 0-21 <SEP> 66,2* <SEP> 6,07* <SEP> 10,48*
<tb>  0,10 <SEP> 0-21 <SEP> 66,4* <SEP> 6,21* <SEP> 11,27*
<tb>  0,01 <SEP> 0-21 <SEP> 57,0* <SEP> 4,74* <SEP> 7,65
<tb>  Erläuterungen:

  
<tb>  Dosis <SEP> = <SEP> oral.
<tb>  Zeitintervall <SEP> = <SEP> Zeitintervall <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> der <SEP> Testsub  stanz, <SEP> während <SEP> der <SEP> Urin <SEP> gesammelt <SEP> wurde; <SEP> d.h. <SEP> die <SEP> ersten
<tb>  4 <SEP> Std., <SEP> von <SEP> der <SEP> 4. <SEP> bis <SEP> zur <SEP> 21. <SEP> Std. <SEP> und <SEP> Gesamtzeit <SEP> über <SEP> 21
<tb>  Std.
<tb>  mq/kg <SEP> = <SEP> Milliäquivalente <SEP> pro <SEP> Kilogramm <SEP> Elektrolyse.
<tb>  ' <SEP> = <SEP> statistisch <SEP> signifikanter <SEP> Unterschied <SEP> (p <SEP> > <SEP> 0,05) <SEP> vom <SEP> Kon  trollwert.

           Die     Ausgangsprodukte    des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens der Formel II können z.B. wie am folgenden  Reaktionsschema für das Ausgangsprodukt X des Bei  spiels 1 erläutert hergestellt werden:  
EMI0005.0002     
    a) 5-Chlor-2-methylacetanilid (V)  1000 g 5-Chlor-o-toluidin (IV) werden zu 91 auf 35 C  erhitztes Wasser gegeben. Die     Aufschlämmung    wird kräf  tig gerührt, während 1260 g Essigsäureanhydrid vorsich  tig zugegeben werden. Das Rühren     wird    4 Stunden fort  gesetzt, wonach das Produkt abfiltriert und an der Luft  getrocknet wird. Das Rohprodukt wird aus 7,5 1 Benzol  unter Anwendung von 40 g Aktivkohle zur Entfärbung  umkristallisiert.

   Das     erhaltene    Produkt wird an der Luft  getrocknet. Ausbeute: 818 g. Fp. 138-139 C.  



  b) 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamylacetanilid (V1)  1000 g Chlorsulfonsäure wurden in einen mit Stick  stoff gespülten 5-1-Dreishalskolben mit Rühren und Cal-    ciumchlorid-Rohrg egeben. Hierzu wurden vorsichtig  300 g 5-Chlor-2-methylacetanilid und sodann über 1 Stun  de verteilt 88g Natriumchlorid anteilweise zugegeben.  Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig (wegen auftre  tenden Schäumens) auf 80 C erhitzt. Sobald das Schäu  men nachlässt, wird die Temperatur auf 92 C gesteigert  und 3 Stunden gehalten. Das heisse Reaktionsgemisch  wird langsam unter gutem Rühren zu einer Mischung  von 4 1 Aceton und 1500 g Eis gegeben.

   Die resultie  rende Aufschlämmung wurde mit Wasser auf insgesamt  8 1 verdünnt und das rohe Sulfonylchlorid wurde     abfil-          triert    und mit Wasser gewaschen.     Der    feuchte Filterku  chen wurde zu 3 1 konzentriertem     Ammoniak    gegeben  und das Reaktionsgemisch wurde zuerst 1 Stunde bei           Zimmertemperatur    gerührt und     sodann    2 Stunden auf  50 C erhitzt. Die     Aufschlämmung    wurde abgekühlt, fil  triert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und an  der Luft getrocknet. Ausbeute: 186 g. Fp. 248-250 C.

    c) N-Acetyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilsäure (V11)  In einen 12-1-Kolben wurden 8 1 Wasser, 1144 g  MgSO4 - 7H20 und 400 g     5-Chlor-2-methyl-4-sulfamyl-          acetanilid    gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf  80 C erhitzt und 710 g     Kaliumpermanganat    wurden an  teilweise unter gutem Rühren über 4 Stunden verteilt bei  80-85 C     zugegeben.    Nach der Zugabe wurde das Reak  tionsgemisch weitere 3 Stunden auf 80-85 C erhitzt und  sodann heiss filtriert. Der Mangandioxyd-Kuchen wurde  mit dreimal 1 1 Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit  200 ml     konzentrierter        Salzsäure    angesäuert und das aus  gefallene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und  an der Luft getrocknet.

   Dieses Produkt wurde in     95%-          igem    Äthanol gelöst. Die resultierende Lösung wurde  eingeengt, das dabei auskristallisierende     Produkt    von  Zeit zu Zeit abfiltriert und mit 95%igem Äthanol     ge-          waschen.    Das gereinigte Produkt     schmolz    bei 264-266 C.  d) 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure (V111)  2500 g N-Acetyl-4-chlor-5-sulfamylanthranilsäure  werden 3 Stunden in 15 1' 3N-Natronlauge am Rückfluss  zum Sieden erhitzt, wonach der pH des Gemisches durch  Zugabe von konzentrierter     Salzsäure    auf den Wert 4 ein  gestellt wird. Nach Abkühlen auf etwa 70 C wird das  abgeschiedene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewa  schen.

   Das feuchte Produkt wird in 2001 siedendes Was  ser gelöst, wonach man die Lösung heiss filtriert und  abkühlen lässt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert,  mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Aus  beute: 2000 g. Fp. 275-276 C.  



  e) 7-Chlor-6-sulfamylisationsäureanhydrid (IX)  664 g 4-Chlor-5-sulfamylanthranilsäure wurden in 8 1  Eisessig     aufgeschlämmt.    Zu der Aufschlämmung wurde  unter gutem Rühren 800 g flüssiges Phosgen zugegeben.  Es wurde 3 Stunden heftig     bei        Zimmertemperatur    ge  rührt, sodann filtriert und der     Filterkuchen        mit    1 1 Essig  säure und 2 1     wasserfreiem    Äther     gewaschen    und im  Vakuum über P\05 getrocknet. Ausbeute: 698 g. Fp.     290-          292 C.     



  f) 2-Amino-4-chlor-5-sulfamyl-N-(o-tolyl)-benzamid (X)  720 g 7-Chlor-6-sulfamylisatoinsäureanhydrid wurden  zu 4,2 1 o-Toluidin in einen 12-1-Kolben gegeben, der  vorher mit Stickstoff ausgespült wurde. Das Reaktions  gemisch wurde 2 Stunde gerührt. Sodann wurde auf  178 C erhitzt (Lösung trat bei 177 C ein) und 10 Minu  ten bei etwa 175 C gehalten. Sodann liess man auf 60 C  durch     Entfernen    des Heizmantels abkühlen und kühlte  sodann schnell auf 25 C mit Hilfe eines Eisbades ab.  Es wurden 4,2 1 Äther zugegeben, das Gemisch einige  Minuten gerührt und das ausgefallene Produkt abfil  triert und gründlich mit Äther gewaschen.

   Das Roh  produkt wurde in 9 I Isopropanol aufgeschlämmt, abfil  triert, zweimal mit 2 1 Isopropanol, zweimal mit 2,5 1  8%igem     wässrigem        Ammoniak    und einmal mit 21 Äther  gewaschen. Nach Trocknen an der Luft wog das Pro  dukt 560 g und schmolz bei 287-289 C. Dieses teilweise  gereinigte Amid wurde umkristallisiert. Es wurde in     Di-          methylformamid    gelöst, die Lösung unter Zuhilfenahme  von Celit filtriert und auf 90 C erhitzt. Die resultierende       Lösung    wurde auf einmal in auf 95 C erhitztes Wasser    gegossen.

   Man liess die resultierende Suspension unter  Rühren während 20 Stunden abkühlen, wonach abfil  triert und mit einem Gemisch aus Dimethylformamid und  Wasser im     Verhältnis    2 : 1 und sodann mit Methanol und  Äther     gewaschen    wurde. Nach Trocknen schmolz das  Produkt bei 289-292 C unter     Zersetzung.     



  Andere     Ausgangsprodukte    für das     erfindungsgemässe     Verfahren können in entsprechender Weise hergestellt  werden.  



  Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des       erfindungsgemässen        Verfahrens.    Temperaturen sind in  Zentigraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>       2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra-          hydro-4(3H)-chinazolinon     100 g N - o -Tolyl -4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid  wurden in 5 ml Acetaldehyd gelöst und es wurden einige  Kristalle von p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Reak  tionsgemisch wurde 24 Stunden in einem Druckkolben  auf 100 C erhitzt. Dünnschichtchromatographie zeigte,  dass das Reaktionsgemisch erhebliche Mengen an     2-Me-          thyl    - 3 - (o - tolyl)     -6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-          (3H)-chinazolinon    enthielt.  



  <I>Beispiel 2</I>       2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra-          hydro-4(3H)-chinazolinon     5 g N-o-Tolyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid, 2,24 g  1,1-Dimethoxy-äthan, 50 ml Essigsäure und eine kataly  tische Menge p-Toluolsulfonsäure wurden 4 Stunden bei  Raumtemperatur gerührt. Der gebildete     Niederschlag     wurde abfiltriert, mit Essigsäure und dann mit Äther ge  waschen. Es wurden 4,5 g rohes     2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-          -sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon    erhal  ten, das durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt  wurde. Fp. 246-250 C.  



  Elementaranalyse: C16H16CIN3O3S  Ber.: C 52,53 H 4,41 N 11,49 Cl 9,69 S 8,76  Gef.: C 52,38 H 4,45 N 11,53 Cl 9,70 S 8,90  <I>Beispiel 3</I>       2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-          -4(3H)-chinazolinon     10 g N-o-Tolyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid, 6 g  Benzaldehyd, 120 ml Essigsäure und 5 Tropfen Schwe  felsäure wurden 2 Stunden bei     Zimmertemperatur    ge  rührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Fil  trat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus  600 ml eines 4 : 1-Äthylacetat-Hexan-Gemisches umkri  stallisiert. Es wurden 5,9 g     2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulf-          amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon    erhal  ten. Fp. 241-243 C.  



  Elementaranalyse: C21H18CIN3O3S  Ber.: C 58,94 H 4,24 N 9,82 S 7,49 Cl 8,29  Gef.: C 58,80 H 4,24 N 9,89 S 7,52 Cl 8,40  <I>Beispiel 4</I>       2-Chlormethyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon     25 g     N-o-Tolyl-4-chlor-5-sulfamyl-anthranilamid    wur  den     mit    250 ml Essigsäure auf 90 C erhitzt. Sodann      wurden 0,7 ml Schwefelsäure und 12,5 ml     1-Chlor-2,2-di-          methoxy-äthan    zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde  10 Minuten bei 90 bis 95 C gehalten, 20 Minuten ohne  Erhitzen gerührt, auf 15 C abgekühlt und in 1 1 Wasser  gegossen.

   Der Niederschlag wurde abfiltriert, in 300 ml  Äthanol gelöst und die Lösung auf 175     ml    eingeengt.  Hierdurch wurden 16 g eines Produktes erhalten, das  durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt wur  de. Es wurden 12 g Feststoff erhalten. Dieses Produkt  wurde mit weiteren 2,7 g Feststoff vereinigt, die aus der  alkoholischen Mutterlauge durch Chromatographie ge  wonnen wurden. Das Produkt wurde aus Äthanol um  kristallisiert, wodurch<B>11</B> g des gewünschten Endproduk  tes erhalten wurden. Fp. 223 bis 227 C. Weitere 1,3 g  Produkt können durch Konzentration der Mutterlauge  gewonnen werden.  



  Elementaranalyse: C16H15Cl2N3O3S  Ber.: C 48,02 H 3,78 N 10,5 Cl 17,7 S 8,01  Gef.: C 47,98 H 3,82 N 10,58 Cl 17,94 S 8,01       #    7,93  <I>Beispiel 5</I>       2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-dimethylsulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon     5,8 g     2-Amino-4-chlor-5-dimethylsulfamyl-N-(o-tolyl)-          -benzamid    wurden in 60 ml Essigsäure suspendiert, und  es wurden 5 ml 1,1-Dimethoxyäthan und 5 Tropfen  Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über  Nacht gerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser  gewaschen und getrocknet.

   Es wurden 4,7 g     2-Äthyl-3-(o-          -tolyl)    - 6 - dimethylsulfamyl -7 - chlor-     1,2,3,4-tetrahydro-4-          (3H)-chinazolinon    erhalten. Fp. 252-254 C.  



  <I>Beispiel 6</I>       2-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra-          hydro-4(3H)-chinazolinon     1 g 1-     Benzyl-2-methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-          -1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazolinon    wurden in 50 ml  Dimethylformamid mit Wasserstoff bei einem Druck von  4,2 kg/cm2 in Anwesenheit von 0,5 g 5% Palladium ent  haltender Aktivkohle als Katalysator katalytisch redu  ziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat  mit der gleichen Menge Wasser verdünnt. Der Nieder  schlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus 10 ml Eis  essig umkristallisiert.

   Es wurden 0,6 g     2-Methyl-3-(o-to-          lyl)-6-sulfamyl-7    -     chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-chinazo-          linon    erhalten. Fp. 252-254 C.  



  <I>Beispiel 7</I>       1,2-Dimethyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon     Zu einer Lösung von 18,5 g     N-o-Tolyl-2-methylami-          no-4-chlor-5-sulfamyl-benzamid    in 200 ml Eisessig wur  den 16 ml Acetaldehyddimethylacetal und 0,5 m1 Schwe  felsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde     V2    Stun  de gerührt, filtriert und nochmals 1 ¸ Stunde gerührt.  Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und mit Essig  säure und Äther gewaschen.

   Es wurden 17,6 g     1,2-Dime-          thyl-    3 - (o-tolyl) - 6-     sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-          (3H)-chinazolinon    erhalten. Fp. 261-263 C.  



  Elementaranalyse: C17H13CIN3O3S  Ber.: C 53,61 H 5,03 N 11,03 Cl 9,31 S 8,42  Gef.: C 53,82 H 4,92 N 11,26 Cl 9,39 S 8,18    <I>Beispiel 8</I>       1-Benzyl-2-methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-          -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon     5,6 g     2-Benzylamino-4-chlor-5-sulfamyl-N-(o-tolyl)-          -benzamid    wurden in 70 ml Essigsäure suspendiert und  es wurden 3 g 1,1-Dimethoxyäthan zugefügt. Sodann  wurden während 5 Minuten 5 Tropfen Schwefelsäure zu  gefügt und das Gemisch über Nacht gerührt. Der Nie  derschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus  60     ml    Essigsäure umkristallisiert.

   Es wurden 3,2 g 1       -Benzyl-2-methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-te-          trahydro-4(3H)-chinazolinon    erhalten. Fp. 191-193 C.  Elementaranalyse: C23H17CIN3O3S  Ber.: C 60,59 H 4,86 N 9,22 Cl 7,78 S 7,03  Gef.: C 60,45 H 4,99 N 9,33 Cl 7,62 S 6,94  Andere, in gleicher Weise herstellbare Verbindungen  sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

    
EMI0007.0036     
  
    Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb>  2 <SEP> 2-Phenyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 240-243
<tb>  -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)  -chinazolinon
<tb>  3 <SEP> 2-(2,2,2-Trifluoräthyl-thiomethyl)- <SEP> 148
<tb>  -3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor  -1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-china  zolinon
<tb>  4 <SEP> 2-Cyclopentylmethyl-3-(o-tolyl)-6- <SEP> 134-135
<tb>  -sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra  hydro-4(3H)-chinazolinon
<tb>  5 <SEP> 2-Methyl-3-phenyl-6-sulfamyl-7- <SEP> 245,5-249
<tb>  -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)  -chinazolinon
<tb>  6 <SEP> 2-Methyl-3-(o-trifluormethyl- <SEP> 305-307
<tb>  phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4  -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
<tb>  7 <SEP> 2-Methyl-3-(p-tolyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 302-303,5
<tb>  -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)  -chinazolinon
<tb>  8 <SEP> 2-Isopropyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl- <SEP> 222,

  5-226
<tb>  -7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)  -chinazolinon
<tb>  9 <SEP> 2-Methoxymethyl-3-(o-tolyl)-6- <SEP> 154-156
<tb>  -sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra  hydro-4(3H)-chinazolinon
<tb>  10 <SEP> 2-Methyl-3-(2-methyl-4-hydroxy- <SEP> 305-306
<tb>  -phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4  tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
<tb>  11 <SEP> 2-Methyl-3-(2-methyl-4-methoxy- <SEP> 229-230
<tb>  -phenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4  -tetrahydro-4(3H)-chinazolinon
<tb>  12 <SEP> 3-(o-Äthylphenyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 278-284
<tb>  -chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)  -chinazolinon
<tb>  13 <SEP> 2-Äthylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor- <SEP> 178-180
<tb>  -1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)-china  zolinon       
EMI0008.0000     
  
    Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp.

   <SEP> ( C)
<tb>  14 <SEP> 2-Methyl-3-(o-tolyl)-methyl- <SEP> 163-165
<tb>  sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro  -4(3H)-chinazolinon
<tb>  15 <SEP> 1-Methyl-3-(o-tolyl)-6-sulfamyl-7- <SEP> 202-204
<tb>  -chlor- <SEP> 1,2,3,4-tetrahydro-4(3H)  -chinazolinon

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro- sulfamylchinazolinonen der allgemeinen Formel I: EMI0008.0003 worin X ein Halogenatom oder die Trifluormethylgrup- pe, Y Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgrup- pe oder eine substituierte Aralkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Aralkylthioalkyl-, eine Niederalkyl-thio-, eine Halogen substituierte Alkyl-, eine Aralkyl- oder substituierte Ar- alkyl-,
    eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe oder zu sammen mit dem Wasserstoffatom am gleichen Kohlen stoffatom und dem Kohlenstoffatom eine Cycloalkyl- gruppe ist, R3, R, und R5 Wasserstoff, Hydroxyl-, Ami- no-, Sulfamyl-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Nie deralkyoxygruppen sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und ihrer Salze mit pharmakologisch unbedenk lichen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel<B>11:
    </B> EMI0008.0016 worin R" Re, R,, R5, X, Y und n obengenannte Bedeu tung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen For mel IM R2-CHO worin R2 wie oben definiert ist, oder einem reaktions fähigen Derivat desselben in einem inerten Lösungsmit tel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, . dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung unter sauren oder neu tralen Bedingungen und unter Erhitzen durchgeführt wird. 2.
    Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Derivate des Aldehyds (HI) die entsprechenden Acetale, insbesondere Niederalkylacetale, und Acetalester, insbesondere mit niedrigen Fettsäuren, verwendet. 3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung bei Anwesenheit kata lytischer Mengen einer geeigneten Säure durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass im Aldehyd der Formel HI das Symbol R2 eine durch Hydroxy-, Alkoxy-, Niederalkyl-, Halogen-, H2NSO2-, Trifluormethyl- und/oder NH2-Gruppen substituierte Ar alkyl- oder Arylgruppe bedeutet. 5.
    Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit pharmakologisch unbe denklichen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze umwandelt. Anmerkung <I>des</I> Eidg. Amtes <I>für</I> geistiges <I>Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachli chen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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