CH507202A

CH507202A - Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern

Info

Publication number: CH507202A
Application number: CH46267A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Dr Pallos; Zolyomi Gabor; Budai Zoltan
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1966-01-15
Filing date: 1967-01-12
Publication date: 1971-05-15
Also published as: YU34391B; NL6700592A; DE1792788A1; YU5467A; FR1511193A; DK137570C; SE337369B; AT271426B; DE1618297A1; DK137570B; CS152439B2; DE1618297B2; NL153871B

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern
Die Erfindung betrifft die Herstellung von wert vollen, pharmakologisch aktiven basischen Äthern so wie deren Salzen.

Pharmakologisch aktive basische Äther von gewissen acyclischen tertiären Alkoholen wurden in der Litera tur schon beschrieben. So wunde von einigen basischen 1-Phenyl-cyclohexyl-äthern berichtet (Chem. Listy, 42, 175, 1948), dass sie eine schwache Antihistamin-Wirkung zeigen. Es wurden ferner basische Äther von ähnlichen cyclischen tertiären Alkoholen als gegen den Parkonsonismus wirksame bzw. das zentrale Nervensystem hemmende Verbindungen beschrieben (DB P Nrn. 1090201, 1094738, 1096347 und 1 110 155).

Die Verbindungen wurden meistens von gegebenenfalls substituierten 1-Phenyl- oder 1-Benzyl-cycloalkanolen durch Verätherung mit basische Gruppen enthaltenden Alkylhalogeniden hergestellt.

Wir haben derartige Verbindungen ebenfalls hergestellt und untersucht (vgl. unganische Patentschrift Nr.

151 865) und im Gegensatz zu den oben zitierten Berichten gefunden, d!ass die verschiedenen basischen Äther von 1 -Aryl, 1 -Aralkyl- und l-Niederalkyl-cycloallkane len in erster Linie spasmolytische, tranquillante, periferische vasodilatorische, lokalanästhetische und die ex perimentellen Ulcera hemmende Wirkungen haben und den Parkinsonismus nur unwesenilich oder überhaupt nicht beeinflussen. Die Herstellung dieser Verbindungen haben wir ausser nach der bekannten Williamsonschen Äthersynthese auch unter Anwendung von reaktionsfähigen Estern (z. B.

Mesyl- und Tosyl'estern) beschrieben.

Wir haben dann unsere Untersuchungen auch auf die Synthese von den verschiedensten basischen l-Al- kyl-cyoloalkanol-äthelrnr ausgedehnt (ung. Pat. Anm.

EE-1184) und haben gefunden, dass diese Verbindungen die obenerwähnten pharmakologischen Eigenschaften im wesentlichen ebenfalls beibehalten, bei einigen solchen Verbindungen aber in unerwartetem Mass die charakteristischen Eigenschaften der sog. m inor-tran- quillanten Mittel hervortreten.

Die bisher beschriebenen Herstellungsverfahren derartiger Verbindungen zeigen in verschiedenen Fällen erhebliche Nachteile. Einige solche Produkte lassen sich nach der Williamsonschen Verätherungsmethode nicht herstellen oder es kann unter der Einwirkung von basischen Kondensationsmitteln eine Isomerisation auftreten; auch die Ausbeuten sind in einigen Fällen unter friedigend und einige lauf diesem Weg hergestellte Produkte können nur sehr schwierig gereinigt werden.

Die neuen pharmakologisch aktiven basischen Äther weisen die folgende Formel auf:
EMI1.1
worin R Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Al- kylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Alkoxy- und/oder Alkylmerkaptogruppen substituierten Phenylrest, bedeutet, indem ein oder mehrere Substituenten gleich oder verschieden sind, A ein gerader oder verzweigter Niederalkylenrest, ist, Z eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine 5- bis 8gliedrige gesättigte, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltende und gelgebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-,

Hydroxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyalkylgruppen substituierte cyclische Alkyleniminogruppe bedeutet, n für eine ganze Zahl von 3 bis 7 steht und m eine ganze Zahl von 0 bis ist.

Es können auch die Salze der neuen Verbindungen hergestellt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Dioxa-spiroalkan der Formel
EMI1.2
mit einer organischen Metallverbindung der Formel
R-/CHz'm-M (III) worin M für ein Alkalimetallatom oder eine Mg-Halo- gen-Gruppe steht, umsetzt und den nach Zersetzen des entstandenen Komplexes erhaltenen Glykol-monoäther der Formel
EMI2.1
oder allenfalls in Form eines in der Hydroxylgruppe abgewandelten reaktionsfähigen Derivats davon mit einem Amin der Formel
H-Z (V) in Reaktion bringt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen die basische Gruppe Z ein substituierbares Stickstoff Atom enthält, können an dieser Gruppe alkyliert werden. Auch kann man erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen Z eine substituierbare Hydroxylgruppe enthält, dazu verwenden, um acyliert zu werden. Es ist ebenfalls möglich, die erhaltenen Verbindungen in ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze überzuführen.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Dioxaspiroalkane der Formel II können nach an sich be kannten Methoden, z.B. durch Umsetzen von Cycloalkanolen mit entsprechenden Alkandiolen, in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäuren als Katalysator, unter azeotroper Destillation (vgl. Ber. 71B, 1803, 1938) oder in Anwesenheit von Schwermetall-Katalysatoren, besonders von MoO3, Ticl4, SnCl4 oder AlCl3 (vgl.

Compt. rend. 251, 2191, 1960 und 255, 2978, 1962) hergestellt werden. Nach neueren Verfahren wurden solche Verbindungen gewöhnlich auch unter Anwendung von lonenaustauscherharzen und gleichzeitiger azeotroper Destillation hrgestellt. Es wurde auch eine Methode beschrieben, nach welcher ein entsprechendes Cy cloalkancn in Dioxan-Lösung in Anwesenheit von Glykolsulfit mit dem Glykol, unter Einwirkung von trockenem Chlorwasserstoffgas umgesetzt werden hann (Chem. Ber. 93, 1249, 1960).

Der erste Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens, die Umsetzung der Dioxa-spiroalkane der Formel II mit den organischen Metallverbindungen der Formel III, wodurch die 1-Alkyl-, 1-Aryl- bzw. 1 Aralkyl- 1-(#-hydroxy-alkoxy)-cyoloalkane der Formel IV erhalten werden, ist eine völlig neue Methode; die Möglichkeit dieser Reaktion ist überraschend, da nach den zu Verfügung stehenden spärlichen Literaturanga- ben (vgl. Rec. trav. 81, 238, 1962) die C-O-Bindung der Verbindung vom acyclischen Acetal-Typ unter Einwirkung von Grignard-Verbindungen nicht aufgespalten werden kann.

Die auf diese Weise erhaltenen Zwischen produkte, die Glykol-monoäther der Formel IV sind neue in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen.

Die Umsetzung der Dioxa-spiroalkane der Formel II mit den organischen Metallverbindungen der Formel III kann in verschiedenen Weisen durchgeführt werden. Man kann die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorteilhaft in Gumol' als Reaktions- medium durchführen; die Grignard-Verbindung der For- mel III kann in situ im Reaktionsmedium aus dem entsprechenden Halogenid der allgemeinen Formel R-(CH2)m-Halogen und aus metallischelm Magnesium hergestellt werden.

Als Reaktionsmedium kann auch ein Äther, z. B.

Diäthyläther, verwendet werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des Verfahrens werden die DioxaSpiroalkane der Formel II mit organischen Magnesiumhalogeniden der Formel III in ätherischer, vorteilhaft dibutylätherischer Lösung umgesetzt, dann wird der Äther aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und die Reaktion in Benzol oder in einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff weiter fortgesetzt.

Die durch die Reaktion der Verbindungen der Formel 11-mit den Grignard-Verbindungen der Formel III erhaltenen unmittelbaren Reaktionsprodukte können dann vorteilhaft in schwach saurem oder nahezu neu- tralem Medium, zweckmässig in wässriger Ammonium- chloridlösung, zu den Glykol-monoäthern der Formel IV hydrolysiert werden.

Die derart erhaltenen Verbindungen der Formel IV können dann unmittelbar. vorzugsweise in einem apoia- ren Lösungsmittel z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in der Anwesenheit eines dehydratisie- rennen Katalysators, zweckmässig Aluminium oxyd, mit den Aminen der Formel V zu den Endprodukten der Formel I umgesetzt werden. Es ist aber in vielen Fällen vorteilhafter, zuerst einen reaktionsfähigen Ester, z.B.

den Mesyl- oder Tosylester des Glykol-mono äthers der Formel IV durch Behandlung des Glykol-monoäthers mit einem entsprechenden Säurehalogenid, z.B. mit Meth ansullonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, in der Anwesenheit eines Säurebindemittels, z. ss. Pyridin, herzustellen und dann diese reaktionsfähigen Ester mit dem Amin der Formel V reagieren zu lassen. Der reaktionsfähige Ester des Glyol-monoäthers kann auch derart hergestellt werden, dass man den Glykolmonoäther zuerst mit einem Alkalimetall oder Alkaliamid, -hydroxyd, -alkoxyd oder -hydrid behandelt und dann das erhaltene Alkaliderivat des Glykol-monoäthers mit dem erwähnten Säurehalogenid in den gewünschten reaktionsfähigen Ester überführt.

Der erhaltene reaktionsfähige Ester kann unmittelbar im Reaktionsge- misch, ohne vorherige Isolierung mit dem Amin der Formel V umgesetzt werden.

Es wurde bei der Synthese von einigen Derivaten auch eine solche Verfahrensweise als vorteilhaft gefunden, dass mSan zuerst einen Halogenwas serstoffs äu're- ester, zweckmässig den Jodwassenstoffsäureester des Glykol-monoe,sters der Formel IV in an sich bekannter Weise herstellt und dann das erhaltene Halogenid mit dem Am in der Formel V umsetzt. Diese Verfah rensweise ist besonders bei der Herstellung von solchen basischen Äthern der Formel I vorteilhaft in we-l- chen die basische Gruppe Z eine Hydroxyalkylgruppe als Substituenten enthält.

In solchen Fällen kann durch Umsetzen des Halogenderivats des Glykol-monoäthers der Formel IV mit den entsprechenden basisch sub- stituierten Alkanolen das Produkt der Formel I mit sehr guter Ausbeute erhalten werden.

Basische Äther der Formel I, welche in der basischen Gruppe Z einen acylierharem oder alkylierba- ren Rest, z. B. eine Hydroxyl-, Amino- oder Iminogruppe enthalten, können auch nachträglich durch in an sich bekannter Weise durchgeführte Acylierung bzw.

Alkylierung in das entsprechende acylierte bzw. alky- lierte Derivat übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten basischen Äther der Formel I können gegebenenfalls durch Destillation vorteilhaft durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt und/oder in an Isich bekannter Weise in mit anorganischen oder organischen Säuren gebildete Säure additionssalze übergeführt werden.

Die basischen Äther der Formel I, können in der Therapie in der Form von auf übliche Weise, mit an sich bekannten festen oder flüssigen Trägerstoffen und/ oder anderen Hilfsstoffen hergestellten Arzneimittelpräparaten angewendet werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind teils in den oben zitierten Druckschriften schon beschrieben, teils aber sind sie neue Verbindungen. Diese zeigen ebenfalls wertvolle thera peutische Eigenschaften;

ihre spasmolytische Wirkung übertrifft mehrmals die spasmolytische Aktivität des Papaverins, ihre Toxizität ist laber gleichzeitig wesent- lich geringer und auch ihre Bindungsfähigkeit an das Blutserum ist vorteilhafter. Diese Verbindungen sind also sowohl zur oralen Verabreichung als auch zur lang dauernden Behandlung sehr gut geeignet. Sie zeigen auch tranquillante und zenfral-sedative Wirkungen und ihre infiltrative lokalanästefi'sche Wirkung übertrifft diejenige des bekannten Lidocains.

Auch bezüglich ihrer Nebenwirkungen (Herabsetzung des Blutdrucks und periphärische vasodilatorische Wirkung) sind sie vorteilhafter, als das Papaverin; sie zeigen auch in ausserordentlich hohen Dosen keine carditoxische Wirkung. Ausserdem zeigen diese Verbindungen eine vo teilhafte coronarienerweiternde Wirkung, welche der jenigen des Prenilamins entspricht.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1 Herstellung von Glykol-monoäthern Ider Formel II a) Ein Gemisch von 12,15 g (0,5 Mol) Magnesium- spänen, 300 ml fabs. Benzol (oder Toluol, Xylol oder Isopropylbenzol) und 0,5 Mol eines Dioxa-spiroalkans der Formel II wird in heissem Zustand mit einigen Jodkristallen versetzt, dann werden unter Rühren und langsamem Kochen unter Rückfluss, innerhalb von 2 Stunden 0,5 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel R-(CH2)m-Halogen ^(worin R und m Idiie unter der Formel I angegebene Bedeutung haben) zugesetzt.

Das Gemisch wird noch eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann nach dem Abkühlen mit 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung geschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, verdampft und der Rück- stand im Vakuum fraktioniert. Das als Hauptfraktion erhaltene 1-alkyl-, 1-Aryl- bzw. 1-Aralkyl-1-(#-hydroxy- alkoxy)-cycloalkan kann durch wiederholte fraktionierte Vakuumestillation weiter gereinigt werden. Ausbeute: 48 bis 74 %.

b) IDie laus 14,4 g l(0,6 Mol) Magnesium und 0,6 Mol R-(CH2)m-Hablogen in abs. Äther hergestellte Griguard-Verbindung ,der Formel III wird mit 0,5 Mol Dioxa-spiroalkan der Formel II versetzt. Der Über- schuss des Äthers wird dann abdestilliert; nach Erreichen einer Innentemperatur von 80 bis 900 C wird die Heizung ausgeschaltet und das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen.

Der erhal- tene Komplex wird durch Schütteln des Reaktionsge- misches mit wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt, die abgetrennte wässrige Phase mit Äther ausge- schüttelt und die vereinigten ätherischen Phasen werden verdampft. Nach Fraktionieren des Rückstandes im Vakuum wird der entsprechende Glykol-monoäther der Formel IV mit Ausbeuten von 64 bis 87 % erhalten.

c) Aus 60 g (0,86 g-Atom) Lithium und 0,4 Mol einer Verbindung der Formel R-(CH2)m-Cl wird in 300 mi abs. Äther oder Petroläther (Kp. 60 bis 700 C) eine organische Lithiumverbindung der Formel R-(CH2)m-Li hergestellt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur unter +5 C abgekühlt und in 2 Stunden wird unter Rühren die Lösung einer äquivalenten Menge eines Dioxa-spiroalkans der Formel II in 50 ml abs. Benzol zugetropft, dann wird das Reaktionsgemisch in weiteren 2 Stunden bis zum Sieden erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht.

Nach Abkühlen wird < das Lithiumalkoholat mit 50 ml Eiswasser zersetzt, die organische Phase abgetrennt, über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Nach fraktionierter Vakuumdestillation des Rückstandes wird das entsprechende Produkt der For mel IV mit Ausbeuten von 64 bis 90 % erhalten.

Die bei den obigen Verfahren angewendeten Ausgangsverbindungen Ider Formel II wurden nach der in Berichte, 71B, 1803 beschriebenen Methode hergestellt.

Nach dieser Methode wurden auch die in der nach stehenden Tabelle I angegebenen, in in der Literatur bisher nicht beschriebenen Dioxa-spiroalkane der Formel II hergestellt.

Tabelle I
Verbindung Kp. F.

1,4-Dioxa-spiro-[4,4]-nonan 450 C/10 mm Hg 1,4-Dioxa-spiro-[4,5]-decan 460 C/3 mm Hg 1,5-Dioxa-spiro-[5,5]-undecan 750 C/6 mm Hg 340 C 1,44 > ioxa-spiro-[5,6]dodecan 76-80 C/1,5 mm Hg 1,4-Dioxa-spiro-[4,7]-dodecan 1080 C/1 1 mm Hg
Nach der in den Beispielen la, lb, lc beschriebenen Methode wurden die in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Glykol-monoäther der Formel IV hergestellt.

Verbindung Kp. Ausbeute Methode 1-(p-Chlorphenyl-1)-2'-hydroxyäthoxy)-cyclopentan 1880 C/6,5 mm Hg 58-63 % a l-Dodecyl-1-(2'-hydroxy-äthoxy)-cyclopentan 1700 C/3 mm Hg 64-67% c 1-(p-Chlorphenyl¯-1-(2'-hydroxyäthoxy)-cyclopentan 158-65 C/2 mm Hg 60-65% b 1-Benzyl-1-(2'-hydroxyäthoxy)-cyclohexan 155-156 C/3 mm Hg 74-80% a,b 1-(p-Chlorphenyl)-1-(2'-hydroxyäthoxy)-cyclohexan 1680 C/4 mm Hg 48-50% a 1-(p-Chlorbenzyl)-1-(2'hydroxyäthoxy)-cyclohexan 150-160 C/4 mm Hg 60-65% b 1-(p-Chlorphenyl)-1-(3'-hydroxypropoxy)-cyclohexan 152-154 C/0,2 mm Hg 50-56% a,b 1-Amyl-1-(3'-hydroxypropoxy)-cyclohexan 128 C/1 mm Hg 80-90% c 1-Benzyl-1-(Z'-hydroxyäthoxy)-cycloheptan 142-144 C/0,2 mm Hg 80-84% b 1-(p-Chlorbenzyl)-1-(2'-hydroxyäthoxy)-cycloheptan

158-162 C/0,2mm Hg 76-82% b 1-Benzyl-1-(3'-hydroxypropoxy)-cycloheptan 149-151 C/0,15 mm Hg 80-87% b 1-(p-Chlorbenzyl)-1-(2'-hydroxyäthoxy)-cyclooctan 1700 C/0,6 mm Hg 60-63 % b
Beispiel 2 Herstelllung von reaktionsfähigen Estern der Glykolmonoäther dar Formel IV a) 0,2 Mol eines Glykol-monoäthers feder Formel IV werden in 200 ml abs. Pyridin gelöst und bei O C mit 38,1 g (0,2 Mol) p-Toluolsu'lfonylchlorid in kleinen Portionen versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, dann auf 500 g Eis gegossen.

Das Gemisch wird mit je 100 ml chloroform dreimal extrahiert, die vereinigten chioroformextrakte mit je 200 ml Wasser fünfmal gewaschien, dann wird die organische Phase über wasserfreiem Calbium- chlorid getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und verdampft. Der entsprechende p-Toluolsuffonsäureester wird in der Form eines viskosen gelblichroten Öls mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses rohe Produkt kann ohne Reinigung unmittelbar zur weiteren Synthese verwendet werden.

b) 3,9 g (0,1 Mol) Natnumamid werden in 30 ml abs. Benzol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung einer äquivalenten menge eines Glykol-mono äthers der Formel IV in 30 ml abs. Benzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, dann mindestens bis 200 C abgekühlt und langsam mit 19 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 50 C im Vakuum verdampft. Der als Rückstand mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Ester kann ohne Reinigung zum weiteren Syntheseschritt verwendet werden.

c) 4,6 g(1,2 Mol) feingeschnittenes Natriummetall werden mit 0,3 Mol eines Glykol-monoäthers der Formel IV in 300 ml abs. Benzol unter Rühren bis zur vollständigen Lösung des Natriums (etwa 10 bis 16 Stunden) unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Relak- tionsgemisch auf 5 C abgekühlt, bei 5 bis 10 C mit 38,1 g (0,2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen Portionen versetzt und bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die erhaltene benzolische Lösung wird dann mit 300 ml Wasser ausgeschütteft, die abgetrennte organische Phase über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und verdampft.

Das als Rückstand mit nahezu quantitativer Ausbeute er halaqne gelblichrote Öl kann ohne weitere Reinigung zum nächsten Syntheseschritt verwendet werden.

Beispiel 3 Herstellung von 1-R-1-(-Halogenalkoxy)-cycloalkanen
0,1 Mol eines nach Beispiel 2 hergestellten Tosylesters wird in 50 mi abs. Aceton gelöst und mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Natriumjodid in 50 ml abs. Aceton versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann wird das kristalline Natrium-p-toluolsulfonat abfiltriert; die in dem acetonischen Filtrat erhaltene Jodverbindung kann unmittelbar, ohne Isolierung oder nach Verdampfen der Lösung und Aufnehmen in einem anderen Lösungsmittel nim weiteren Syntheseschritt verwendet werden. Die aus p-Toluolsulfonsäure berechnete Ausbeute ist nahezu quantitativ.

Beispiel 4 Herstellung von basischen Äthern der Formel I a) 0,1 Mol eines nach Beispiel 2 hergestellten 1 Aryl-, 1-Aralkyl- bzw. 1-Alkyl- 1-(#-hydroxyalkoxy)-cy- cloalkan-tosylesters wird mit 0,25 bis 0,6 Mol eines primären oder sekundären Amins der Formel V versetzt (feste oder gasförmige Amine werden in benzolischer, toluolischer bzw. xylolischer Lösung eingesetzt) und das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, verdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.

Als Hauptfraktion wird der gewünschte basische Äther mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.

Gegebenenfalls kann der als Reaktionsprodukt erhaltene basische Äther der Formel I auch ohne Destil kation unmittelbar in ein Säureadditionsaiz übergeführt werden, z. B. in der folgenden Weise:
0,1 Mol des rohen basischen Amins wird in 50 ml Alkohol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann einer heissen Lösung von 11,6 g (0,1 Mol) Fumarsäure in 150 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird sofort abgekühlt, 12 bis 48 Stunden im Kühlschrank stehengelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert, getrocknet und aus Aceton bzw.

aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol oder Aceton, Athanol und Benzin umkristallisiert. Das entsprechende Salz wird auch in diesem Fall mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.

b) Ol Mol des nach Beispiel 3 erhaltenen l-Aryl-, 1-Aralkyl- bzw. 1-Alkyl-1-(#-jod-alkoxy)-cycloalkans wird in acetonischer Lösung mit 0,2 Mol eines ebenfalls in Aceton gelösten sekundären Amins versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Dann wird die acetonische Lösung in 400 1 Wasser gegossen und das ausgeschiedene Öl mit 2 x 50 mi Benzol extrahiert. Die Benzol-Extrakte werden ver- einig, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand entweder durch DesÜlation gereinigt, oder unmittelbar in ein Säureadditionssalz übergeführt. Im Fall von Re aktion mit primären Aminen wird ,die oben erwähnte acetonische Lösung verdampft, leder Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und diese Lösung zur Reaktion mit dem Amin verwendet.

Das abgeschiedene Amin-hydrojodid wird durch Fi < ltrieren entfernt, < das benzolische Filtrat verdampft und das < als Rückstand erhaltene Produkt ,durch fraktionierte Destillation im Vakuum oder durch Salzbildung gereinigt.

Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode zur den die in der nachstehenden Tabelle III aufgezählten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 111
Verbindung Kp. F.

1-p-Chlorphenyl-1-(2'-diäthylaminoäthoxy)-cycloheptan-hydrochlorid 140-145 C/0,4 mm Hg 1-p-Chlor-phenyl-1(2-piperidinoäthoxy)-cycloheptan-hydrochlorid 170-180 C/0,2 mm Hg 1-p-Chlorphenyl-1-[2'(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperaziny)-äthoxyl- cyclopentan-difumarat 1-Dodecyl-1-[2'(1"-ss-hydroxyäthyl)-4"-piperazinyl-äthoxyl)-äthoxy]-cyclopentan- difumarat 1-p-Chlorphenyl-1-(2'-äthylaminoäthoxy)-cyclopentan-hydrochlorid 170-1750 C/0,6 mm Hg 122 1 -Benzyl- 1 -(2'-dimethylaminoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 120-133 C/0,2 mm Hg 134-135 1 -Benzyl-1 -(2'-diäthylaminoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 130-136 C/0,25 mm Hg 118-120 l-Benzyl-,1-(2'-piperidinoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 154-160% C/0,1 mm Hg 181

1-p-Chlorbenzyl-1-(2'-diäthylaminoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 155-160 C/0,1 mm Hg 149 1-p-Chlorbenzyl-1-[2'(1"-methyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexan- 1921970 C/0,1 mm Hg 198-199 hydrochlorid 1-p-Chlorphenyl-1-(2'dimethylaminoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 140-146 C/0,4mm Hg 177-179 1-p-Chlorphenyl-1-(2'diäthylaminoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 145-1520 C/0,8 mm Hg 146 1-p-Chlorp henyl-1-(2'-piperidinoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 169-175 C/0,5 mm Hg 182 1-p-Chlorphenyl-1-(2'-morphloinoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 188-190 C/0,3 mm Hg 179 1-p-Chlorphenyl-1-[2'-(1"-methyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cyclohexan- 194-196 C/0,8 mm Hg 215-216 hydrochlorid H2O 1-p-Chlorphenyl-1-[3'-(1"methyl-4"-piperazinyl)-propoxyl]-cyclohexan- 180-1850 C/0,05 mm Hg 239 hydrochlorid 1/2H2O

1-p-Chlorphenyl-1-[3'-(1"-benzyl-4"-piperzinyl)-propoxy]-cyclohexan- 240-250 C/0,4 mm Hg 221 hydrochlorid 1-p-Chlorphenyl-1-(3'-diäthylaminopropoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 180-187 C/0,6 mm Hg 178 1-p-Chlorphenyl-l -(3'-piperidinopropoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 180-185 C/0,2 mm Hg 221-222 1-p-Chlorphenyl-1-(2'-piperidinoäthoxy)-cyclohexan-hydrochlorid 155-1600 C/0,5 mm Hg 180-1811 1-p-Chlorphenyl-1-[2'-(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]- - 194 cyclohexan-difumarat 1-p-Chlorbenzyl-1-[2'-(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]- - 185-186 cyclohexan-difumarat 1-p-Chlorphenzyl-1-[2'-(1"ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]- - 188 cyclohexan-difumarat 1 -Amyl- 1 -[3'-( 1 "-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-propoxy]-cyclohexan- - 185-186 difumarat

1-Benzyl-1-[3'-(1 "-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl) -propoxy] -cycloheptan- - 173-174 difumarat 1-p-Chlorbenzyl-1-[2'-(1"ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]- - 179-180 cycloheptan-difumarat 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'-methylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 152-157 C/0,2 mm Hg 145-146 1-Benzyl-1-[2'-(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]-cycloheptan- 176 difumarat l-Benzyl-1(3'-cyclohexylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 176-182 C/0,2 mm Hg 158-159
Verbindung Kp. F.

1-Benzyl-1-(3'-diäthylamino-äthylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 179-181 C/0,2 mm Hg 134-135 I-Benzyl-l -(2'-methylamino äthoxy)-cycloheptan-fumarat 130-138 C/0,2 mm Hg 150+151 1 -Benzyl-1 -(3'-methylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 146-1520 C/0,3 mm Hg 128-129 I -Benzyl-1-(2'-dimethylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 154-162 C/3 mm Hg 134-135 1 -Benzyl- 1 -(3'-dimethylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 142-146 C/3 mm Hg 133-134 1-Benzyl-1-(2'-diäthylanmino-äthoxy)-cycloheptan-hydrochlorid 169-171 C/4 mm Hg 120-121 l-Benzyl-1-(3'-diäthylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 183-185 C/4 mm Hg 92-93 1 -Benzyl- 1 -(2'-diisopropylaniinoäthoxy) -cycloheptan-fumarat 168-170 C/2 mm Hg <RTI

ID=6.9> 118-119 l-Benzyl-1-(3'-heptamethylen-iminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 130-134 C/2 mm Hg 113-114 l-Benzyl-1-(3'-morpholino-propoxy)-cycloheptan-fumarat 1940 C/2 mm Hg 128-129 1 -p-Chlorbenzyl-1 (2'-dimethylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 169-83 C/4 mm Hg 122-123 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'diäthylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 174-177 C/3 mm Hg 112-113 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'diisopropylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 199-201 C/3 mm Hg 106-107 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'diäthylaminoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid 176-1780 C/0,2 mm Hg 167-168 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'piperidinoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid 180-200 C/0,4 mm Hg 190 1 -p-Chlorbenzyl-l -[2'-(1"-/,-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]- - 193-194 cyclooctan-difumarat
Beispiel 5 Acylierung

von Verbindungen der Formel I a) 0,1 Mol eines nach einer der im Beispiel 4 beschriebenen methoden hergestellten basischen Äthers der Formel I, welcher eine acylierbare basische Gruppe Z, z. B. eine Hydroxyäthyl-piperazino- usw. Gruppe enthält, wird in 50 ml Dichloräthlan gelöst und die Lösung unter Rühren mit 0,1 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen.

Das nach Verdampfen des Lösungsmittels mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Acyiderivat kann gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

b) 0,1 Mol eines nach einer der im Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellten basischen ethers der Formel I, welcher eine acylierbare basische Gruppe Z, z. ss. eine Hydroxyäthyl-piperazino- usw. Gruppe enthält, wird in 50 ml Dichloräthan gelöst, die Lösung mit 0,1 Mol Kaliumcarbonat, dann langsam, in kleineren Portionen mit 0,1 Mol des entsprechenden Säurechlorids versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmnertemperatur 6 Stunden gerührt, dann mit wässriger Natriulmicar- bonatlösung säurefrei gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Acylderivat kann gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Nach den oben beschriebenen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle IV angegebenen Verbindungen hergestellt:
Tabelle IV
Verbindung F.

1 -p-Chlorphenyl-l -3"',4"',5"'-trimethoxybenzoyl-[3'-(1'-ss-hydroxyäthlyl-4"-piperazinyl) propoxy]-cyclohexan-difumarat 169 C
1-p-Chlorbenzyl-1-3"', 4"', 5"'-trimethoxybenzoyl-[2'-(1'-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl) äthoxyj-cyclohexandifumarat 1710 C
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung F.

1-Benzyl-1-3"', 4"', 5"'-trimethoxy-benzoyl [3'-(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-propoxy]cycloheptan-difumarat 1780 C l-Benzyl-l -3 ',4,5'-trimethoxy-benzoyl- [2'-(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]cycloheptan-fumarat 1690 C
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern der Formel
EMI6.1
und deren Salzen, worin R Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Allkexy- und/oder Allkylmerkapto- gruppen substituierten Phenylrest bedeutet,

indem ein oder mehrere Substituenten gleich oder verschieden sind, A ein gerader oder verzweigter Niederalkylenrest ist, Z eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine 5- bis 8gliedrige gesättigte, gegebenenfalls ein weiteres heteroatom enthaltende und gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyalkylgruppen substituierte ccylische Alkyleniminogruppe bedeutet, n für eine ganze Zahl von 3 bis 7 steht und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Dioxaspiroalkan der Formel
EMI6.2

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Verbindung Kp. F.

1-Benzyl-1-(3'-diäthylamino-äthylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 179-181 C/0,2 mm Hg 134-135 I-Benzyl-l -(2'-methylamino äthoxy)-cycloheptan-fumarat 130-138 C/0,2 mm Hg 150+151 1 -Benzyl-1 -(3'-methylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 146-1520 C/0,3 mm Hg 128-129 I -Benzyl-1-(2'-dimethylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 154-162 C/3 mm Hg 134-135 1 -Benzyl- 1 -(3'-dimethylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 142-146 C/3 mm Hg 133-134 1-Benzyl-1-(2'-diäthylanmino-äthoxy)-cycloheptan-hydrochlorid 169-171 C/4 mm Hg 120-121 l-Benzyl-1-(3'-diäthylaminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 183-185 C/4 mm Hg 92-93 1 -Benzyl- 1 -(2'-diisopropylaniinoäthoxy) -cycloheptan-fumarat 168-170 C/2 mm Hg <RTI

ID=6.9> 118-119 l-Benzyl-1-(3'-heptamethylen-iminopropoxy)-cycloheptan-fumarat 130-134 C/2 mm Hg 113-114 l-Benzyl-1-(3'-morpholino-propoxy)-cycloheptan-fumarat 1940 C/2 mm Hg 128-129 1 -p-Chlorbenzyl-1 (2'-dimethylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 169-83 C/4 mm Hg 122-123 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'diäthylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 174-177 C/3 mm Hg 112-113 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'diisopropylaminoäthoxy)-cycloheptan-fumarat 199-201 C/3 mm Hg 106-107 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'diäthylaminoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid 176-1780 C/0,2 mm Hg 167-168 1-p-Chlorbenzyl-1-(2'piperidinoäthoxy)-cyclooctan-hydrochlorid 180-200 C/0,4 mm Hg 190 1 -p-Chlorbenzyl-l -[2'-(1"-/,-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]- - 193-194 cyclooctan-difumarat Beispiel 5 Acylierung

von Verbindungen der Formel I a) 0,1 Mol eines nach einer der im Beispiel 4 beschriebenen methoden hergestellten basischen Äthers der Formel I, welcher eine acylierbare basische Gruppe Z, z. B. eine Hydroxyäthyl-piperazino- usw. Gruppe enthält, wird in 50 ml Dichloräthlan gelöst und die Lösung unter Rühren mit 0,1 Mol 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen.

Das nach Verdampfen des Lösungsmittels mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Acyiderivat kann gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

b) 0,1 Mol eines nach einer der im Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellten basischen ethers der Formel I, welcher eine acylierbare basische Gruppe Z, z. ss. eine Hydroxyäthyl-piperazino- usw. Gruppe enthält, wird in 50 ml Dichloräthan gelöst, die Lösung mit 0,1 Mol Kaliumcarbonat, dann langsam, in kleineren Portionen mit 0,1 Mol des entsprechenden Säurechlorids versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmnertemperatur 6 Stunden gerührt, dann mit wässriger Natriulmicar- bonatlösung säurefrei gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Acylderivat kann gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Nach den oben beschriebenen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle IV angegebenen Verbindungen hergestellt: Tabelle IV Verbindung F.

1 -p-Chlorphenyl-l -3"',4"',5"'-trimethoxybenzoyl-[3'-(1'-ss-hydroxyäthlyl-4"-piperazinyl) propoxy]-cyclohexan-difumarat 169 C 1-p-Chlorbenzyl-1-3"', 4"', 5"'-trimethoxybenzoyl-[2'-(1'-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl) äthoxyj-cyclohexandifumarat 1710 C Tabelle IV (Fortsetzung) Verbindung F.

1-Benzyl-1-3"', 4"', 5"'-trimethoxy-benzoyl [3'-(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-propoxy]cycloheptan-difumarat 1780 C l-Benzyl-l -3 ',4,5'-trimethoxy-benzoyl- [2'-(1"-ss-hydroxyäthyl-4"-piperazinyl)-äthoxy]cycloheptan-fumarat 1690 C PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern der Formel EMI6.1 und deren Salzen, worin R Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-, Trifluoralkyl-, Allkexy- und/oder Allkylmerkapto- gruppen substituierten Phenylrest bedeutet,

indem ein oder mehrere Substituenten gleich oder verschieden sind, A ein gerader oder verzweigter Niederalkylenrest ist, Z eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder eine 5- bis 8gliedrige gesättigte, gegebenenfalls ein weiteres heteroatom enthaltende und gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Acyl- oder Acyloxyalkylgruppen substituierte ccylische Alkyleniminogruppe bedeutet, n für eine ganze Zahl von 3 bis 7 steht und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Dioxaspiroalkan der Formel EMI6.2

m'it einer organischen Metallverbindung der Formel R(CH2)m-M (III) worin M für ein Alkalimetallatom oder eine -Mg-Halo- gen-Gruppe steht, umsetzt und den nach Zersetzen des entstandenen Komplexes erhaltenen Glykol-monoäther der Formel EMI7.1 oder allenfalls in Form eines in der Hydroxylgruppe abgewandelten reaktionsfähigen Derivats davon mit einem Amin der Formel H-Z (V) in Reaktion bringt.

UNTERANSPRUCHE 1Verfahren nach Patentanspruch I, d a d u r c h g ek a n n z e i c h n e t, dass man das Dioxaspiroalkan der Formel II in ätherischer, vorteilhaft dibutylätherischer Löspund mit der Verbindung der Formel III umsetzt, in weicher M eine -Mg-Halogen-Gruppe darstellt, das Lö sungsmittel während der Reaktion abdestilliert und die Reaktion in einem apolaren Medium, vorteilhaft in Benzol, beendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dioxa-sp0iroalkan der Formal II in Benzol oder in einem anderen aromatischen Kohlenwasserstoff, vorteilhaft in Cymol, mit der aus Magnesium und aus einem Halogenid der Formel R-(CH2)m-Halogen in situ hergestellten Verbindung umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Umsetzen des Dioxaspiroalkans der Formel II mit der organischen Metallverbindung der Formel III erhaltene Produkt in schwach saurer ode < r nahezu neutraler Lösung, vorteilhaft in wässriger Ammoniiimch'loridlösung, zum Glykol-mono- äther der Formel IV zersetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man den Glykol-monoäther der Formel IV in Anwesenheit von einem dehydratisierenden Katalysator, zweckmässig von Aluminiumoxyd, mit dem Amin der Formel V umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspurch I, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, dass man den Glykol-monoäther der Formel IV in einen reaktionsfähigen Ester, vorteilhaft in den Mesyl- oder Tosylester, überführt und diesen dann, ohne ihn aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, mit dem Amin der Formel V umsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, dass man den reaktionsfähigen Ester des Glykol-monoesters der Formel IV durch Umsetzen des Monoäthers mit dem entsprechenden Säurehalogenid, in der Anwesenheit von einem Säurebinemittel, zweckmässig von Pyridin, herstellt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den reaktionsfähigen Ester des Glykol-monoäthers der Formel IV durch Umsetzen des Monoäthers mit einem Alkalimetall oder mit dessen Amid, Alkoholat, Hydrid, Oxyd oder Hydroxyd und Verestern des Reaktionsproduktes mit dem entsprechenden Säurehalogenid herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspurch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den Glykol-monoäther der Formel IV oder einen reaktionsfähigen Ester desselben, in ein entsprechendes Halogenid, vorteilhaft in das Jodid, überführt und dieses mit dem Amin der Formel V umsetzt.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, dass man einen reaktionsfähigen Ester des Olykol-monoäthers der Formel IV in Anwesenheit von einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig von Aceton, mit Natriumjodid reagieren lässt.

10. Verfahren nach Unteransprüchen 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man !arus Halogenderivaten des Glykol-monoäthers der Formel IV Vebindungen der Formel I herstellt, in denen Z eine durch Hydroxyalkyl substituierte acyclische Aminogruppe bedeutet.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen Z ein substitulierbares Stickstoff- atom enthält, alkyliert.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in weichen Z eine substituierbare Hydroxylgruppe enthält, zur Herstellung von Verbindungen, in welchen der Substituent Z eine Acylgruppe enthält, durch Acylie rung.