DD270529A5 - Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten - Google Patents

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DD270529A5
DD270529A5 DD88312249A DD31224988A DD270529A5 DD 270529 A5 DD270529 A5 DD 270529A5 DD 88312249 A DD88312249 A DD 88312249A DD 31224988 A DD31224988 A DD 31224988A DD 270529 A5 DD270529 A5 DD 270529A5
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Tameo Iwasaki
Kohki Takashima
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Naphthalinderivaten der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Die Naphthalinderivate (I) und deren Salze weisen eine ausgezeichnete hypolipaemische Aktivitaet auf und sind fuer die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidaemie und/oder Arteriosklerosis geeignet. Formel I

Description

oder
-O
5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß es zur Herstellung von i-iSADimethoxyphenylJ-S-hydroxymethyl^-hydroxy-y-methyl^-naphtoesäure-lacton oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon angewendet wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten, die wertvolle hypolipämische Mittel sind.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Hyperlipämie, wie Hypercholesterolämie, sind bekanntlich die Hauptrisikofaktoren für Arteriosklerose, einschließlich Atherosklerose, und als hyperlipämische Mittel sind schon Arzneimittel, wie Clofibrate (chemische Bezeichnung: 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropansäureethylester), Probucol (chemische Bezeichnung:
4,4'-((1-Methylethyliden)bis-(thio)bis(2,5-bis(1,1-dimethylethyl)-phenol)) und Cholestyraminharz, verwendet werden. Es ist bekannt, daß Cholesterin im Blutserum in unterschiedlichen Formen vorliegt, wie einem sehr niedrig-dichten Lipoprotein (VLDL)-cholesterin, niedrig-dichten Lipoprotein (LDL)-cholesterin und hoch-dichtem Lipoprotein (HDL)-cholesterin. In diesem Zusammenhang ist es auch bekannt, daß HDL eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung auf Arteriosklerose hat, weil es die Wirkung, daß sich Cholesterin an der Arterienwand ablagert, während VLDL und LDL die Ablagerung von Cholesterin induzieren und dadurch ursächlich Arteriosklerose verursachen (Annals of Internal Medicine, Bd. 90, Seiten 85 bis 91 [1979]).
Ziel der Erfindung
Es besteht deshalb auf dem Gebiet der Therapie oder Prophylaxe von Arteriosklerosis ein Bedürfnis, hypolipämische Mittel zur Verfugung zu stellen, welche das Gesamtserumcholesterinniveau erniedrigen und gleichzeitig das Serum-HDL-Cholesterinniveau erhöhen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu finden, die als hypolipämische Mittel zur Therapie oder Prophylaxe von Arteriosklerosis eingesetzt werden können.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß zur Herstellung von neuen N phthalinderivaten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon der allgemeinen Formel I
(I)
jeder der Reste R3 und R4 Niedrigalkoxy oder einer der Reste R1 und R* ein Wasserstoffatom oder der andere Rest Niedrigalkoxy;
Ring A ist ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring mit der Einschränkung, daß, wenn der Ring A einen Benzolring der Formel
oder
bedeutet,
jeder der Reste R3 und R4 Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy bedeuten, eine Verbindung der Formel Il
COOR-
0OR'
(II)
R5 und R' Niedrigalkyl und R3, R4 und Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen haben, reduktiv lactonisiert wird. Die reduktive Lactonisierung der Verbindung (II) oder einem Salz davon (z. B einem Alkalisalz, Erdalkalisalz oder quaternären Ammoniumsalz) kann auf übliche Weise erfolgen, z. B. indem man die Verbindung mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel behandelt {z. B. Tetrahydrofuran, Ethylether, Dimethoxyethan) und zwar bei einer Temperatur zwischen O0C und Rückflußtemperatur, und dann.das Produkt mit einer katalytischer! Menge einer Säure behandelt. Als Reduktionsmittel kann man beispielsweise Borankomplexe (z. B. Boran-Methylsulfid-Komplex, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex), Boran-Pyridin-Komplex), Natriumborhydrid-Bortrifluoridetherat-Komplex, Calciumborhydrid, Lithiumborhydrid und Lithiumalurriniumhydrid verwenden. Eine geeignete Säure ist beispielsweise eine anorganische Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure und Methansulfonsäure.
Wenn das so erhaltene Produkt wenigstens eine Pl' π Ί-niedrig-alkoxygruppe im Ring A hat, kann man gewünschtenfalls die Phenyl-niedrigalkoxygruppe durch katalytische Hydrie ung in eine Hydroxygruppe überführen. Die katalytische Hydrierung kann beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladiumauf-Kohle) bei 10 bis 50 °C in einer Wasserstoff atmosphäre durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Naphthalinderivat (I) kann als Arzneimittel entweder in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind Alkalisalze (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalisalze (z. B. Calciumsalz), quPternäre Ammoniumsalze (z. B. Tetramethylammoniumsalz,
Tetraethylammoniumsalz) und dergleichen. Solche Salze erhält man einfach auf übliche Weise, z. B. indem man das Naphtalinderivat (I) mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder Erdalkakihydroxid (z. B. Calciumhydroxid) oder einem quaternären Ammoniumhydroxid (z. B. Tetrarnethylammoniumhydroxid oder Tetraethylammoniumhydroxid) und dergleichen in einem Lösungsmittel umgesetzt.
Typische Beispiele für Naphthalinderivate der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), in denen jeder der Reste R1 und R4 Niedrigalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy) oder einer der Reste R3 und R4 ist ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy. Propoxy, Isopropxy, Butoxy) bedeutet, und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring, der mit einer Niedrigalkoylendioxygruppe (z. B. Methylendioxy, Ethylendioxy) substituiert ist oder ein Benzolring mil 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Niedrigi Ikoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy), Phenylniedrigalkoxy (beispielsweise Benzyloxy, Phenethyloxy), Hydroxy und Halogenatomen (z. B. ein Fluoratom, ein Chlorate.,,, ein Bromatom oder ein Jodatom). Von diesen Derivaten sind bevorzugte Beispiele solche der Formel (I), worin jeder der heste R1 und R4 Niedrigalkoxy bedeutet oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy bedeutet, und der Ring A ein Benzolring der Formeln
ist, worin R" ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder Niedrigalkoxy (z. B. Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy) bedeutet; Rb Niedrigalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) bedeutet; Rc ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isoprcpyl, Butyl) oder ein Phenylniedrigalkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl)
bedeutet; und jeder der Reste Rd, R3 und R' Niedrigalkyl bedeutet (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) und jeder der Reste Xaund Xb ist ein Halogenatom (z. B. Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom).
Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin bedeuten:
(a) jeder der Reste R3 und R4 ist Niedrigalkoxy oder einer der Reste R3 und R4 ist ein Wasserstoffatom und der andere istNiedrigalkoxy, und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring mit ein oder drei Niedrigalkoxygruppen als Substituenten, ein Benzolring mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl und Halogenatomen oder ein Benzolring der Formgin (
oder
worin Rb und R9 die vorher angegebenen Bedeutungen haben; odei
(b) jeder der Reste R1 und R4 ist Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder einer der Reste R3 und R4 ist ein Wasserstoff atom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln
oder
worin Rh Niedrigalkvl ist und Rb die vorher angegebene Bedeutung hat.
Noch weitere bevorzugte Beispiele f r Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin bedeuten: (a) jeder der Reste R3 und R4 ist Niedrigalkoxy oder einer der Reste R3 und R4 ist ein Wasserstoffatom und der andere ist
Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln (
- 6 - 2"/O
oder
worin R*, Rb, Rd, R*, R', Fig, X* und Xb die vorher angegebenen Bedeutungen haben; oder
(b) jeder der Reste R1 und R1 ist Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder einer der Roste R3 und R4 ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln,
oder RO
w rin Rb und Rh die vorhei angegebenen Bedeutungen haben
Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin (A) jeder der Reste R1 und R4 Niedrigalkoxy und der Ring A einen Benzolring der Formeln
HO
oder
bedeutet; oder (B) jeder der Reste R1 und
R4 Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff atom und der andere Methoxy bedeutet, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln
oder
Weitere bevorzugte Beispiele sind auch solche der Verbindung (I), worin sowohl R3 als auch R4 Methoxy bedeuten, und Ring A ein Benzolring der Formeln
oder
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist i-fS^-Dimethoxyphcnyl^-Hydroxymethyl^-hydroxy-V-methyl^-naphtosäurelacton. Die Naphthalinderivate (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon weisen eine starke hypolipämische Aktivität auf und haben die besondere Eigenschaft, daß sie das Serum HDL-Cholesterin-Niveau erhöhen und gleichzeitig das Gesamtcholesterinniveau erniedrigen. Beispielsweise wurde die Wirkung einer Testverbindung (Dosis 100 mg-% in der Nahrung) auf das Gesamtcholesterinniveau und das Serum-HDL-Cholesterinniveau untersucht, indem man Ratten mit einer Diät ernährte, welche mit Cholesterin und Natriumcholat angereichert war. Dabei zeigte
!•(S^-Dimethoxiphenylj-S-Hydroxymethyl^-hydroxyJmethyl^naphtoesäurelacton der vorliegenden Erfindung eine 63%ige
Erniedrigung im Gesamtcholesterinniveau und eine 113%ige Erhöhung im Serum-HDL-Cholesterinniveau. Darüber hinaus sind die Naphthalinderivate der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze nur sehr wenig toxisch
und weisen im wesentlichen keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie eine hepatitische Disfunktion, auf. Bei oraler
Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 1000 mg/kg von
1 -{aADimethoxyphenyl-a-Hydrovymethyl-A-hydroxy-y-methyl-a-naphtosäurelacton starb keine der Mäuse innerhalb von 5 Tagen
nach der oralen Verabreichung.
Deshalb sind die Naphthalinderiv&'o I) und deren Salze wirksame Mittel für die Be'.nndlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämie (z. B. Hypercholesterolämie) oder / V skleross (einschließlich Atherosklerose, Mönkeberg's Sklerosis und Arteriolosklerosis) bei Warmblütern, einschließlich Mensci
Dio tägliche Dosis des Naphthalindei. a (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von der Schwere ( - Krankheit, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten usw., ab, wobei bevorzugte tägliche Dosen im allgemein „n im Bereich von 1,5 bis 35 mg, insbesondere 5 bis 25 mg pro kg Körpergewicht liegen. Das Naphthalinderivat (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann oral oder parentheral Warmblütern, einschließlich Menschen, verabreicht werden, wobei man vorzugsweise die orale Route wählt. Man kann ein Naphthalinderivat (I) oder ein Salz davon in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvants oder Träger verwenden. Beispielsweise kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung in fester Dosierungsform in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln oder Granulaten vorliegen und es kann als pharmazeutisch annehmbares Adjuvants oder als Träger Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Maisstärke, Kartoffelstärke, Zucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und dergleichen enthalten. Außerdem kann die pharmazeutische Zusammensetzung der festen Form auch noch Bindemittel, Verdünnungsmittel, Zerfallsmittel, Befeuchtungsmittel und dergleichen enthalten. Alternativ kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung auch in einer flüssigen Dosierungsform, wie einer wäßrigen oder öligen Suspension, Lösung, als Sirup, Elexier oder dergleichen vorliegen. Geeignete Adjuvantien für eine flüssige Dosierungsform schließen flüssige Träger, Suspendiermittel, oberflächenaktive Mittel, sowie nicht-flüssige Träger und dergleichen ein. Weiterhin kann mon^die pharmazeutischen Zusammensetzungen für parenteral Verabreichungen als Injektionen oder Suppositorien formulieren. Die Injektionen können als Lösung oder Suspension vorliegen und können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie ein essentielles öl (z. B. Erdnußöl, Maisöl) oder ein aprotisches Lösungsmittel (z. B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Lanolin oder Kokosnußöl) enthalten.
Die Ausgangsverbindungen (II) kann man beispielsweise wie folgt herstellen: i) durch Umsetzen einer Aldehydverbindung der Formel f
CHO
(III)
worin R3 und R4 die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
XH(CR7 ).p
(IV)
worin R7 Niedrigalkyl bedeutet und der Ring A die vorher angegebene Bedeutung hat, und wobei man ein Di-niedrigalkvlacetal der Verbindung der Formel
(V)
erhält, in welcher R3, K4 und der Ring A dia vorher angegebene Bedeutung haben;
ii) erforderlichenfalls Behandeln des erhaltenen Di-niedrigalkylacetals mit einer Säure unter Ausbildung des freien Aldehyds, undiii) Kondensieren der freien Aldehydverbindung (V) oder deren Di-niedrigalkylacetal mit einer Verbindung der Formel
R5OOC-C=C-COOR« ( (Vl)
worin R5 und R' die vorher angegebene Bedeutung haben.
Alternativ kann man die Verbindung (II), in welcher Ring A ein Denzolring ist, der Formeln .
oder
worin Rd, H* und R1 die vorher angegebene Bedeutung haben, herstellen, indem man beispielsweise eine A rlehydverbindung (III) mit einer Verbindung der Formel
CE=NR8
(VIl)
sy
in welcher R' verzweigtes Alkyl- oder Cacloalkyl bedeutet, und Ring B ein Benzolring der Formeln
oder
bedeutet, und Rd, R* und R' die vorher angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und dann das so erhaltene Produkt mit der Verbindung (Vl) umsetzt.
Die Ums6tzung der Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) oder (VII) kann in Gegenwart eines Alkyllithiums in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen - 1000C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die Umwandlung des Diniedrigalkylacetals der Verbindung (V) in die freie Aldehydverbindung (V) kann durchgeführt werden, indem man das Di niedrigalkylacetal mit einer Säure (z. B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure) in einem Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol) bei 0 bis 300C behandelt.
Die nachfolgende Kondensationsreaktion des erhaltenen Produktes mit der Verbindung (Vl) kann in Gegenwart einer Säure in oder ohne einer.': Lösungsmittel erfolgen. Geeignete Säuren für diese Umsetzung sind beispielsweise anorganische Säurer, wie Salzsäure oder Schwofelsäure, und organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Paratoluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Als Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid beispielsweise geeignet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 15O0C, insbesondere bei 50 bis 1000C durchgeführt.
Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Versuchen und Beispielen gezeigt.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten „Niedrigalkyl", „Niedrigalkoxy" und „Niedriyalkylendioxy" jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkylendioxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Ausführungsbeispiele
Wirkung auf das Gesamtcholesterinniveau und Serum-HDL-Cholesterinniveau Männliche SD-Ratten (Körpergewicht 110 bis 170 5, eine Gruppe bestand jeweils aus G Ratten) wurden ad libitum für 4 Tage mit einer Diät aus 2 W/W-% Cholesterin und 0,5 W/W-% Natriumcholat gefüttert. Dann wurden die Ratten ad libitum mit der gleichen Diät, enthaltend 100 mg-% bzw. 20 mg-% der Testverbindung, gefüttert. Weiterhin wurde eine Kontrollgruppo der Ratten mit einer Diät, welche die Testverbindung nicht enthielt, gefüttert. Drei Tage später wurden die Ratten mit Ether anästhesiert. Nachdem das Körpergewicht der Ratten gemessen war, wurde Blut aus der abaominalen Aorta gesammelt. Man ließ das Blut bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen und zentrifugierte es dann. Dann wurde das Gesamtcholesterinniveau in dem so erhaltenen Serum enzymatisch nach der Methode, die in Clinical Chemistry, Bd. 20, Seite 470 (1974) beschrieben wird, gemessen. Serum-HDL-Cholesterin wurde von den anderen Arten des Cholesterin nach der Lipoproteinsedimentationsmethode unter Verwendung von Dextransulf.it (Canadian Journal of Biochemistry, Bd. 47, Seite 1043 (196bj) gesammelt und enzymatisch nach der vorerwähnten Methode gemessen Auf Basis der erzielten Ergebnisse wurden dann die Wirkungen der Testverbindungen auf das Serum-Gesamtcholesterinniveau und auf das Serum-HDL-Cholesterinniveau nach der folgenden Formel berechnet: (prozentuale Abnahme des Serum-Gesamtcholesterinniveaus)
1 -
durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der behandelten Gruppe durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe* _
χ 100
- 9 - 270 529 (prozentuale Erhöhung des Serum-HDL-Cholesterinniveaus)
rdurchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der behandelten
Gruppe
durchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontroll-
'gruppe**
- 1
χ 100
Anmerkung:
' Durchschnittswert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 152 bis 230 mg/dl; " Durchschnittswert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 13,6 bis 27,6 mg/dl. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Testverbindung Abnahme (%) im Erhöhung (%) im
(Menge in der Diät: 100 mg-%) SerumGesamtcholu- Serum-HDL-Chole-
sterinniveau sterinniveau
1 (3,4-Dimethoxyphenyl)-3-
hydroxymethyl^-hydroxyJ-methyl-
2-naphthoJsäurelacton 63 113
1(3,4-Diethoxypheny" J-
hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7-
methylendioxy-2-naphtholsäure-
lacton 60 91
1 (3,4-Dimethoxyphenyl)-3-
hydroxymethyl-4-hydroxy-6-
methoxy-2-naphtholsäurelacton 37 39
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-
hydroxymethyl)-4-hydroxy-2-
naphtholsäurelacton 32 36
Weiterhin wurde unmittelbar nach der Blutsammlung bei den vorerwähnten Versuchen die Leber der einzelnen Ratten herausgenommen und deren Gewicht gemessen. Das relative Lebergewicht wurde nach der nachfolgenden Formel untersucht und das durchschnittliche relative Lebergewicht wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen. Die bei den vorerwähnten Versuchen verwendeten Testverbindungen verursachten keine wesentliche Erhöhung des relativen Lebergewichtes.
relatives Lebergewicht = χ m Korpergewicht
Beispiel 1
0,7 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7-methylnaphthalin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. 0,24 ml Boran-Methylsulfid-Komplex wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Methanol, enthaltend Trifluoressigsäure, gelöst. Die Lösung ließ man bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen und der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 450 m!
i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-7-methyl-2-naphthoesäure-lacton als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 76% erhielt.
F: 234-;:36°C
NMR (DMSOd,) δ: 2,4 (s, 3H),
3,75 (s, 3H),
3,89 (s, 3H),
5,40 (s, 2H),
6,7-8,4 (m, 6H),
10,2-10,7 (br, IH)
•^Nujol I01n-I,. 3500, 1730, 1660,1620,1590.1515
max '
Masse (m/e): 350 (M-)
Tabelle
Beispiel Nr.
Verbindung /c7 Ring D
CH3O
physikalische Eigenschaften*
Ausbeute: 9ö %; farblose Kristalle; F: 26 00C (Zers.) Nujol(cnT1): 1740, 1630, 1600, 1520
max
!•lasse (m/e) : 336 (M )
Ausbeute: 92 %; farblose Kristalle; F: 2540C (Zers,) IRV, NuJoI101n-Ij : 3200, 1740, 1620, 1580, 1520
lud X
Masse (m/e): 366(M )
Ausbeute: 92 %; farblose Kristalle; F: 2610C (Zers.)
IR\> Nu^ol(cirr1) : 3200, 1740, 1720, 1620, 1600, 1590, maX 1540
Masse (m/e): 426(M+)
Ausbeute: 91 %; gelbe Kristalle; F: 273°C (Zers.) IR^ Nujol(cm-1j. 3420, 1730, 1620, 1590, 1540, 1510
ma:: Masse (m/e): 380(MT)
Ausbeute: 85 %; farblose Kristalle; F: 2430C (Zers.) Masse (m/e): 472(M+)
σ ST ο>
α.
Anmerkung:
' Die NMR-Daten der in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:
Verbindung von Beispiel 2 (DMSOd1) δ.
3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 3H), 7.4-7,9 (m, 3H), 8,3-8,5 (m. IH)
Verbindung von Beispiel 3 (DMSOd6) δ:
3,69 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 4H), 7,6-7,9 (m, 2H)
Verbindung von Beispiel 4 (DMSOd6) δ:
3,22 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 3H), 7,55 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H)
Verbindung von Beispiel 5 (DMSOd6) δ:
3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). 5,35 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,0-7,1 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 10-11 (br, I H)
Verbindung von Beispiel 6 (DMSOd8) δ:
3,75 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,30 (s, 5H), 7,65 (s, 1H), 10,0-10,6 (br, I H)
Beispiele 7 und 8
OOCH.
COOCH.
Die in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben.
Tabelle 3
Beispiel Verbindung [B] Nr.
physika.'sche Eigenschaften'
R3 = R4
= OCjH5
R3 = H
R4 = OCH,
Ausbeute: 62%; farblose Kristalle; F: 251 °C (Zers.)
IR V Nu'01 (cm1): 3300,1760,1630, 1580,1540,1520, 1500 max
Masse (m/e): 408 (M*)
Ausbeute: 87%; farblose Kristalle; F: 297 0C (Zers.)
IR ^ Nujo1 (crn1): 3150, 1 720. 1620,1540,1520 max
Masse (m/e): 3CO (M*)
Anmerkung:
' Die NMR-Daten der in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:
Verbindung von Beispiel 7 (DMSOd6) ö:
1,31 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,15 (s. 2H), 6,89 (s, IH). 6,6-7,2 (m. 3H), 7,6 (s, 1H), 10.31 (s. IH)
Verbindung von Beispiel 8 (DMSOd6) δ:
3,89 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 6,85 (s, IH), 7,0-7.4 (m. 4H). 7,65 (s, IH)
Beispiel 9
1 -p^-DiethcxyphenylJ^.S-bislmu'ihoxycarbonylJ^-hydroxy-e^.e-trimathoxynaphthalin wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man i-p^-Diethoxyphenyll-S-hydroxymethyl^-hydroxy-ej.e-trimethoxy^-naphthoesäure-lacton als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 84% erhielt.
F: NMR(DMSOd6)O:
2190C (Zersetzung) 1,32 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,81 (s. 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (q, 2H). 4,11(q.2H), 5,35 (s, 2H),
6,6-7,0 (m, 3H),
7,56 (s, 1H),
,10,40 (br s, IH)
IR^Nujo1 (cm-): 3300,1 760.1605,1500
max
Masse (m/e): 454(MM
Beispiel 10
1 (S^DimethoxyphenylJ^.Sbislmettioxycarbonyll^-hydroxy^.edichloronaphthalin wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man !-(S^OimethoxyphenylJ-S-hydroxymethyl^-hydroxy^.e-dichloro^-naphthoesäure-lacton als hellgelbe Kristalle in einer Ausbeute von 62% erhielt.
F: 2600C (Zersetzung) NMR (DMSOd,) δ: 3,64 (s, 3H),
3,79 (s, 3H),
5,30 (s, 2H),
6,5-7,0 (m, 3H),
7,65 (d, IH1J = 9 Hz),
8.25 (d, 1H, J = 9 Hz), 10,85 (br s, 1H)
|R^ Nujol I01n-I). 3200.1725,1620,1595,1510
max ' '
Beispiel 11
1(3,4-Dipropoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl) 4hydroxy-6,7,8trimethoxynaphthalin wurde wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, woboi man 1 (S^-DipropoxyphenylJ-S-hydroxymethyl^-hydroxy-ej.e-trimethoxy^-naphthoesäure-lacton als farblose Kristalle erhielt.
F: 129-132°C
NMR (CDCU + DMSOd6) δ: 0,99 (t, 3H),
1,04 (t, 3H),
1,6-2,1 (m, 4H),
3.26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
3.95 (s, 3H), 3,7-4,2 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,80(s,1H),
7.49 (s. IH),
9.50 (br s, IH) NMR(DMSOd,) δ: 0,94 (t, 3H),
1.35 (t, 3H), 1,30 (d, 6H). 1,36Jd1OH)1
3.96 (q, 2H)1 4,35 (q, 2H)1 4,3-4,7 (m, 2H)1 6,09 (s, 2H), 6,6-7,1 (m,4H), 7,55 (s. IH), 12,19(S1IH)
Beispiel 12
I -(3-Methoxypher.yl)-2,3-bis(methoxyoarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man !-(SMethoxyphenylJ-Shydroxymeihyl^-hydroxy-e^methylendioxy^naphthoesäurelacton in 90%iger Ausbeute erhielt.
F: 275°C (Zersetzung) NMR(DMSOd8)O: 3,80 (s, 3H)1
5,40 (s, 2H), 6,15 (s, 2H)1 6,80(S1IH)1 6,8-7,2 (m, 3H)1 7,4{d, IH). 7,65(S1IH), 11,4(brs, IH)
._ J Nujol . .,.. 3200, 1 740, 1 "20, 1620,1600, 1590, 1
in v (cm j.
max
Masse (m/e): 350(M")
Beispiel 13
i-tS^-DiisopropoxyphenylJ^.S-bisJethoxycarbonylJ^-hydroxy-ej-methylendioxy-naphthalin wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man i-ßADiisopropoxyphenylj-S-hydroxymethyM-hydroxy-GJ-methylendioxy^-naphthoesäure-ldcton in 82%iger Ausbeute erhielt.
NMR(CDCI3)O: 1.33 (d, 6K),
1,40 (d, 6H),
4,3-4,8 (m, 2H).
5.33 (s, 2H).
6,02 (s, 3H),
6.7-7.1 (m, 4H),
7,64 {s, 1H),
8-10 (br. 1H)
Beispiel 14
4,5 g 1(3,4Dimethoxyphonyl)-3hydroxymethyl-4 hydroxy-6methoxy-7benzyloxy-2naphthoesäure lacton, erhalten gemäß Beispiel 6, werden in einer Mischung aus 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 3 g 10%igem Palladium auf-Kohle in einer Wasserstoffatmosphäro von 2,8 bar gerührt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen rohen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,2 g !-(SADimethoxyphenylJ-S-hydroxymethyl^J-dihydroxy-ö-methoxy^-naphthoesäure-lacton als farblose Mikronadeln erhält.
F: · 270"C
NMH (DMSOd,) δ: 3,77 (s, 3H),
3,89 (s. 3H).
3,99 (s, 3H),
5,35 (s, 2H),
6,7-7.3 (m, 4H),
7,6 (s, 1H),
9.0-11,5 (br, 2H)
1D ι Nujol , _,. 3420,1750,1620,1600,1580
IRVmax (Cm ): (scharf). 1510
Masse (m/e): 382(M')
Referenzbeispiel
(1) Eine Lösung von 1,55 M n-Butyllithium in 430 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 204,0 g 2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzadehyddimethylacetal in 800 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -5O0C unter Rühren während etwa 15 Minuten. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -70 bis -600C gerührt. Dann wurde eine Lösung «on 105,5 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 300 ml Tetrahydrofuran zu der Mischung bei -70 bis -500C während 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt und dann zu 2 I Wasser gegossen. Zu der wäßrigen Mischung wurden 4 I Ethylacetat gegeben. Nach dem Schütteln wurde die organische Schicht von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung von anorganischen Materialien filtriert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Lösungsmittel entfernt, wobei man 266 g '•(S^-Dimethoxy-a-hydroxybenzylJ-SAS-trimethoxybenzaldehyd-dirnethylacetal als gelben Sirup erhielt.
NMR(CDCI3)O: 3,25 (s, 6H),
3,80 (s, 6H),
3,89 (s, 3H),
4,05 (d, 1H),
5,35 (s, 1H),
6,20 (d, 1H),
6,6-7,2 (m. 4H)
|R ι Nujol , .,.. 3450,1600
max
Masse (m/s): 376 (M'-CH3OK)
(2) 266 g 2-(3,4-Dimetho".<y-ahydroxybenzyl)-3,4,5-trimetnoxybenzaldehyddimethylacetal wurden in 95 ml Benzol gelöst. 95 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 300 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Ncch 2stündigem Rückfluß wurde die Mischung gekühlt und unter vermindertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 600 ml Methanol gegeben und die Mischung ließ man über Nacht bei -300C stehen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethyl/icetat umkristallisiert, wobei man 202 g i-IS^-Dimethoxyphenyl^.S-bislmethoxycarboiiyl^-hydroxy-ßJ.e-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt.
F: 178 bis 1790C
NMR (DMSOd11) δ: 3.21 (s, 3H).
3,45 (s, 3H),
3.73 (s, 3H).
3.74 (s, 3H), 3,82 (s. 3H),
|R;Nuio1(cm-):
3,92 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,5-7,1 (m, 3H), 7.6 {s, 1H), 11-12,5 (br, 1H) 1730,1660,1595,1510
Referenzbeispiele 2 bis B
CHO
au !H(0CH3>a
+ H3COOCc=CCOOCH3
DCH
COOCH., COOCH-,
C C J
Die in der nachfolgenden Tabelle 4 gezeigten Verbindungen erhielt man, indem man die entsprechenden Ausgangsmaterialien in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelte.
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"JT* T^
Tabelle
Referenzbeispiel Nr.
Verbindung Ring A
Physikalische Eigenschaften*
farblose Kristalle; F: 182-1840C IRvjNujol(cm-1): 1740, 1660, 1620, 1590, 1520
max Masse (m/e) : 396 (M"')
farblose Kristalle; F: 199-2000C Masse (m/e): 410(M+)
farblose Kristalle; F: 178-1790C
^J
: 1725, 1660, 1595, 1580, 1510
Masse (m/e): 426(M )
Ausbeute: 53 %; farblose Kristalle; F: 172-174°C 1): 1730, 1660, 1620, 1590, 1510
IucLX
Masse (m/e): 532(M )
Referenzbeispiel 6
2-Brom-4,5-Methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Dimethyl-acetylendicarboxylat werden in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 -(1) und (2) behandelt, wobei man !•(S^Diethoxyphenyll^.S-bislmethoxycarbonyll^hydroxy-BJ-methylendioxynaphthalin als farblose Kristalle erhält.
F: 158-159 °C
NMR(CDCI3)O:
1,40 (t, 3H), 1,48 (t. 3H), 3,50 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,72 (s, 1 H), 6,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (s, 1 H),
6,95 (d, IH, J = 9 Hz), 7,70 (s, 1 H), 12,12 (s, 1 H)
|Rj Nujol I01n-U. 1750,1660,1620,1600,1595
Masse (m/e): 468(M')
2-BiOmo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal und 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1-(3,4-üimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Kristalle erhielt.
F: 138-14O0C
NMR (CDCI3) δ: 1,05 (t, 3H).
1,40 (t, 3H),
3,31 (s, 3H),
3,90 (s, 3H),
3,95 (s, 3H),
3,95 (q, 2H).
3,97 (s, 3H),
fr 4,10 (s, 3H)1
4,45 (q. 2H),
6,90 (s. 3H),
7,72 (s, 1H).
12,59(s,1H)
1R ι Nujol , _,.. 1735,1720,1655,1590,1510
max
Masse (m/e): 514(M*)
Referenzbeispiel 7
2-Bromo-3,4,5 trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in
gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1(1) und 1 (2) beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3,4-Diethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose I stalle erhielt.
F: 138-140°C
NMR(CDCI3)O: 1,05 (t, 3H),
1,40 (t, 3H),
3,31 (s, 3H),
3,90 (s, 3H),
3,95 (s. 3H),
3,97 (s, 3H),
4,10 (s. 3H).
4,15 (q, 2H),
4,20 (q, 2H),
6,7-7,0 (m, 3H),
7,69 (s, IH),
12,36 (s, IH)
IR;Nui0l(cm-): 1740.1660,1590,1510
ΓΊΧ
Masse (m/e): 514(M-)
Referenzbeispiel 8
2-Bromo-4,5-methylendioxybenzaldehyddim--."lylacetal, 4-Methoxybenzaldehyd und P'methyla-etylendicarboxylat werden in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1-(4-Meth3xyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-.rne:hylendioxynaphthalin als farblose Kristr''e erhält.
Ausbeute: 63%
F: 169-1710C
NMR(CDCI3)O: 3,55 (s, 3H),
3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3K), 6,03 (s, 2H), 6,72(s,1H). 6,9-7,4 (m, 4h), 7,75(S1IH)1
12,20 (s, IH)
IRv?Nuio1 (cm'): 1740,1660,1610.1520
max
Masse (m/e): 410(M+)
Referenzbeispiel 9
(1) Eine Lösung aus 7 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd in 20 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 4,8 g 60%igem Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid während eines Zeitraums von 15 Minuten unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurden 50 g n-Propyljodid zugegeben. Nach 12stündigem Rühren wurde die Mischung unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anorganische Materialien wurden abfiltriert. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 8,5 g 3,4-Dipropoxybenzaldehyd als hellgelbes öl erhielt.
F: 130-136°C(bei0.2mmHg)
(2) 2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3,4-Dipropoxybenzahldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicherweise wie in Referenzbeispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man i-^ADipropoxyphenyl^.S-bislmethoxycarbonylJ^-hydroxy-ej.e-trimethoxynaphthalin als faiblose Nadeln erhielt.
F: 132 0C
NMR (CDCI3) δ: 0,99 (t, 3H),
1,05 (t, 3H),
1,6-2,1 (m,4H),
3,21 (s, 3H),
3,42 (s, 3H),
3,73 (s, 3H),
3,77 (s, 3H),
3,89 (s, 3H),
3,8-4,2 {m, 4H),
6,74 (s. 1H),
6,76 (s, 2H),
7,59 (s, IH).
12,25 (s, IH)
IRv? Nuio1 (cm"'): max 1740,1660,1570,1510
Referenzbeispiel 10
(1) Eine Lösung aus 1,55 M n-Butyllithium in 20 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9,24 g
N-(3,4-Methylendioxybenzyliden)cyclohexylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -6O0C unter Rühren während 15 Minuten. Dann wurde die Mischung weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurden 6,85 g einer Lösung aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 15 mi Tetrahydrofuran tropfenweise bei dergleichen Temperatur während eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann zu einer Mischung aus 300 ml Wasser und 300 ml Ethylether gegossen. Din organische Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck unter F^tfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene gelbe Sirup wurde säulenchromatisch über Kieselgel (Lösungsmittel: Benzol-Ethylether [4:1 ], gesättigt mit Wasser) behandelt und das Eluat wurde unter vermindertem Druck eir gedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei r.ian 8,7 g 3,4-Methy : 'idioxy-2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)benzüldehyd als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 69% erhielt.
F: 129-130°C
NMR(CDCI1)O: 3,55 (d, 0,3H, J = 9 Hz),
3.70(d,0,4H,J = 9Hz),
5.45 (d, 0.3H1J = 10 Hz),
3,85 (s, 3H),
3,86 (s, 3H),
5,90 (geschl. m, 2H),
6,0-7,5 (m, 6,7H),
9,70 (s, 0,3H)
IR7Nujo1 (cm-')· 3410,3300,1610,1600,1520
max
Masse (m/e): 316(M-)
(2) 6,5 g 3,4-Methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)benza!dehyd wurden in 10,5 mi Benzol unter Erwärmen gelöst. 6,5 ml Dimethylacetylsndicarboxylat und 3 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten rückflußoehandolt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wuiden zu der Mischung 300 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde bei -30°C über Nacht stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus
Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiert, wobei man 7,5 g
I -(S.iDimethoxyphenylJ^.Sbislmethoxycarbonyll^hydroxy-y.Bmothylendioxynaphth· lin als hellgelbe Prismen in einer Ausbeute
von 83% erhielt.
F: 228-229 0C
Referenzbeispiel 11
(1) 2-Bromo-3,4dichlorobenzaldehyd und 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in gleicher Weise wie im Referenzbeispiel 1 -(1) behandelt, wobei man 2(3,4-Dimethoxyhydroxybenzyl)-3,4dichlorobi>nzaldehy<J erhält.
|R^Nujol icm-i». 3350.1605,1600,1520
max
(2) 2-(3,4-Dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4-dichlorobenzaldehyd und Dimethyl-acetyl-dicarboxylat werden in gleicher Weise wie im Referenzbeispiel 1(2) behandelt, wobei man 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8 dichloronaphthalin als farblose Prismen erhält.
F: 209-2100C
NMR (DMSOd,) δ: 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 3H), 7,8 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,4 (d, 1H, J = 9 Hz), 11,98
mjNujol , ... 1730,1660,1605,1580,1510
iriT lern ι.
max
Referenzbeispiel 12
2-Bromo-4,5methylendioxybenzaldehyddimethylacetal, 3-Methoxybenzaldehyd und Dimethy'acetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in ben behandelt, wobei man 1-(3-Methoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthdlin erhielt.
F: 152-154°C
NMR (DMSOd,) δ: 3,5 (s, 3H),
3.80 (s, 3H),
3,9 (s, 3H)
6,15 (s, 2H),
6.60 (s, IH),
6,7-6,9 (p.i, 2H),
6,9-7,1 (m, IH),
7.4 (d, 1H),
7,57(s,1H),
11-12(br, IH)
1730,1660,1610,1600
(crr,-ii
max Masse (m/e): 410(M*)
Referenzbeispiel 13
2-Bromo-4,5-Methylendioxybenzaldehyddimethylacetat, 3,4Oiisopropoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat wurden in
gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man
1 -(3,4-Diisopropoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin in 51%iger Ausbeute erhielt.
F: 123-124°C
Masse (m/e): 524 (Mf)
NMH (DMSOd,) δ: 0,94 (t, 3H),
1,35 (t, 3H),
1,30 (d, 6H),
1,36 (d, 6H),
3,96 (q. 2H),
4,35 (q, 2H),
4,3-4,7 (m, 2H),
6,09 (s, 2H),
6.6-7.1 (m. 4H).
7,55 (s, IH),
12,19 (s, IH)

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    worin jedes von R3 und R4 ein Niedrigalkoxy oder eines von R3 und R4 ein Wasserstoffatom und das andere ein Niedrigalkoxy ist und Ring A ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring ist, mit der Ausnahme, daß wenn der Ring A ein Bf>nzolring der Formeln
    oder
    ist, jedes von R3 und R4 Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines von R3 und R4 ein Wasserstoffatom und das andere Niedrigalkoxy bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Forme; il.
    .000 R-
    OOR
    worin jedes R5 und RB ein Niedrigalkyl ist und R3, R4 und Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen haben oder ein Salz davon, einer reduktiven Lactonisierung unterwirft und erforderlichenfalls das Produkt weiter in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß (a) jedes von R3 und R4 ein Niedrigalkoxy oder eines von R3 und R4 ein Wasserstoffatom und das andere ein Niedrigalkoxy und Ring A ein Benzolring der Formeln
    -CC·
    RO
    R9O
    oder
    X0
    ist, worin R* ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl oder ein Niedrigalkoxy, Rb ein Niedrigalkyl, jedes von Rd, R", R' Niedrigalkyl, Rfl ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl-niedrigalkyl und jedes Xa und Xb ein Halogenatom bedeuten; oder
    (b) jedes von R3 und R4 Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eines von R3 und R4 ein Wasserstoffatom und das andere Niedrigalkoxy und der Ring A ein Benzolring der Formeln
    oder
    ist, worin Rh ein Niedrigalkyl darstellt und Rb die vorher angegebene Bedeutung hat. 3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß (a) jedes von R3 und R4 Niedrigalkoxy und der Ring A ein Benzolring der Formeln
    CH3O
    HO
    CH
    CH3O
    CH7O
    CH3O
    oder
    Cl
    Cl
    ist, oder
    (b) jedes von R3 und R4 Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eines von R3 und R4 ein Wasserstoffatom und das andere Methoxy und Ring A ein Benzolring der Formeln
    oder
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß sowohl R3 und R4 Methoxy und Ring A ein Benzolring der Formeln
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