CH507277A - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine

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CH507277A
CH507277A CH1092567A CH1092567A CH507277A CH 507277 A CH507277 A CH 507277A CH 1092567 A CH1092567 A CH 1092567A CH 1092567 A CH1092567 A CH 1092567A CH 507277 A CH507277 A CH 507277A
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sydnonimine
alkyl
substituted
amino
acid
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CH1092567A
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Manfred Dr Goetz
Karl Dr Zeile
Kurt Dr Freier
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Boehringer Sohn Ingelheim
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine der Formel I
EMI1.1     
    fn    dieser Formel bedeuten:   R,    und   R    die   gleich    oder verschieden sein können, Alkyl-, Alkenyl-. Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aral    kyigruppen.    wobei diese Gruppen durch Halogenatome, CN-.   CF-,    Alkyl-.

  Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Acyl-, Hydroxyalkylreste oder einen   Oxydimethylen    oder einen Methylendioxy rest weiter substituiert sein können, einen über eine Alkylenkette an das Stickstoffatom der   3-Aminogruppe    gebundenen heterocyclischen Ring oder zusammen mit dem
Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das wei   Xtere    Heteroatome enthalten und durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyl-, Acyloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogen- oder Halogenalkylgruppen oder einen Aryl- oder Aralkylrest substituiert sein kann,   Re    Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe,   R.    Wasserstoff oder die Gruppe CORD, R, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenen falls substituierten Aryl-,

   Aralkyl- oder heterocyclischen Rest und X den Rest einer geeigneten Säure, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure.



   Die neuen   Verbindungen    werden hergestellt, indem man ein substituiertes N-Nitroso-amino-acetonitril der Formel   II   
EMI1.2     
 durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel in das entsprechend substituierte Sydnonimin überführt; man erhält auf diese Weise die am Stickstoffatom 6 unsubstituierten Sydnonimine. Diese können anschliessend am Stickstoffatom 6 acyliert werden.



   Der Ringschluss einer Verbindung der Formel II gelingt unter Verwendung üblicher Kondensationsmittel wie starken organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Säureanhydriden, Lewis-Säuren, z.B. Zinkchlorid oder Cyansäureestern.



   Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden; als geeignete Lösungsmittel haben sich insbesondere Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Wasser erwiesen. Die Umsetzung kann bei mässig erhöhter Temperatur, bei Zimmertemperatur oder auch unter Kühlung durchgeführt werden.



   Zur Herstellung der Endprodukte, die am Stickstoffatom 6 acyliert sind, werden die auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit den entspre  chenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid, oder Nicotinoylchlorid oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Halo   genameisensäureestern,    beispielsweise Chlorameisensäuremethyl- oder -äthylester, am Iminostickstoff acyliert.



  Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors vorgenommen, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Base wie Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat oder -acetat. gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels.



   Wegen der Instabilität der freien Sydnonimine werden die Endprodukte bevorzugt in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze isoliert. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder Perchlorsäure; ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure. Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure. Zitronensäure, Maleinsäure,   Ascorbinsäure    Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.



   Nach dem oben näher erläuterten Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte in Form ihrer Salze mit den oben erwähnten Säuren erhalten werden: 3-Dimethylamino-sydnonimin, 3 -Methyl-propargylamino-sydnonimin, 3-Methyl-p-hydroxybenzylamino-sydnonimin, 3-Methyl-o-methoxybenzylamino-sydnonimin, 3 -Methyl-benzylamino-sydnonimin,   3 -Methyl-13-dimethylaminoäthylamino-sydnonimin, 3-Methyl-3,4-dioxymethylenbenzylamino-sydnonimin, 3-Diallylamino-sydnonimin, 3-Diallylamino-4-methyl-sydnonimjn,    3-Diallylamino-4-phenyläthyl-sydnonimin,   3-Diäthylamino-sydnonimin.   



  3-Di-(   s-chloräthyl)-amino-sydnonimin,      ?-Äthyi-o-tnfluormethylbenzylami no-sydnonimin,    3-Äthyl-äthoxymethylamino-sydnonimin, 3-Allyl-hydroxyäthylamino-sydnonimin, 3-n-Propyl-(p-chlorbenzyl)-amino-sydnonimin, 3-Methyl-α-methylbenzylamino-sydnonimin 3-Methyl-phenläthylamino-sydnonimin, 3-Methyl-cyclohexylamino-sydnonimin, 3-Dibenzylamino-sydnonimin, 3-Piperidino-sydnonimin.



     3-Piperidino-4-methvl-sydnonimin, 3-(2-Phznyl-piperidino)-sydnonimin,    3-Methyl-(2-piperidinyl-methyl) -amino-sydnonimin,   3-(2-Benzvlpiperidino)-sydnonimin, 3-Isochinolino-svdnonimint 3-(4-Methylpiperazino)-sydnonimin, 3-Hexamethylenimino-sydnonimin,    3-Morpholino-sydnonimin,   3-Pvrrolidino-sydnonimin.   



   Ferner können z.B. die folgenden acylierten Endprodukte erhalten werden: 3 -Dimethyl-amino-N6-äthoxycarbonyl-sydnonimin,   3-Dimethyl-amino-Ni-phenyl-propionyl-sydnonimin,    3-Dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N6-acetyl-sydnonimin,   3-Dimethy]amino-N i-tert.butylacetyl-sydnonimin,    3 -Dimethylamino-N6-benzoyl-sydnonimin,   3-Dimethvlamino-N'i-o -clllorbenzoyl-sydnonimin,    3-Dimethylamino-N6-p-chlorbenzoyl-sydnonimin, 3-Dimethylamino-N6-o-methylbenzoyl-sydnonimin,   3-Dimethylamino-N+i-cyclohexylcarbonyl-sydnonimin,

   3-Dimethylamino-N'-cydopropylcarbonyl-sydnonimin,    3-Dimethylamino-N6-nicotinoyl-sydnonimin,   3-Diallylamino -N"'-acetyl-sydnonimin,    3-Diallylamino-N6-benzoyl-sydnonimin,   3-Diallylamino-4-äthyl-N6-äthoxy-carbonyl-sydnonimin, 3 Isobutyl p dimethylaminobenzylamino N -athoxycar-    bonyl-sydnonimin,   3 -Methyl-  > .-methylbenzylamino-N6-nicotinoyl-sydnonimin    3-Hexamethylenimino-N6-benzoyl-sydnonimin,   3-Piperidino -N6-acetyl-sydnonimin,    3-Piperidino-N6-äthoxycarbonyl-sydnonimin, 3-Piperidino-N6-nicotinoyl-sydnonimin.



     3 Isochinolino N -acetyl-sydnonimin,      3 -(1    -Acetyl-homopiperazino)-N6-acetyl-sydnonimin.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten. So kann man beispielsweise ein disubstituiertes Hydrazinsalz mit einem Alkalimetallcyanid und einem entsprechend substituierten Aldehyd oder einer Aldehydbisulfitverbindung umsetzen und anschliessend nitrosieren. Zum gleichen Ergebnis gelangt man durch Reaktion eines disubstituierten   Hydrazinsalzes    mit Blausäure und einem Aldehyd und anschliessender Nitrosierung.



  Schliesslich kann man auch durch direkte Umsetzung eines disubstituierten Hydrazinsalzes mit Cyanhydrin und anschliessende Behandlung mit Nitrit zu dem gewünschten Ausgangsprodukt der Formel II gelangen.



   Als Ausgangsstoffe können z.B. die folgenden   Ver    bindungen verwendet werden: N-Nitroso-(dimethylamino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(morpholino)-amino-acetonitril.



     N-Nitroso-(methyl-phenyläthylamino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(methyl-9-piperidinylmethylamino)-amino-     -acetonitril,   N-Nitroso -(methyl-z-methylbenzylamino) -amino-aceto-    nitril,   N-Nitroso-('7-p'nenylpiperidino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(dibenzylamino)-amino-acetonitril, N-Nitroso-(nethyl-propargylamino)-amino-acetonitnl, N-Nitroso-(methyl-benzyLImino)-amino-acetonitril,    N-Nitroso-(diallylamino-amino-acetonitril.



     N-Nitroso-(hexamethylenimino)-amino-acetonitnl, N-Nitroso-(4-methylpiperazino) -amino-acetonitril N-Nitroso-(1 ,2,3 ,4-tetrahydroisochinolinyl)-amino-  -acetonitril.   



  N-Nitroso-(piperidino)-amino-acetonitril,   N-Nitroso-(diallylamino)-'-phenyläflyl-amino-acetonitnl,    N-Nitroso-(diallylamino)-   .*-methYl-a!llino-acetonitril,    N-Nitroso-(diallylamino   )- , -äthyl-amino-acetonitril,    N-Nitroso-(pyrrolidino)-amino-acetonitril.



   Die nach dem   Verfahren    der Erfindung herstellbaren substituierten   3-Amino-sydnonirnine    besitzen interessante   pharmakologische    Wirkungen. Diese Verbindungen senken beispielsweise den Blutdruck in kleinen Dosen über einen ungewöhnlich langen Zeitraum und zeigen eine Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem. Ausserdem wurden Anzeichen dafür gefunden, dass sie das Körperfett mobilisieren.

 

   Für die Anwendung in der Therapie werden geeignete Säureadditionssalze der neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- od. Trägerstoffen, Streck-, Spreng-. Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines   Depoteffelktes    gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage, wobei ausser den neuen Wirk  stoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen und auch weitere Therapeutika, beispielsweise Saluretika, zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 10 - 100 mg, vorzugsweise 20 - 50 mg Wirksubstanz pro Dosis enthalten.



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1    3-Piperiditio-sydnoiiüiziti   
Zu einem Gemisch von 95 g (0,95 Mol) N-Aminopiperidin und 100 ml Wasser werden bei 100C langsam unter Rühren 80 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt, so dass der pH-Wert annähernd neutral wird. Die Mischung wird im Eisbad auf 50C gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 61,5 g (0,95 Mol) Kaliumcyanid in 130 ml Wasser zugefügt. Die Temperatur wird auf   1 00C    gehalten und im Verlauf weiterer 30 Minuten   71,5 ml    40%iger Formaldehydlösung (0,95 Mol) zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und dann eine weitere Stunde lang gerührt.

  Sodann wird das Gemisch wieder auf   5 C    abgekühlt und langsam mit 40 ml konzentrierter Salzsäure und anschliessend mit 69 g (1 Mol) Natriumnitrit in 140 ml Wasser versetzt. Der pH der Lösung wird durch allmähliches Zufügen von 40 ml konzentrierter Salzsäure auf einem sauren Wert gehalten.



   Das so gebildete Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert; die Rohausbeute beträgt   160 g.    Das Rohprodukt wird allrnählich unter Rühren und Kühlen zu einem Liter methanolischer Salzsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 300C eingedampft und der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert.



  Danach wird mit 20% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert und 106,2 g (53% d. Th.) 3-Piperidino-sydnonimin-hydrochlorid isoliert. Die Verbindung besitzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Smp.



  von 162 - 1630C (unter Zersetzung).



   Beispiel 2    1,2,3 ,2,3,4-TetraXydroisochit?olinyl-sydnonimin   
9,2 g (0,05 Mol)   N-Amino- 1 ,2,3,4-tetrahydrnisochino-    lin-hydrochlorid und 75 ml   Wasser    werden im Eisbad auf 50C gekühlt; im Verlauf von 15 Minuten wird eine Lösung von 3,5 g (0,05 Mol) Kaliumcyanid in 7,0 ml Wasser zugefügt. Während weiterer 15 Minuten werden 3,8 ml einer 40%igen Formaldehydlösung (0,05 Mol) unter Rühren zugegeben, die Mischung 1 Stunde gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird sodann wieder auf 50C abgekühlt und so viel 4 n Salzsäure zugegeben, bis ein pH Wert von 2 erreicht ist. Danach werden 3,83 g (0,05 Mol) Natriumnitrit in 7 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung durch allmähliches Zufügen von etwa 20 ml 2 n Salzsäure niedrig gehalten.



   Das so entstandene Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert, wobei 11 g Rohprodukt erhalten werden.



  Das Rohprodukt wird langsam unter Rühren und Kühlen zu 120 ml methanolischer Salzsäure zugegeben, die resultierende Lösung im Vakuum bei 300C eingedampft und der Rückstand an Kieselsäure chromatographiert.



  Die Elution erfolgte mit 10% Methanol enthaltendem Chloroform; die Ausbeute an 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-sydnonimin-hydrochlorid betrug 6,55 g (52% d.Th.) vom Fp.   1 550C.    (Zersetzung; aus   Methanol/Äther.)   
Beispiel 3    3-N-Methyl-piperazino-sydnonimin   
Zu einem im Eisbad auf 50C gekühlten Gemisch aus 10 g (0,066 Mol)   I-Amino-4-methylpiperazin-hydro-    chlorid und 30 ml Wasser wird unter Rühren eine Lösung von 4,4 g Kaliumcyanid (0,066 Mol) in 25 ml Wasser zugefügt. Im Verlauf von 30 Minuten werden bei der gleichen Temperatur 5 ml einer 40%igen Formaldehydlösung (0,066 Mol) zugefügt, die Mischung eine Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und sodann eine weitere Stunde gerührt.

  Danach wird das Gemisch wieder auf   5 C    abgekühlt und langsam 3,5 ml konzentrierte Salzsäure und anschliessend 4,6 g (0,066 Mol) Natriumnitrit in 75 ml Wasser zugetropft. Der pH Wert der Lösung wird durch allmähliches Zufügen von 3,5 ml konzentrierter Salzsäure niedrig gehalten.



   Die Nitrosoverbindung wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltenen 13,8 g Rohprodukt langsam und unter Kühlen zu 70 ml methanolischer Salzsäure zugegeben. Das so erhaltene   3 -N-Methyl-piperazino-sydnon-    imin-hydrochlorid kristallisiert spontan aus der Lösung aus. Die   kristallhaltige    Lösung wird zur Trockne eingedampft und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält eine Ausbeute von 9.9 g (59% d.Th.) vom Fp. 187 - 1880C (unter Zersetzung).



   Beispiel 4    3-Hexarnethylemiiitio-sydnoninzin   
Zu 114 g (1 Mol) N-Aminohexamethylenimin und   120ml    Wasser werden bei 100C langsam unter Rühren 90 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Mischung wird im Eisbad auf   5 C    gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von 66 g (1 Mol) Kaliumcyanid in 150 ml Wasser versetzt. Im Verlauf weiterer 30 Minuten werden 75 ml   40S0iger    Formaldehydlösung (1 Mol) zugefügt, das Gemisch 1 Stunde gerührt und im Verlauf einer weiteren Stunde auf Zimmertemperatur gebracht. Nach nochmaligem Abkühlen auf   5 C    werden 45 ml konzentrierte Salzsäure und anschliessend 69 g   (1 Mol)    Natriumnitrit in   140ml    Wasser langsam zugegeben.

  Der pH-Wert der Lösung wird durch allmähliches Hinzufügen von 45 ml konzentrierter Salzsäure im sauren Bereich gehalten.



   Das Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltenen   172 g    Rohprodukt allmählich unter Rühren und Kühlen zu 1 Liter methanolischer Salzsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei 300C konzentriert und an   Kieselsäure    chromatographiert. Nach der Elution mit   10%    Methanol enthaltendem Chloroform erhält man das 3-Hexamethylenimino -sydnonimin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 113,8 g (52% d.Th.); nach der Umkristallisation aus   Methanol    Äther beträgt der Schmelzpunkt der Substanz 153 - 1540C (unter Zersetzung).

 

   Beispiel 5    3-Diallylamino-sydnonimin   
Zu 72 g (0,64 Mol)   1,1-Diallylhydrazin,    die in 150 ml Wasser suspendiert sind, werden bei 100C langsam unter Rühren 45 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Mischung wird im Eisbad auf 50C abgekühlt und im Ver     1auf    von 30 Minuten mit einer Lösung von 3 g (0,64 Mol) Kaliumcyanid in 90 ml Wasser versetzt. Die Temperatur wird auf 50C gehalten und im Verlauf 1 Stunde   50ml      -} e,ciger    Formaldehydlösung   (0,65 Mol)    zugegeben. Die Mischung wird dann 1 Stunde unter Kühlen gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und sodann 1 weitere Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch wieder auf 50C abge   kiihlt    und innerhalb von 30 Minuten mit 50 ml 4 n Salzsäure versetzt.

  Anschliessend werden 48 g Natriumnitrit (0.07 Mol) in 100 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert durch allmähliche Zugabe von 150 ml 4 n Salzsäure niedrig gehalten. Die Mischung wird bei einer Temperatur von   5 - 1 00C    1 Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und dreimal mit Chloroform extrahiert.



  Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und im Vakuum zur Trockne gebracht.



  Man erhält 122 g Rohprodukt, das in 180 ml Methanol gelöst und langsam zu 2 Liter methanolischer Salzsäure zugefügt wird. Die resultierende Lösung wird im Va   kuum    bei   jù C    konzentriert und an Kieselsäure chromatographiert. Nach der Elution mit 10% Methanol enthaltendem Chloroform erhält man 78 g (56% d.Th.) 3-Diallylamino-sydnonimin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 94 - 960C unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 6    3-Methyl-benzylarnino-sydnonimin   
Unter Rühren und Kühlen werden zu einem Gemisch von   87 g    (0,64 Mol)   1 -Benzyl- 1 -methylhydrazin,    die in   200 ml    Wasser suspendiert sind, 60 ml konzentrierte Salzsäure langsam zugegeben. Das Gemisch wird auf   5C    im Eisbad gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 42 g (0,64 Mol) Kaliumcyanid und 90 ml Wasser zugegeben. Innerhalb weiterer 40 Minuten werden bei der gleichen Temperatur   50ml    (0,64 Mol) einer 40%igen Formaldehydlösung zugegeben, die Mischung 1 Stunde lang gerührt. auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt.

  Danach wird die Mischung wieder auf   5 C    abgekühlt und zuerst 70 ml konzentrierte Salzsäure und sodann im Verlauf einer Stunde 69 g (1 Mol) Natriumnitrit in 140 ml Wasser lang   Srm    zugetropft.



   Das Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert und die erhaltenen 119 g Rohprodukt langsam unter Kühlen und   Rühren    einem Liter methanolischer Salzsäure zugesetzt. Die resultierende Lösung wird im Vakuum bei   30 C    konzentriert und an Kieselsäure chromatographiert. Nach der Elution mit 10% Methanol enthalten   dem    Chloroform   erhält    man 63 g (41% d.Th.) 3-Methyl -benzylamino-sydnonimin-hydrochlorid vom Fp. 160 C (unter Zersetzung; aus Methanol/Äther).



   Nach den oben näher beschriebenen Verfahren wur   'en    die   lZoloenden    weiteren Sydnonimine hergestellt: Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.



  Nr.



     
7 3-Methyl-propargyl- 49% d. Th. 144-1450C amino-sydnonimin- (Zers.)    hydrochlorid
8 3-Dibenzylamino- 52% d. Th.   158-1590C     -sydnonimin-hydro- (Zers.) chlorid
9 3-(2-Phenyl-piperi-   4lqc    d. Th. 173-1740C dino)-sydnonimin- (Zers.)  -hydrochlorid 10   3-Methyl-c-methyl-    62% d Th. 1710C benzylamino-sydnon- (Zers.) imin-hydrochlorid 11 3-Methyl-(2-piperi-   38'gc    d. Th.   1 550C    dinylmethyl)-amino-   (Zers.)     -sydnonimin-hydro chlorid 12 3-Methyl-phenyl- 32% d. Th. 138-1400C  äthylamino-sydnon-   (Zers.)    imin-hydrochlorid 13 3-Morpholino-sydno-   67ChC    d. Th. 1800C nimin-hydrochlorid   (Zers.)    14 3-Dimethylamino-   51'    d.

  Th. 173-1740C  -sydnonimin-hydro-   (Zers.)    chlorid 15 3-Pyrrolidinyl-syd-   35Nc    d. Th. 1820C nonimin-hydro- (Zers.) chlorid 16 3-n-Propyl-(p-chlor-   52%    d. Th. 1540C benzyl)-amino-syd-   (Zers.)    nonimin-hydro chlorid 17 3-Diäthylamino-   64%    d. Th.   135-l35,50C     -sydnonimin-hydro- (Zers.) chlorid
Beispiel 18
3-Diallylamino-4-phenyläthyl-sydnonimin
Zu 56,3 g (0,05 Mol)   Diallylhydrazin    werden unter Kühlen 150 ml Wasser und   20 ml    konzentrierte Salzsäure zugefügt.

  Die Mischung wird im Eisbad auf 50C gekühlt und im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung   on      32.5    (0.5 Mol) Kaliumcyanid in   100 mol    Wasser, im Verlauf einer weiteren Stunde 67,1 g (0,5 Mol) Phenyl   äthylaldehyd    zugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird es wieder auf 50C abgekühlt,   24 mol    konzentrierte Salzsäure und anschliessend   34,5 g      (0.5 Mol)    Natriumnitrit in   100 mol    Wasser zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure niedrig gehalten.



   Das so gebildete Nitrosoderivat wird mit Chloroform extrahiert; man erhält 136 g Rohprodukt, das langsam unter Rühren und Kühlen zu 1,5 Liter methanolischer Salzsäure zugetropft wird. Die resultierende Lösung wird  im Vakuum bei 300C eingeengt und der Rückstand an   Kieselsäure    chromatographiert. Man erhält   115 g    (74% d. Th.) 3-   Diallylamino.4-phenyläthyl-sydnonimin-hydro-    chlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/ Äther einen Schmp. von   113 - 1 140C    (Zers.) besitzt.



   Nach der in Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.



  Nr.



   19 3-Diallylamino-4-   710/,      d.Th.    110-1120C  -methyl-sydnonimin- (Zers.)  -hydrochlorid 20 3-Diallylamino-4-   72 /c    d. Th. 94- 960C  -äthyl-sydnonimin- (Zers.)  -hydrochlorid
Beispiel 21
3-Piperidino-N6-acetyl-sydnonimin
Zu einer Lösung von 25 ml Essigsäureanhydrid in 5 ml Pyridin werden 2,5 g   (0,0125 Mol)    3-Piperidino -sydnonimin-hydrochlorid zugefügt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung auf 300C erwärmt, 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur und zwei Tage bei 50C stehengelassen. Die nach dieser Zeit abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Harz aus Methanol/Äther kristallisiert.

  Die beiden kristallinen Fraktionen sind identisch und ergeben eine Ausbeute von 1,96 g (33%, basierend auf dem eingesetzten Hydrazin   hydrochlond)      3.Piperidino.N6.acetyl.sydnonimin    vom   Fp. 1750C    (Zers.).



   Beispiel 22
3-Dimethylamino-N6-äthoxycarbonyl-sydnonimin-  -hydrochlorid
Ein Gemisch von 16,5 g (0,1 Mol) 3-Dimethylamino -sydnonimin-hydrochlorid und   200ml    Pyridin wird auf   - 1 00C    gekühlt und tropfenweise mit 16,5 g (0,10 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man lässt die Temperatur zunächst auf 50C und sodann auf Zimmertemperatur ansteigen und rührt bei Zimmertemperatur 3 Stunden. Danach werden   500ml    Wasser zugefügt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol/Äther aufgenommen, die Lösung bei - 100C stehengelassen und die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt.

  Man erhält   16 g    (34%)   3-Dimethylamino-N6-äth-      oxycarbonyl-sydnonimin-hydrochlorid    vom Fp.   1 550C    (Zersetzung).



   Beispiel 23
3-Dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl-sydnonimin
Zu 150 ml Pyridin werden 12 g   (0,07 Mol)    3-Dime   thylamino-sydnonimin-hydrochlorid    und 17,5 g (0,1 Mol) 5-Nitrofuroylchlorid zugegeben. Die Mischung bleibt 3¸ Stunden bei Zimmertemperatur und sodann über Nacht bei   OOC    stehen. Danach wird überschüssiges Säurechlorid durch Zufügen von 25 ml Wasser zerstört und die Lösung zwischen 100 ml Wasser und 200 ml Chloroform verteilt. Die beiden Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht viermal mit je   150ml    Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen.



  Das verbleibende Harz wird aus   Acetonitril/Äther    kristallisiert. Man erhält   3 -Dimethylamino-N6-5-nitrofuroyl-    sydnonimin in einer Ausbeute von 12,2 g (= 43% d.Th.) vom Fp. 218 - 2190C (aus Acetonitril/Äther; Zers.).



   Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden folgende weitere Verbindungen erhalten: Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.



  Nr.



  24   3-Diallylamino-N6-      36%      d. Th.      108-1090C     -acetyl-sydnonimin-   (Zers.)     -hydrochlorid 25 3-Hexamethylenimi- 32% d. Th. 149-1500C no-N6-benzoyl-syd-   (Zers.)    nonimin-hydro chlorid 26 3-Methyl-α-methyl-   45%    d. Th. 1760C benzylamino-N6-   (Zers.)    nicotinoyl-sydnoni min-hydrochlorid 27 3-Dimethylamino- 35%   d. Th.      153-1540C     -N6-phenylpropionyl-   (Zers.)     -sydnonimin-hydro chlorid 28 3-Piperidino-N6- 32% d. Th.   139-1410C     -äthoxycarbonyl-   (Zers.)     -sydnonimin-hydro chlorid 29 3-Diallylamino-4-   47 ,lo    d.

  Th. 95-960C    -äthyl-N6-äthoxy- (Zers.)     -carbonyl-sydnoni min-hydrochlorid 30 3-Dimethylamino-   54 ,gc    d. Th.   1 740C     -N6-acetylsydnoni-   (Zers.)    min-hydrochlorid 31 3-Piperidino-N6- 31% d. Th. 96-970C  -acetyl-sydnonimin-   (Zers.)     -methoiodid 32   3.(1.Acetylhomopi-      31 ,;    d. Th. 1790C perazino)-N6-acetyl- (Zers.)  -sydnonimin-hydro chlorid    33 3-l:)imethylamino- 60% d. Th. 1780C  -N6-benzoyl-sydnoni- (Zers.)    min-hydrochlorid 34 3-Dimethylamino-   67%    d. Th.   167-1680C     -N6-o-chlorbenzoyl- (Zers.)  -sydnonimin-hydro chlorid 35 3-Dimethylamino- 62% d. 

  Th.   184-1850C     -N6-p-chlorbenzoyl-   (Zers.)     -sydnonimin-hydro chlorid   Beispiel Verbindung Ausbeute Schmp.



     Nr.   



  36 3-Dimethylamino-   630/,    d. Th.   160,162oC     -N6-o-methyl-ben-   (Zers.)    zoyl-sydnonimin-hy drochlorid 37 3-Dimethylamino- 59% d. Th. 1870C    -N6-cyclohexyl-car- (Zers.)    bonyl-sydnonimin  -hydrochlorid 38 3-Dimethylamino-   48 J.    d. Th.   181-1840C       -N6-cyclopropyl- (Zers.)     -carbonyl-sydnoni min-hydrochlorid 39 3-Dimethylamino-   57% d,      lii.    198-1990C    -N-nicotinoyl- (Zers.)     -sydnonimin-hydro chlorid 40 3-Dimethylamino- 49% d. 

  Th. 1680C    -N6-tert.butyl-acetyl- (Zers.)     -sydnonimin-hydro chlorid 41 3-Morpholino-N6- 61%   d, Th.    1870C  -cyclohexyl-carbo-   (Zers.)    nyl-sydnonimin-hy drochlorid

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-sydnonimine der Formel l EMI6.1 worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können. Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen, die durch Halogenatome, CN-, CF3-, Alkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Acyl- oder Hydroxyalkylreste oder einen Oxydimethylen- oder einen Methylendioxyrest weiter substituiert sein können, oder einen über eine Alkylenkette an das Stickstoffatom der 3-Aminogruppe gebundenen heterocyclischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden können, das weitere Heteroatome enthalten und durch eine oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen oder niedere Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-,
    Acyloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Halogenalkylreste oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe substituiert sein kann, R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, R4 Wasserstoff oder die Gruppe COR,, R, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest und X den Rest einer starken Säure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes N-Nitroso -amino-acetonitril der Formel II EMI6.2 durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel in das entsprechend substituierte Sydnonimin überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel eine Halogenwasserstoffsäure oder ein Säureanhydrid verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I am Stickstoffatom 6 acyliert.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder einen Halogenameisensäureester verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
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DE3837327A1 (de) * 1988-11-03 1990-05-10 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
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DE3921796A1 (de) * 1989-07-03 1991-01-17 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
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DE4028679A1 (de) * 1990-09-10 1992-03-19 Cassella Ag Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
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