CH507910A - Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden

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CH507910A CH490070A CH490070A CH507910A CH 507910 A CH507910 A CH 507910A CH 490070 A CH490070 A CH 490070A CH 490070 A CH490070 A CH 490070A CH 507910 A CH507910 A CH 507910A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amid-Derivaten von  (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl) essigsäure der Formel:
EMI1.1     
 worin R Carboxyniederalkylamino und dessen nichttoxische, pharmakologisch annehmbare Aminadditionssalze z. B.



   Carboxymethylamino,
Carboxymethylamino-cyclohexylamin-Salz,
Carboxyäthylamino usw.;
N,N-Diniederalkylamino-niederalkylamino und dessen nichttoxische, pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze, z.B.



   N,N-Dimeethylaminoäthylamino-hydrochlorid,
N,N-Diäthylaminoäthylamino,
N,N-Diäthylaminoäthylamino-citrat,
N,N-Diäthylaminopropylaminocitrat usw.;
Halogen-substituierstes-niederalkylamino, z.B. 2-Chloräthylamino,    4-Chiorbutylamino    usw.;
Hydroxy-substituiertes-niederalkylamino, z.B. 2-Hydroxyäthylamino,
3-Hydroxypropylamino usw.;
Niederalkanoyloxy-substituiertes-niederalkylamino, z.B. Acetoyäthylamino,
Acetoypropylamino usw.;
Ureido; Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino (d.h.-NHCOOCH3),  Äthoxycarbonylamino (d.h.-NHCOOC2H5) usw.



  und X Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod, ist.



   Studien haben ergeben,   Idass    Cholesterin und Triglyceride eine Hauptrolle in der Bildung arterioskierotischer Belege bilden, indem sie die Ablagerung von Blutlipoiden in der Arterienwand beschleunigen. Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer neuen lasse chemischer Verbindungen, die die Konzentration an Cholesterin, Triglyceriden und anderen Lipoiden im Blutserum wirksam herabsetzen und dadurch mit der Ablagerung von Blutlipoiden zusammenhängende Zustände verbessern.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben definierter Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
EMI1.2     
 worin X die obige   IDefinition    hat, zur   Bildung    des entsprechenden (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl) essigsäutehalogenids mit einem Halogenierungsmittel ungesetzt wird, worauf die auf diese Weise erzeugte Säurehalogenid-Zwischenverbindung mit einem Amin der Formel HR, worin R wie oben definiert ist, ungesetzt wird.



   Als Halogenierungsmittel kann z. B. Thionylchlorid, mit Vorteil in Niederalkanol   als    Lösungsmittel, z. B.



  Methanol, verwendet werden. Die zweite Stufe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber im   wesentlichen    inert ist, wie  z.B. Äther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., durchgeführt. Im allgemeinen kann das Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt werden, doch wird die Umsetzung in gewissen Fällen   durch    die Anwendung von Hitze, wie z. B. durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 80 bis   100     C, erleichtert.



   Gewisse der oben definierten Produkte I werden in Form von Flüssigkeiten erzielt; dazu gehören z.B.



  Produkte der obigen Formel I, worin R Diniederalkyl   aminoniederalkylamino-    oder    Carboxyniederalkyiamino-Rest    ist. Diese Produkte können mit einer geeigneten Säure oder Base behandelt werden und liefern kristalline Derivate der entsprechenden Säureadditionssalze, die dann nach einem herkömmlichen Verfahren gereinigt werden können.



   Die   erfindungsgemäss    erzeugten
N-(Niederalkanoyloxyalkyl)-(3-trifluormethyl phenoxy)-(4-halogenphenyl)-acetamide   (IV,    unten), die der obigen   Pianarformel    I entsprechen, worin R ein   Niederalkanoyloxyalkyllamino-Rest    ist, können auch so hergestellt werden, indem ein er   findungsgemäss    erhalten es
N-(Hydroxyniederalkyl)-(3-trifluormethyl phenoxy)-(4-halogenphenyl)-acetamid (III, unten) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie z. B. einem Niederaikanoylhalogenid, wie z. B.



  Acetylchlorid, usw. behandelt wird. Die Umsetzung kann in   irgendeinem      Milieu    das den   ReLakbionsteil-    nehmern gegenüber   zweckmässig    inert ist, wie z. B.



     Ather    usw., durchgeführt werden. Folgende Gleichung veranschaulicht dieses Verfahren:
EMI2.1     
 worin   R    Niederalkyl ist; m eine   ganze    Zahl vom Wert 1 bis etwa 4 ist und X und XÚ wie oben   definiert    sind.



   Man ist über die tatsächliche Rolle der Synthese von Cholesterin und Triglyceriden bei der   Lokalisie-    rung von arteriosklerotischen Belegen nicht ganz einig, doch stützen zahlreiche Studien die Auffassung, dass Cholesterin und Triglyceridine eine Hauptrolle bei der Entstehung der Aderverkalkung bilden, da sie sich zusammen mit anderen Lipoiden und Fibrin in der Intima und   SubintimLa    der   Adern    ansammeln und eine Korrosion der Arterien verursachen.



   Da Cholesterin und Triglyceride in jeder normalen Kost bis zu einem gewissen Ausmass   vorhanden    sind und sie auch von Körperorganen aus   Zwisehenproduk-    ten metabolischer Herkunft erzeugt werden, hat man gefunden, dass die   Entwicklunlg    eines   chemotherapeuti-    schen Mittels, das den Cholesterin- und   Triglycerid-    Spiegel im Blut beträchtlich herabsetzen würde, erwünscht wäre. Zu diesem Zweck wurden   erfindunjgs-    gemäss die  (3   -Trifluormethyiphenoxy)    -(4-halogenphenyi)  essigsäureamide erzeugt und erprobt, wobei sich herausstellte, dass sie eine gute cholesterin- und lipoiherabsetzende Wirkung aufweisen. Neben dieser Wirkung haben gewisse Produkte der vorliegenden Erfindung, wie z. B.



   2-Acetamidoäthyl- (3   -trifl'uormethylphenoxy)        (4-chlorphenyl)acetat,   
Benzyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlor phenyl)-acetat und
2-Benzamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)    (4-chlorphenyl) -acetat    einen zusätzlichen Vorteil, indem sie keine oder bloss eine geringe Magenreizung bewirken.



     Folgende    Beispiele veranschaulichen die erfindungs   gemäl3en    Verfahren zur Herstellung der  (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl) essigsäureamide (1).



   Beispiel I
Stufe A    (3 -Tnfl'uonnethylphenoxy) -(4-chlorphenyl)- acetylchlorid   
44,5 g (0,375 Mol) Thionylchlorid werden in einem Zeitraum von 5 Minuten in eine Suspension von
100 g (0,30 Mol)  (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) essigsäure in 125 ml   Chloroform    gegeben. Das erzielte Gemisch wird 30   Minuten    bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Sobald die Tem peratur den Siedepunkt erreicht, entsteht eine klare homogene Lösung. Am Ende der Reaktionsperiode werden das Lösungsmittel und flüchtige Reaktionspro dukte durch Verdampfen im Vakuum   entfernt.    Man erhält 105 g hochgradig reines  (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) acetyl chlorid als öligen Rückstand in   beinahe    theoretischer Ausbeute.

 

   Stufe B
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-(3-trifluormethylphenoxy)    (4-chlorphenyl)-aceiamid    und dessen Zitratsalz
Eine Lösung von 9,8 g (0,028 Mol) des gemäss
Stufe A erhaltenen    (3   -Trifluormethylphenoxy)-    (4-chlorphenyl)  acetylchlorids in 25 ml Äther wird tropfenweise in einem Zeitraum von 30 Minuten in eine Lösung von 3,5 g (0,029 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin in 75 ml Äther bei 5 C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei   50 C    und   dann    16 Sfunden bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges Natriumbicarbonat wird beigefügt und die   Atherschicht    entfernt.

  Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther   extrahiert,    und die   Ätherextrakte    werden   vereinigt,    durch Extraktion mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem   Natriumsulfat    ge trocknet und unter   vermindertem    Druck   verdampft.   



  Der Rückstand, ein zähflüssiges Öl, wird als
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-(3-trifluormethyl phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid identifiziert.



   Das Citratsalz des Produktes wird   erzeugt,      indem    eine Äthanollösung eines Moläquivalentes Zitronensäure in eine   Ätherlösung    des
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-(3-trifluormethyl phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamids gegeben wird. Es wird ein kristallines Salz erzielt, das nach   Reinigung    durch Umkristallisierung aus Wasser kristallines Citratsalz von
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-(3-trifluormethyl    phenoxy)-(4-chlorph!enyl)    -acetamid in Form des Monohydrats, F=87,5 bis   89,50 C,    ergibt.



   Analyse für C21H24ClF3N2O2.C6H8O7.H2O:
Berechnet: C 50,75 H 5,36 N 4,38 %
Gefunden: C 50,97 H 5,04 N 4,40 %
Beispiel 2
N-(2-Chloräthyl)-(3-trifluormethylphenoxy)    (4-chlorphenyl)-acetamid   
Eine Lösung von 3,2 g (0,08 Mol)   Natriumhy-    droxyd in 20 ml Wasser wird in einem Zeitraum von 30 Minuten in ein gut gerührtes Gemisch von 100 ml Dioxan, 13,96 g (0,04 Mol)  (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) acetylchlorid und 4,64 g   (0,04    Mol) 2-Chloräthylamin-hydrochlorid   tbei      100 C      gegeben.    Das Gemisch wird 4 Stunden bei   Raumtemperatur    gerührt und dann in 600 ml Wasser gegossen.

  Die Ätherschicht wird entfernt   und    die wässrige Lösung viermal mit je 125   mi    Äther ex   trahiert.    Die Ätherextrakte werden dann vereinigt und durch Extraktion mit Wasser gründlich gewaschen und der Äther   durch    Verdampfen unter vermindertem Druck   entfernt.    Man erhält 7,3 g eines kristallinen Rückstandes, R = 68 bis   810 C,    der nach wiederholtem Umkristallisieren aus Methylcyclohexen und dann aus Isopropyläther 2,5 g
N-(2-Chloräthyl)-(3-trifluormethylphenoxy)  (4-chlorphenyl)-acetamid,   F=89bis    910 C, ergibt.



   Analyse für C17H14Cl2F3NO2:
Berechnet: C 52,06 H 3,60 N 3,57%
Gefunden: C 51,98 H 3,80 N 3,51%
Beispiel 3
N-(2-Hydroxyäthyl)-(3-trifluormethyphenoxy)  (4-chlorphenyl)-acetamid und N-(2-Acetoxyäthyl)  (3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) acetamid
Stufe A
N-(2-Hydroxyäthyl)-(3-trifluormethylphenoxy)  (4-chlorphenyl)-acetamid
Eine Lösung von 12,69 g (0,036 Mol)  (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) acetylchlorid in 25   mi    Äther wird in   eine    Lösung von 4,43 g (0,0725 Mol) Äthanolamin in 80 ml Dioxan in einem Zeitraum von 30 Minuten bei 100 C gegeben.

  Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 100 C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur   gerührt.    600 ml Wasser werden beigefügt, und das Gemisch wird dreimal mit je 100   nil    Äther extrahiert.   IDie    Extrakte werden vereinigt, durch Extraktion mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck   verdampft.    Man erhält
N-(2-Hydroxyäthyl)-(3-trifluormethylphenoxy)  (4-chlorphenyl)-acetamid in Form eines Öls.



   Stufe B
N- (Acetoxyäthyl)-(3   -trifluonmaethylphenoxy)        (4-chlorphenyl)-acetamid   
Das in Stufe A erzielte
N-(2-Hydroxyäthyl)-(3-trifluormethylphenoxy)  (4-chlorphenyl)-acetamid wird in 100 ml Äther gelöst, und 3,4   mi    (0,0415 Mol) Pyridin werden   beigefügt.    Die Lösung wird auf   5 C    abgekühlt, und 3,13 g (0,04 Mol) Acetylchlorid in 25 ml   Äther      werden    in   einem    Zeitraum von 20 Minuten beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Äther werden beigefügt, worauf das Reaktionsgemisch dreimal mit je 100   ml    Wasser extrahiert wird.

  Die   Ätherlösung    wird über wasserfreiem   Natriumsulfat      getrocknet    und dann unter vermindertem Druck verdampft. Es werden 12,6 g eines   kristallinen    Rückstandes, F = 78   bis      830 C,    erzielt, der dann aus   n-Buíylchlorid    umkristallisiert wird, wobei man    N-'(2-Acetoxyäthyl)- (3 -trifluorm ethylphenoxy)-     (4-chlorphenyl)-acetamid, F = 90,5   bis    91,50 C, erhält.



   Analyse für C19H17ClF3NO4
Berechnet: C 54,88 H 4,12 N 3,37%
Gefunden: C 55,08 H 4,17 N 3,33%
Beispiel 4
N-(3-Hydroxypropyl)-(3-trifluormethylphenoxy)    (4-chlorphenyl)-acetamid    und   N- (3-Acetoxypropyl)-     (3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)    acetamid   
Befolgt man das in   Beispiel    3, Stufen A und B, beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3 Aminopropanol anstelle des in Beispiel 3, Stufe A, verwendeten Äthanolamins,

   so   erhält man   
N-(3-Hydroxypropyl)-(3-trifluormethylphenoxy)    (4-chlorphenyi) acetamid    und
N-(3 -Acetoxypropyl)-(3   -trifluormethylphenoxy)-       (4-chlorphenyl)    -acetamid
Beispiel 5     (3 Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)- acetyiharnstoff   
Eine Lösung von 12,69 g (0,036 Mol)  (3 -Trifluormethylphenoxy)   -(4-chlorphenyl)-    acetylchlorid  in 20 ml Benzol wird in einem Zeitraum von 15 Minuten in eine bei Rückfluss erhitzte Lösung von 2,47 g (0,042 Mol) Harnstoff in 20 ml 2 Tropfen   konzen-    trierte Schwefelsäure enthaltendem   Benzol      gegeben.    Es wird weitere 3,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt,   worauf    das Lösungsmittel durch Konzentration im Vakuum 

   entfernt wird. Der 13,5 g wiegende Rückstand, F = 123 bis 135 C, wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) acetylharnstoff, F = 146 bis 148 C, erhält.



   Analyse für C16H12ClF3N2O3:
Berechnet: C 51,55 H 3,25 N 7,52%
Gefunden: C 51,81 H 3,41 N   7,48%   
Beispiel 6    N-Äthoxycarbonyl-(3    -trifluormethylphenoxy)  (4-chlorphenyl)-acetamid
Ein Gemisch von 3,57 g (0,04 Mol) Urethan und 13,96 g (0,04 Mol) (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) acetylchlorid wird in einem vor der Luftfeuchtigkeit geschützten Kolben 3 Stunden auf 100 bis   1050 C    erhitzt.   sDas    Reaktionsgemisch wird   auf      Raumtemperatur    abgekühlt, und 25 ml Petroläther werden   beigefügt,    wobei eine Fällung eintritt und 12,0 g kristallines Material, F = 123 bis   131 - C,    gesammelt werden.

  Durch Umkristallisieren aus   Äthyl alkohol    erhält man
N-Äthxycarbonyl-(3-trifluormethylphenoxy)  (4-chlorphenyl)-acetamid, F = 142 bis 144 C
Analyse für   Cl8Hl5CIF3NO4:   
Berechnet: C 53,81 H 3,76 N   3,49%   
Gefunden: C 53,87 H 3,62 N 3,44%
Beispiele 7 bis 12
Wird die Halogenierung gemäss Beispiel 1 so   derch-    geführt, dass statt   X= Cl    ein anderes Halogen in das Molekül eintritt (siehe anschliessende Tabelle) und das erhaltene (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl) acetylhalogenid mit einem entsprechenden Amin HR (R siehe anschlie ssende Tabelle) umgesetzt wird, dann erhält man die entsprechenden Acetamide.

 

   Tabelle Beispiel R X
7 -NH-CH3-CH2-COOH I
8 -NH-CH2-CH2-NCHµ)2. Hydrochlorid   C1   
9 -NH-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2.Citrat Cl
10 -NH-CH2-CH2-CH2-CH2Cl I
11 -OCH2-CH2-NHCO-CH2-CH3 F
12 -NHCOOCH3   C1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI4.1 worin R Carboxyniederalkylamino, N,N-Diniederalkylaminoniederalkylamino, Halogenniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Niederalkanoyloxy-niederalkylamino, Ureido oder Niederalkoxycarbonylamino und X Halt gen ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel: EMI4.2 worin X die obige Definition hat, zur Bildung des entsprechenden (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-halogenphenyl) essigsäurehalogenids mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, worauf die auf diese Weise erzeugte Säurehalogenid-Zwischenverbindung mit einem Amin der Formel HR umgesetzt wird.
    UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung N-(Niederalkanoyloxyalkyl)-(3-trifluormethy phenoxy)-(4-halogenphenyl)-acetamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ferhaltenes N-(Hydroxyniederalkyl)-(3-trifluormethylphenoxy) (4-halogenphenyl)-acetamid entsprechend acyliert.
CH490070A 1966-10-03 1967-10-02 Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden CH507910A (de)

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