CH507932A

CH507932A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cumarinderivate

Info

Publication number: CH507932A
Application number: CH66669A
Authority: CH
Inventors: Rudi Beyerle; Adolf Stachel; Rolf-Eberhard Nitz; Klaus Resag; Eckard Schraven
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1968-01-19
Filing date: 1969-01-17
Publication date: 1971-05-31
Also published as: CS154608B2; DK122608B; IL31370A; RO56654A; AT279603B; BR6905654D0; ES362657A1; NO126227B; ES362656A1; DK121659B; AT279604B; CS154607B2; IL31370A0

Description


  verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cumarinderivate    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer, pharmakologisch wertvoller, basisch     substituierter     Derivate des Cumarins der Formel  
EMI0001.0001     
    worin  
EMI0001.0002     
  
    R <SEP> einen <SEP> über <SEP> sein <SEP> N-Atom <SEP> gebundenen <SEP> Rest <SEP> eines <SEP> ali  phatischen, <SEP> cycloaliphatischen, <SEP> araliphatischen, <SEP> aro  matischen <SEP> Amins <SEP> oder <SEP> einer <SEP> von <SEP> Acyloxygruppen
<tb>  freien <SEP> 5- <SEP> oder <SEP> 6ringgliedrigen <SEP> heterocyclischen <SEP> Stick  stoffbase,
<tb>  R, <SEP> niedrigmolekulares <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Aryl,
<tb>  R_ <SEP> Alkoxygruppen, <SEP> die <SEP> in <SEP> 5,7-, <SEP> 6,7- <SEP> oder <SEP> 7,8-Stellung
<tb>  stehen,
<tb>  R3 <SEP> Alkoxy,

  
<tb>  m <SEP> die <SEP> Zahlen <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> oder <SEP> 3       bedeuten.  Der über sein N-Atom gebundene Rest eines Amins  R kann sich in der aliphatischen Reihe von Mono- und  Diaminen, wie Alkylaminen, Dialkylaminen,     Alkenyl-          aminen,    Alkylendiaminen, Hydroxyalkylaminen,     Alkoxy-          alkylaminen    und Acyloxyalkylaminen, ableiten.  



  Derartige Amine sind beispielsweise:  Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin,     Di-          methylamin,    Diäthylamin, Allylmethylamin, N,N-Di-    äthyl-N'-methyl-äthylendiamin,     N,N-Diäthyl-N'-methyl-          propylendiamin,    N-Methyläthanolamin,     N-Methyl-propa-          nolamin,    N-Isopropyläthanolamin, N-Butyläthanolamin,  N-Benzyläthanolamin, wobei die Hydroxygruppen der  vorstehenden Hydroxyalkylamine mit einer Carbonsäure  verestert sein können. Als Carbonsäuren kommen hier  für beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Kohlensäu  rehalbester und Alkoxybenzoesäure in Frage.  



  Amine der araliphatischen Reihe können beispiels  weise sein: Phenalkyl-alkylamine, wie     Benzyl-methyl-          amin,    3,4-Dimethoxy-phenäthyl-methylamin,     2,3,4-Tri-          methoxyphenäthyl-methylamin,        3,4-Dimethoxyphenyliso-          propyl-methylamin,    2, 3, 4     -Trimethoxyphenylisopropyl-          -methylamin.     



  Als aromatische Amine kommen beispielsweise in Be  tracht:  N-Methylanilin, N-Methyl-p-anisidin,     N-Methyl-3,4-          -dimethoxyanilin,    N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilin,     N-          -Methyl-p-chloranilin.     



  Als von Acyloxygruppen freie heterocyclische Stick  stoffbasen können beispielsweise enthalten sein:  5- und 6gliedrige heterocyclische Stickstoffbasen, wie  Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, N-Methylpiperazin,     N-          -(ss-Hydroxyäthyl)-piperazin,        N-(&gamma;-Hydroxypropyl)-piper-          azin,    N-(p-Chlorphenyl)-piperazin,     N-(2,3,4-Trimethoxy-          benzyl)-piperazin,    N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-piperazin,     N-          -(2,6-Dimethylphenylcarbamoylmethyl)-piperazin,        N-(3,-          4,5-Trimethoxyphenylca.rbamoylmethyl)-piperazin.     



  Die     Cumarinderivate    werden erfindungsgemäss so  erhalten, indem man     Cumarinderivate    der Formel    
EMI0002.0000     
    worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einer Verbin  dung der Formel RH, gegebenenfalls in Anwesenheit  eines säurebindenden Mittels, umsetzt.  



  Als Verbindungen, d.h. Amine bzw. Basen der For  mel RH kommen für dieses Verfahren alle Verbindun  gen in Betracht, die bereits eingangs zur Erläuterung der  Definition des Restes R angegeben wurden.  



  Die Ausgangsstoffe der Formel Il können durch     Acy-          lierung    der entsprechenden     3-&gamma;-Halogen-ss-hydroxy-pro-          pyl-cumarine    mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemei  nen Formel  
EMI0002.0005     
    bzw. einem funktionellen Derivat     derselben    erhalten wer  den. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines  inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart  eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden.    Als niedrigmolekulare Alkylreste R1 und als     Alkoxy-          reste    R2 bzw. R3 kommen insbesondere solche mit 1-4  C-Atomen in Betracht. .  



  Die erfindungsgemäss erzeugten Derivate des Cuma  rins sind wertvolle Arzneimittel; sie besitzen z. B. eine  spezifische, coronargefässerweiternde Wirkung und sind  in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen.  Ihre Salze sind farblose, kristalline, in Wasser leicht lös  liche Substanzen.  



  Die pharmakologische Untersuchung der     coronarge-          fässerweiternden    Wirkung wurde anhand der Änderung  des Sauerstoffdruckes im coronarvenösen Blut nach der  von W.K.A. Schaper und Mitarbeitern beschriebenen  Methode am Hund durchgeführt [siehe W.K.A. Schaper,  R. Xhonneux und J.M. Bogaard  Über die kontinuierli  che Messung des Sauerstoffdrucks im venösen     Coro-          narblut ,    Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. und  Pharmak. 245, 383-389 (1963)]. Die narkotisierten, spon  tan atmenden Tiere erhielten die Untersuchungspräpa  rate intravenös appliziert.

   Bei dieser Versuchsanordnung  führt eine durch die Untersuchungssubstanz hervorgeru  fene Erweiterung der Coronararterien und die damit ver  bundene Erhöhung des Coronardurchflusses zu einem  Anstieg des Sauerstoffdruckes im coronarvenösen Blut.  Die Messung des Sauerstoffdruckes erfolgte     polarogra-          phisch    mit einer Platin-Elektrode nach     Gleichmann-Lüb-          bers    [siehe U. Gleichmann und D.W. Lübbers  Die Mes  sung des Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten  mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichti  gung der Messung im Blut , Pflügers Arch. 271, 431-455       (1960)].    Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich elektro  nisch aus den systolischen Maxima des arteriellen Blut  druckes bestimmt.

   Der arterielle Blutdruck wurde in be  kannter Weise mit einem Statham-strain-gauge-Elektro  manometer in der Arteria femoralis gemessen.  



  In nachfolgender Tabelle sind die Ergebnisse der  durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen     zu-          sammengefasst.    Die Präparate wurden jeweils in Form  ihrer     Dihydrochloride    geprüft:    
EMI0003.0000     
  
     
EMI0004.0000     
  
     
EMI0005.0000     
  
       Bei der Herstellung von Dragées und Tabletten mit  den erfindungsgemäss herstellbaren Cumarinderivaten als  Wirkstoffanteil können diese Substanzen mit den üblichen  Tablettierungshilfsmitteln, wie Stärke, Laktose, Talkum  und ähnlichen     vermischt    werden. Alle in der Pharmazie  üblichen Tablettierungs- und Dragiermaterialien können  eingesetzt werden.

   Für die Herstellung von Injektionslö-    <I>Beispiel</I>  
EMI0006.0001     
    50,6 g (0,1 Mol)     3-[&gamma;-Chlor-p-(3,4,5-trimethoxybenz-          oxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin    u. 10,6 g  (0,1 Mol) Soda werden in 120 ml wasserfreiem  Chlorbenzol suspendiert und nach Zugabe von 8 g  (0,107 Mol) N-Methyläthanolamin 12 Stunden bei 120     -          125     gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausge  schiedenen Kochsalz ab und engt das Filtrat im Vakuum  ein.

   Den so erhaltenen Rückstand löst man     in    ca. 300 ml  Essigester und schüttelt dann mit verdünnter     Salzsäure.     Die wässrige, salzsaure Phase wird abgetrennt und dann  durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch gestellt.  Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt nimmt man  in Äther auf. Nach dem Trocknen der     ätherischen    Lö  sung über Pottasche fällt man durch Einleiten von Chlor  wasserstoffgas das Hydrochlorid des 3-[&gamma;-N-Methyl-N-p       -hydroxyäthyl-amino-#-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-pro-          pyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins    in Form farbloser  Kristalle vom Zers. P. 70 . Ausbeute: 24 g = 41,3% der  Theorie.  



  Das als Ausgangsprodukt erforderliche 3-[&gamma;-Chlor-f       -(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimeth-          oxy-cumarin    kann wie folgt hergestellt werden:  31,2 g (0,1 Mol)     3-(&gamma;-Chlor-ss-hydroxy-propyl)-4-me-          thyl-7,8-dimethoxy-cumarin    (hergestellt nach der im bri  tischen Patent 1 135 907, Beispiel 2, Absatz 2, angegebe  nen Methode) und 25 g (0,108 Mol)     3,4,5-Trimethoxy-          benzoylchlorid    werden gemischt und dann unter Rühren  auf ca. 100  erhitzt. Man rührt ca. 5 Stunden bei     l00      und lässt dann erkalten.

   Die feste Reaktionsmasse     löst     man in Essigester und wäscht dann einige Male mit ver  dünnter Sodalösung. Anschliessend wird die über wasser  freiem Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung im Va  kuum eingeengt. Man erhält so 3-[&gamma;-Chlor-p-(3,4,5-tri       methoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cuma-          rin    in Form farbloser Nadeln vom Fp. 165-167 . Aus  beute: 41 g = 81% der Theorie.  



  In entsprechender Weise, wie in vorstehendem Bei  spiel beschrieben, werden durch Umsetzung der     3-&gamma;-Ha-          logen-#-(alkoxybenzoxy-propyl)-4-alkyl-    (bzw.     -aryl-)-5,7-          bzw.    -6,7- bzw. -7,8-dialkoxy-cumarinderivate mit den    sungen sind z.B. die Hydrochloride der Cumarinderivate  besonders geeignet, da diese zumeist gut wasserlöslich  sind. Selbstverständlich     können    auch     Injektionslösungen     nicht wasserlöslicher Produkte unter Mitverwendung be  kannter Suspendierungsmittel, Emulgatoren und/oder       Lösungsvermittlern    in bekannter Weise     hergestellt    wer  den.

      jeweiligen Aminen die in nachstehender Tabelle beschrie  benen erfindungsgemässen     Cumarinderivate    hergestellt:  Allgemeine Formel:  
EMI0006.0030     
    
EMI0007.0000     
  
     
EMI0008.0000     
  
     
EMI0009.0000     
  
     
EMI0010.0000

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cumarinderivate der Formel: EMI0011.0000 worin EMI0011.0001 R <SEP> einen <SEP> über <SEP> ein <SEP> N-Atom <SEP> gebundenen <SEP> Rest <SEP> eines <SEP> ali phatischen, <SEP> cycloaliphatischen, <SEP> araliphatischen, <SEP> aro matischen <SEP> Amins <SEP> oder <SEP> einer <SEP> von <SEP> Acyloxygruppen <tb> freien <SEP> 5- <SEP> oder <SEP> 6ringgliedrigen <SEP> heterocyclischen <SEP> Stick stoffbase, <tb> R, <SEP> niedrigmolekulares <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Aryl, <tb> R., <SEP> Alkoxygruppen, <SEP> die <SEP> in <SEP> 5,7-, <SEP> 6,7- <SEP> oder <SEP> 7,8-Stellung <tb> stehen, <tb> R3 <SEP> Alkoxy, <tb> m <SEP> die <SEP> Zahlen <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> oder <SEP> 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cuma rinderivat der Formel:

EMI0011.0002 worin Hal für ein Halogenatom steht, mit einer Verbin dung der Formel RH, umsetzt. 11. Basisch substituierte Cumarinderivate der For mel 1 erzeugt nach Verfahren gemäss Patentanspruch 1. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch 1 dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchführt.

Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.