CH402872A - Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten

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CH402872A
CH402872A CH1362360A CH1362360A CH402872A CH 402872 A CH402872 A CH 402872A CH 1362360 A CH1362360 A CH 1362360A CH 1362360 A CH1362360 A CH 1362360A CH 402872 A CH402872 A CH 402872A
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CH
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sep
theophylline
theobromine
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propyl
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CH1362360A
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Yoshida Niro
Fukuda Hiroichi
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

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      Verfahren    zur Herstellung von     Theophyllin-    oder     Theobromin-Derivaten       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von neuen in     7-Stellung     substituierten     Theophyllinen    oder in     1-Stellung    substi  tuierten     Theobrominen    folgender Formel  
EMI0001.0008     
    in der     Th    den     7-Theophyllin-    oder     7-Theobromin-          rest    und R und R' Wasserstoff, den     2-Hydroxy-3-(7-          theophyllyl)

      -     propylrest    oder einen     gegebenenfalls          phenylsubstituierten        aliphatischen,    aromatischen oder       alicyclischen    Rest bedeuten, wobei R und R' mit  dem Stickstoff zu einem Ring verknüpft sein kön  nen.

      Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  dieser     Verbindungen    ist dadurch gekennzeichnet, dass  man     7-(ss,1-Epoxy-propyl)-theophyllin    oder     1-(ss,y-          Epoxy    -     propyl)    -     theobromin    mit Ammoniak oder  einem Amin der Formel     NHRR'        umsetzt.     



  Durch     Acylierung    werden aus den so erhaltenen  Verbindungen die     Acylderivate    der Formel  
EMI0001.0030     
    hergestellt.  Folgende Formeln illustrieren die Reaktions  schritte:  
EMI0001.0031     
    Zur     Durchführung    des. Verfahrens kann das       Ausgangsepoxyd        mit    dem entsprechenden Amin, vor  zugsweise unter Erhitzen, direkt oder in einem Lö  sungsmittel umgesetzt werden. Bei der     Acylierung     der entstandenen     ss        Hydroxyverbindungen    wendet  man z. B. übliche     Acylierungsmittel,    wie Säure  chloride,     Säureanhydride    usw., an.

      Die     Oxy-    wie auch die     Acyloxyverbindungen     lassen sich in pharmakologisch wertvolle     Salze        über-          führen:.     



  Die     vorstehenden    Verbindungen sind nützliche  Drogen, z. B.     diuretische    oder     herzgefässaktive    Agen  zien. Sowohl die freien Basen als auch die Salze sind  wasserlöslich und so für     Injizierflüssigkeiten    geeignet.      Von den erfindungsgemäss     herstellbaren    Verbin  dungen haben die tertiären Amine stärkere     herz-          kranzgefässentspannende    Wirkung als die sekundären  Amine.

   Bei den     N-Alkylderivaten    intensiviert sich  diese Eigenschaft mit der Zunahme der Zahl der       Kohlenstoffatome    der     N-Alkylgruppen    und ist bei       N-Butyl-    und     N-Isobutylverbindungen    besonders aus  geprägt. Positiv wirkt in dieser Hinsicht auch die       Veresterung    der     Hydroxylgruppe.     



  Die Toxizität     (intraperitoneal    bei der Maus)  wächst mit zunehmender     Kohlenstoffzahl    der N-Alkyl-         gruppe,    wobei Verbindungen mit verzweigter Kohlen  stoffkette     weniger    toxisch sind als solche mit gerader  Kette. Die Verbindungen zeigen bei Hunden in einer  Dosis von 10 mg pro kg einen leichten     Einfluss    auf  die Atmung, verursachten jedoch keine Veränderung  im     Elektrokardiogramm.     



  Die nachstehenden Daten geben einen Vergleich.  der     herzkranzgefässerweiternden    Wirkung der erfin  dungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber  bekannten analog wirkenden Substanzen (gemessen  an der Zunahme des     Koronar-Blutstromes).     
EMI0002.0019     
  
    Verbindung <SEP> Zunahme <SEP> des <SEP> Koronar  Blutstromes
<tb>  Aminophyllin <SEP> 1
<tb>  7-(ss-Hydroxypropyl)-theophyllin <SEP> 0,6 <SEP> bekannt
<tb>  7-(ss,7-Dihydroxypropyl)-theophyllin <SEP> 0,2
<tb>  7-(ss-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 2
<tb>  7-(ss-Benzoyloxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> nach <SEP> dem <SEP> erfindungs  7-(ss-Acetoxy-y-diisobutylaminopropyl)-theophyllin <SEP> 3 <SEP> gemässen <SEP> Verfahren
<tb>  7-(ss-Benzoyloxy-y-dibutylaminopropyl)

  -theophyllin <SEP> 4       Obige Tabelle zeigt die überlegene therapeu  tische Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen  gegenüber bekannten Therapeutika. Es muss ferner  bemerkt werden, dass bei einem     LD5"    (mg/kg) von  etwa 270 für     Aminophpyllin        (intraperitoneal    bei der  Maus)       7-((3-Hydroxy-y-diisobutylaminopropyl)-          theophyllin    und       7-{ss-Benzoyloxy-y-diisobutyl'aminopropyl)-          theophyllin          z.B.        Werte    von 1100 bzw. 2000 aufweisen, das heisst,  dass diese Verbindungen von sehr geringer Toxizität  sind.  



  <I>Beispiel 1</I>       7-(y-Dimethylamino-ss-hydroxypropyl)-theophyllin     Ein     Gemisch    von 280     cm@    einer 22 %     igen        metha-          nolischen    Lösung von     Dimethylamin    und 12<I>g</I>     7-(ss,y-          Epoxy-propyl)-theophyllin    wird 12 bis 15 Stunden  lang auf 90 bis 92  erhitzt;

   dann wird das Lösungs  mittel und überschüssiges     Dimethylamm    durch De  stillation     entfernt,    der Rückstand in einem     Äthanol-          Äther-Gemisch    (1 :9)     aufgenommen    und dadurch  von     unlöslichen    Anteilen befreit. Die Lösung wird  konzentriert,     mit    Äther versetzt,     gekühlt    und das ab  geschiedene     kristalline    Produkt durch Umkristalli  sation gereinigt.

   Es hat einen     Schmelzpunkt    von  106 , Ausbeute 50,5     %.       Analysenwerte,  
EMI0002.0049     
  
    berechnet <SEP> auf <SEP> C12H19OiN,;:
<tb>  C <SEP> 51,23 <SEP> H <SEP> 6,81 <SEP> N <SEP> 24,905-o
<tb>  gefunden.: <SEP> C <SEP> 51,24 <SEP> H <SEP> 7,11 <SEP> N <SEP> 24,65 <SEP> %       Vierstündiges Erhitzen in Benzol     mit        Acetyl-          chlorid    oder     Acetanhydrid    liefert das     ss-Acetoxy-          derivat,    dessen Hydrochlorid sich bei 242  zersetzt.

         Analysenwerte,     
EMI0002.0057     
  
    berechnet <SEP> für <SEP> C14H2104Ng <SEP> - <SEP> HCl <SEP> - <SEP> H20:
<tb>  C <SEP> 44,50 <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> N <SEP> 18,5
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 44,08 <SEP> H <SEP> 6,50 <SEP> N <SEP> 18,53 <SEP> %       Die Reaktion mit     Benzoylchlorid    führt zum       Benzoyloxyderivat,    dessen Hydrochlorid bei 218        schmilzt.     



  Analysenwerte,  
EMI0002.0061     
  
    berechnet <SEP> für <SEP> C1sH2304Ns:
<tb>  C <SEP> 59,21 <SEP> H <SEP> 6,02 <SEP> N <SEP> 18,17
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 59,18 <SEP> H <SEP> 6,03 <SEP> N <SEP> 18,63 <SEP>  ;       Auf gleiche Weise wurden die folgenden     7-Theo-          phyllinderivate     
EMI0002.0064     
         hergestellt.     
EMI0002.0066     
  
    R <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb>  Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 176 
<tb>  Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 173-175<B>0</B>
<tb>  0HCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 169-170<B>0</B>
<tb>  Et <SEP> Et <SEP> OH <SEP> 90 
<tb>  Et <SEP> Et <SEP> OBz <SEP> 78-80  <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> 207-208 )

         
EMI0003.0001     
  
    R <SEP> RI <SEP> Z <SEP> Fp
<tb>  Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 1410
<tb>  Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> 139 
<tb>  Pr <SEP> Pr <SEP> OH <SEP> 129 
<tb>  i <SEP> Pr <SEP> i-Pr <SEP> OH <SEP> 124 
<tb>  Bu <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 116 
<tb>  i <SEP> Bu <SEP> i <SEP> Bu <SEP> OH <SEP> 150-150,5 
<tb>  i-Pr <SEP> i-Pr <SEP> OBz <SEP> 245  <SEP> (Hydrochlorid)
<tb>  i-Bu <SEP> i <SEP> BU <SEP> OBz <SEP> 99,5 
<tb>  BU <SEP> Bu <SEP> OBz <SEP> 79 
<tb>  i <SEP> Bu <SEP> i-Bu <SEP> OAc' <SEP> 117 
<tb>  H <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>155-156,

  5-</B>
<tb>  Am <SEP> Am <SEP> OH <SEP> 81 
<tb>  i-Am <SEP> i-Am <SEP> OH <SEP> 93'
<tb>  BU <SEP> Bu <SEP> OAc' <SEP> 60-62 
<tb>  Pr <SEP> Pr <SEP> OAc' <SEP> 85-86 
<tb>  Pr <SEP> Pr <SEP> OBz <SEP> <B>910</B>
<tb>  CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 133 
<tb>  CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> CH2 <SEP> = <SEP> CH-CH2 <SEP> OH <SEP> <B>108-1090</B>
<tb>  PhCH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148 
<tb>  PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 117 
<tb>  Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 164 
<tb>  p-Me-C614 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 179 
<tb>  -(CH2) &  <SEP> OH <SEP> 136 
<tb>  <B>-(CH2)5-</B> <SEP> OBz <SEP> 146-148  <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> 246 )
<tb>  <B>-(CH2)4-</B> <SEP> OH <SEP> 147 
<tb>  <B>-(CH2)4-</B> <SEP> OBZ <SEP> <B>150-1511</B> <SEP> (Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> <B>231-235')</B>
<tb>  -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OH <SEP> 150-151 
<tb>  -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OBz <SEP> 160,

  5 
<tb>  -CO-C-C-CO- <SEP> OH <SEP> 335-337 
<tb>  CH <SEP> CH
<tb>  I <SEP> I
<tb>  CH <SEP> CH
<tb>  TH-CH2CH2CH2- <SEP> H <SEP> OH <SEP> 148-1490
<tb>  I
<tb>  OH
<tb>  (Ac' <SEP> = <SEP> Acetyl; <SEP> Bz <SEP> = <SEP> Benzoyl; <SEP> TH <SEP> = <SEP> 7-Theophyllinrest)       <I>Beispiel 2</I>       1-(y-Pyrrolidino-ss-hydroxypropyl)-theobromin     Ein Gemisch von 3,5 g     Pyrrolidin    und 5 g     1-(ss,y-          Epoxy-propyl)-theobromin    wird 2 Stunden lang auf  dem Wasserbad     erhitzt.    Das erstarrte Reaktionspro  dukt wird aus     Isopropanol    oder Alkohol umkristalli  siert. Man erhält 5 g eines kristallinen Stoffes vom  Schmelzpunkt 138  C.  



  Ähnlich wurden folgende     1-Theobromin-Derivate     hergestellt.  
EMI0003.0009     
  
EMI0003.0010     
  
    <B>R</B> <SEP> R' <SEP> Z <SEP> Fp
<tb>  Me <SEP> H <SEP> OH <SEP> 177 
<tb>  Et <SEP> H <SEP> OH <SEP> 182 
<tb>  Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 134 
<tb>  i <SEP> Pr <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143 
<tb>  Bu <SEP> H <SEP> OH <SEP> <B>1310</B>
<tb>  Ph <SEP> H <SEP> OH <SEP> 143 
<tb>  PhCH2CH2 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 156 
<tb>  -(CH2)5- <SEP> OH <SEP> 155 
<tb>  -(CH2)2-0-(C2)2-- <SEP> OH <SEP> 127 
<tb>  -(CH2)5- <SEP> OBz <SEP> 92 
<tb>  -(CH2)2-0-(CH2)2- <SEP> OBz <SEP> 163,5

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Theophyllinen oder in 1-Stellung sub stituierten Theobrominen der Formel EMI0004.0008 in der 'M den 7-Theophyllin- oder 7-Theobromin- rest, R und R' Wasserstoff, den 2-Hydroxy-3-(7- theophyllyl)
    - propylrest oder einen gegebenenfalls phenylsubstituierten aliphatischen, aromatischen oder alicyclischen Rest bedeuten, wobei R und R' auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen. Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man<I>7-(ss,y-</I> Epoxy-propyl)-theophyllin oder 1-(ss,y-Epoxy-propyl)- theobromin mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NHRR' umsetzt.
    II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Her stellung von Acylderivaten der Formel EMI0004.0030 durch Acylierung. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt an schliessend in ein Salz überführt.
CH1362360A 1959-12-18 1960-12-06 Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- oder Theobromin-Derivaten CH402872A (de)

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