CH507965A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,4-benzodiazepinen, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen 5-Phenyl-1 4-benzodiazepin- Derivaten darstellen.
Bisher hat man 5-Phenyl-1,4-benzodiazepine, wie Chlordiazepoxyd und Diazepam, mittels bekannter technischer Verfahren ausgehend von 2-Amino-benzophenonen gewonnen. Bei der Herstellung dieser Verbindungen werden die 2-Amino-benzophenone zuerst mit einem a-Halogen-niederalkanoyl-halogenid umgesetzt, anschliessend mit Ammoniak behandelt und schliesslich zum entsprechenden phenylsubstituenten Benzodiazepin cyclisiert. Man ist seit langem bestrebt gewesen, eine Methode zur Verfügung zu haben, bei der man ein Benzodiazepinradikal direkt phenyliert, so dass medizinisch wertvolle 5-Phenyl-substituierte 1,4 Benzodiazepine ohne Notwendigkeit der Cyclisierung von Benzophenonen zugänglich werden.
Kürzlich ist die Synthese von medizinisch wertvollen 1,4-Benzodiazepin-N-oxiden der Formel
EMI1.1
worin A eine der Gruppen wonn em
EMI1.2
oder
EMI1.3
Rl Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl und R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, gelungen. Da diese 1,4-Benzodiazepin-N-oxyde nun leicht zugänglich sind, ist man vermehrt bestrebt gewesen, diese 1,4-Benzodiazepin N-oxyde direkt in andere medizinisch wertvolle 5-Phenyl-substituierte 1 4-Benzodiazepine umzuwandeln und dabei die Cyclisationsreaktion eines Benzophenons zu vermeiden.
Um diese N-Oxyde in andere medizinisch wertvolle Verbindungen überzuführen, ist es notwendig, die Benzodiazepin-N-oxyde in 5-Stellung zu phenylieren.
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, 1,4-Benzodiazepine direkt in medizinisch wertvolle 5-Phenyl-1,4-benzodiazepine umzuwandeln.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 1,4-Benzodiazepin-N-oxyd der Formel II mit einer alkalimetallorganischen Phenylverbindung, einer alkalimetallbrganischen niederalkylsubstituierten Phenylverbindung oder einer alkalimetallorganischen monohalogensubstituierten Phenylverbindung umsetzt, wobei man 5-Phenyl-4-hydroxy-1,4-benzodiazepin- Derivate der Formel
EMI1.4
worin R5 Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl bedeutet und A, Rt und R2 die vorstehende Bedeutung haben, gewinnt.
Der Ausdruck niederes Alkyl umfasst geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl u. dgl. Der Ausdruck Halogen umfasst alle 4 Halogene, d. h. Jod. Brom, Chlor und Fluor. Der Ausdruck niederes Alkenyl umfasst in ähnlicher Weise sowohl geradkettige als auch verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyl, Methylallyl u.
dgl.
Erfindungsgemäss werden 1,4-Benzodiazepin N-oxyde der Formel II direkt durch Reaktion mit einem alkalimetallorganischen Salz einer Phenylverbindung in 5-Phenyl-4-hydroxy-1,4-benzodiazepinderivate der Formel I übergeführt. Dabei reagiert dieses Salz mit Nitronfunktion des Benzodiazepin-N-oxydes, wobei das Phenylradikal in 5-Stellung eintritt unter gleichzeitiger Umwandlung des N-Oxydes in ein Hydroxylamin.
Dadurch wird eine einfache Methode geschaffen, um Benzodiazepin-N-oxyde leicht in 5-Stellung phenylieren zu können. Man hält deshalb in einfacher und direkter Weise 5-Phenyl-4-hydroxy-substituierte Benzodiazepine, die man als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen benützen kann, welche wertvolle medizinische Eigenschaften besitzen.
Die Reaktion zur Umwandlung von Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I kann in einfacher Weise durch Zusatz der alkalimetallorganischen Verbindung zu einer Verbindung der Formel II bewirkt werden. Diese Reaktion wird in der Regel in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -600 und etwa 350 C durchgeführt. Obwohl Temperaturen oberhalb Raumtemperatur oder 350 C oder Temperaturen unter -60 C benützt werden können, ist es jedoch selten zweckmässig, diese extremen Temperaturen zu wählen, da diese Temperaturen nicht praktisch sind und keine zusätzlichen Vorteile damit verbunden sind. Irgend ein inertes organisches Lösungsmittel kann als Reaktionsmedium dienen, z. B.
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol u. dgl., Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan u. dgl., und andere übliche Lösungsmittel.
Als alkalimetallorganische Verbindung eignet sich insbesondere ein Lithium- oder Natriumsalz. Beispiele von alkalimetallorganischen Phenylverbindungen zur Herstellung von phenylsubstituierten Verbindungen der Formel I sind, Phenyllithium, Chlorphenyllithium etc.
Die alkalimetallorganische Verbindung kann zu der Verbindung der Formel II in einer Menge zugesetzt werden, die zur Umwandlung der gesamten Menge an Verbindungen II in Verbindung I nötig ist.
Es ist deshalb zweckmässig, etwa 1 Mol metallorganische Verbindung pro aktive oder reaktive Wasserstoffgruppe im N-Oxyd der Formel II zusätzlich zu etwa einem Mol an metallorganischer Verbindung pro Mol N-Oxyd der Formel II einzusetzen. Erwünschtenfalls kann ein molarer Überschuss der metallorganischen Verbindung verwendet werden, d. h. von etwa 14 Mol metallorganischer Verbindung pro reaktivem Wasserstoffatom im N-Oxyd zusätzlich zu einem Mol metallorganischer Verbindung pro Mol N-Oxyd der Formel II.
Wenn A in Formel I die Gruppe
EMI2.1
bedeutet, kann diese Verbindung durch Oxydation entsprechend den Angaben in Journal of Organic Chemistry, 26, 1111 (1961) (Sternbach et al.) in das entsprechende N-Oxyd mit wertvollen medizinischen Eigenschaften übergeführt werden. Diese N-Oxyde haben die folgende Formel:
EMI2.2
worin Rt, R2, R4 und R obige Bedeutung haben.
Zur Oxydation von Verbindungen der Formel I können übliche Oxydationsmethoden verwendet werden. Eine derartige Oxydation besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem Oxydationsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt, wobei man z. B. als Oxydationsmittel Quecksilberoxyd, Kaliumbichromat, Mangandioxyd, Chromtrioxyd etc. einsetzt. Die Oxydation wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels von der vorstehend angegebenen Art durchgeführt. Bei der Durchführung der Reaktion sind Temperatur und Druck nicht von Belang und man kann Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder erhöhte Temperaturen und/ oder verminderte Drucke anwenden.
Falls A in Formel I das
EMI2.3
ist, können solche Verbindungen in wertvolle medizinische 5-Phenyl-substituierte Benzodiazepine der Formel
EMI2.4
worin R1, R2, R3 und R5 obige Bedeutung haben, umgewandelt werden. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise durch Anwendung eines Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zur Entfernung von einem Mol Wasser pro Mol Verbindung der Formel I durchgeführt. Irgend ein Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphor pentoxyd, kann verwendet werden. Die Dehydratisierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei die Dehydratisierung von Verbindungen der Formel I langsam verläuft. Durch Erhitzen kann die Reaktion beschleunigt werden.
Es ist deshalb im allgemeinen bevorzugt, die Dehydratisierungsreaktion bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchzuführen.
Benzodiazepine der Formel IV, worin R3 Wasserstoffist, lassen sich leicht in 1-Stellung alkylieren oder alkenylieren, wobei eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder eine Alkenylgruppe, wie Allyl, in 1-Stellung des Benzodiazepinringes eingeführt wird. Dies ist besonders zweckmässig, da Verbindungen der Formel IV mit R3 in der Bedeutung Wasserstoff sehr leicht synthetisiert werden können. Die Alkylierung kann durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel IV mit irgend einem geeigneten Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittels, vorzugsweise nach Umwandlung des Benzodiazepin-Derivates in das 1-Natriumderivat vorgenommen werden. Das 1-Natriumderivat erhält man z. B. durch Umsatz mit einem Natriumalkoxyd, z. B. Natriummethoxyd. Beispiele von Alkylierungsmittel sind niedere Alkylhalogenide, wie Methyljodid, oder Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat.
Beispiele geeigneter Alkenylierungsmitter sind Alkenylhalogenide, wie Allylbromid.
Verbindungen der Formel II können ausgehend von einer Verbindung der Formel
EMI3.1
worin Rt obige Bedeutung hat, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel V kann durch Umsatz mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim der Formel
EMI3.2
worin Rt obige Bedeutung hat, übergeführt werden.
Die 2-Nitrogruppe der Verbindung entsprechend der Formel VI kann selektiv reduziert werden, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel
EMI3.3
worin Ri obige Bedeutung hat, erhält. Diese Verbindungen werden sodann haiogenacetyliert durch Umsatz mit einer Verbindung der Formel
EMI3.4
worin R2 obige Bedeutung hat und X und Y Halogen bedeuten.
Man erhält ein 2-(a-Halogenniederalkanoylamino)-oxim der Formel
EMI3.5
worin Rt, R2 und X obige Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel VII liefern nach Behandlung mit einem sauren Mittel unter Dehydratisierung das entsprechende 6-R-2-halogenniederalkyl-chi- nazolin-3-oxyd der Formel
EMI3.6
worin Rt, R und X obige Bedeutung haben.
Geeignete saure Mittel zur Dehydratisierung einer Verbindung der Formel VII sind Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure u. dgl. und aprotische saure Mittel, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid u. dgl. Es ist bevorzugt, eine aprotische Säure zu verwenden, insbesondere Bortrifluorid.
Das Chinazolin der Formel VIII liefert nach Umsetzung mit Ammoniak oder mit einem Amin, z. B.
einem primären niederen Alkylamin, wie Methylamin, Methylamin oder dgl., eine Verbindung der Formel
EMI3.7
worin Rl, R2 und R4 obige Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel
EMI3.8
können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII durch Behandlung mit einem Alkali, z. B.
einem Alkalihydroxyd, wie Natronlauge oder einem Erdalkalihydroxyd gewonnen werden. Diese Reaktion kann erwünschtenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem niedern Alkanol, wie Äthanol oder dgl. durchgeführt werden. Falls man die Reaktion ohne Isolierung des Ausgangsmate rials der Formel VII durchführt, so ist es bevorzugt, in einem Lösungsmittel zu arbeiten. Andererseits kann die Reaktion in einem wässrigen Medium durchgeführt werden, falls die Verbindung der Formel VII isoliert wird. Temperatur und Druck sind nicht wesentlich und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei erhöhter Temperatur und/oder vermindertem Druck durchgeführt werden.
Erwünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel X in 1-Stellung durch übliche Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel entsprechend den obigen Angaben alkyliert oder alkenyliert werden.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,12 g (0,005 Mol) 7-Chlor-2-methylamino-3H-1,4benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Tetrahydrofuran setzt man 5 ml einer 2molaren Lösung von Phenyllithium (0,01 Mol) gelöst in einer Mischung von 70 Teilen Benzol und 30 Teilen Diäthyläther zu. Die Lösung wird 2 Stunden bei 25-300 gehalten und sodann in Eiswasser gegossen.
Die Lösung in Eiswasser wird sodann angesäuert.
Nach dem Ansäuern wird die Mischung mit Diäthyl äther extrahiert. Die Diäthylextrakte werden verworfen. Die wässrige Phase wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand von 7-Chlor-4,5-dihydro-2-methylamino-4 hydroxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 177-182 C erhält.
Eine Mischung von 1,5 g 7-Chlor-4,5-2-methylamino-4 hydroxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin 2,1 g Quecksilberoxyd, 30 ml Aceton und 3 ml Wasser werden 1,5 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt.
Sodann versetzt man die Mischung mit Methylenchlorid und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man reines 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd (Chlordiazepoxyd) erhält, das durch Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum identifiziert wird.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 4g (0,02 Mol) 5-Chlor-2-nitrobenzaldehydoxim in 75 ml Äthanol wird bei Atmosphärendruck und unter 250 unter Verwendung von 0,3 g Platinoxyd als Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach Verbrauch von 1620 ml Wasserstoff (0,06 Mol = etwa 1450 ml + 75 ml für den Katalysator) beendet. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Hexan umkristallisiert und liefert 2-Amino-5-chlorbenzaldehydoxim in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 160-1610.
Zu einer Lösung von 13,4 g (0,079 Mol) 2-Amino 5-chlorbenzaldehydoxim in 750 ml Äther setzt man 7 ml (0,093 Mol) Chloracetylchlorid unter Rühren zu.
Die Mischung wird sodann mit einer Natriumbicarbonatlösung gründlich geschüttelt. Es bildet sich ein kristalliner Niederschlag von weissen Nadeln, der abfiltriert und mit Ather gewaschen wird. Der Niederschlag von 2,4'-Dichlor-2'-hydroxyliminomethyl-acetanilid schmilzt bei 201-2030. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid erhält man ein Material vom Schmelzpunkt von 203-2050 (Zers.).
Eine Suspension von 17,5 g (0,071 Mol) 2,4'-Dichlor-2'-hydroxyliminomethyl-acetanilid in 500 ml Benzol enthaltend 13 ml (0,1 Mol) Bortrifluorid-äthylätherat wird 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Stehen über Nacht bei 250 scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert werden. Diese Verbindung wird in Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat suspendiert und bis zur Lösung der Kristalle in der organischen Phase geschüttelt. Nach Einengen des Methylenchlorids und Zusatz von Petroläther erhält man schwach gelb gefärbte Nadeln von rohem 6-Chlor-2-chlormethyl-chinazolin-3-oxyd, das bei 1970 (Zers.) schmilzt. Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther liefert 6-Chlor-2-chlormethyl-chinazolin-3-oxyd in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 2052080 (Zers.).
Eine Suspension von 1 g (0,004 Mol) 6-Chlor-2-chiormethyl-chinazolin-3-oxyd in 13 ml Methanol enthaltend 0,46 g (0,015 Mol) Methylamin wird 17 Stunden bei 25 gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus einer Mischung von Athanol und Äther umkristallisiert wird.
Man erhält 7-Chlor-2-methylamino-3H-1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von gelben Prismen, die bei 245 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 2
Zu einer Lösung enthaltend 1 g (0,0047 Mol) 7-Chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 75 ml Tetrahydrofuran setzt man 5 ml einer 2-molaren Lösung von Phenyllithium (0,01 Mol) in einer Mischung von 70 Gewichtsteilen Benzol und 30 Gewichtsteilen Diäthyläther zu. Die Lösung wird 30 Minuten bei 25-30 gehalten und sodann in Eiswasser gegossen. Man extrahiert sodann mit Diäthyläther und engt die aus der Extraktion erhaltenen ätherischen Lösungen ein, wobei sich 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on kristallin ausscheidet. Dieses Produkt bildet weisse Prismen, welche bei 237-242 C (Zers.) schmelzen.
Zu einer warmen Lösung von 0,5 g des so erhaltenen Produktes in 25 ml Chloroform, setzt man 0,5 ml Thionylchlorid zu. Diese Mischung wird 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt, sodann auf Eis gegossen und mit 3 n Alkali neurtalisiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach dem Einengen scheidet sich ein Niederschlag von 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on aus. Diese Verbindung wird durch Schmelzpukt, Mischungsschmelzpunkt und Infrarotspektrum identifiziert. Zu einer Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiaze in-2-on in 300 ml Benzol setzt man 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethoxyd zu. Man destilliert 100 ml Benzol ab, um das freigesetzte Methanol zu entfernen. Sodann versetzt man mit 1,9 ml (0,02 Mol) Dimethylsulfat.
Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Sodann wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die getrocknete, gewaschene Lösung wird sodann filtriert. Die filtrierte Lösung wird anschliessend im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt.
Diese wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther kristallisiert und liefert 7-Chlor-1,3 -dihydro-1-methyl-5- phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 125-126 (Diazepam).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 8,1 g (0,047 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzaldehydoxim (hergestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1) in 500 ml Äther setzt man 6,2 g (0,055 Mol) Chloracetyl; chlorid zu. Die Lösung wird mit 0,5 n Natronlauge geschüttelt. Die basische wässrige Phase wird abgetrennt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Nach der Bildung eines Niederschlages lässt man die Mischung mehrere Stunden stehen. Sodann filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Benzol erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-4-oxyd in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 2552570 (Zers.).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin Derivaten der Formel
EMI5.1
worin A eine der Gruppen
EMI5.2
oder
EMI5.3
Rt Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R5 Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.4
mit einer alkalimetallorganischen Phenylverbindung, einer alkalimetallorganischen niederalkylsubstituierten Phenylverbindung oder einer alkalimetallorganischen monohalogensubstituierten Phenylverbindung behandelt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium verwendet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in Anspruch I, worin A die Gruppe
EMI5.5
bedeutet, mit einem Dehydratisierugnsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Entfernung von einem Mol Wasser pro Mol dieser Verbindung unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel
EMI5.6
umsetzt.
3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel Thionylchlorid verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-methylamino-3H1,4-benzodiazepin-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-4-oxyd oder das 1-Methylderivat davon als Ausgangsmaterial verwendet.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiaze in-2-on in 300 ml Benzol setzt man 1,08 g (0,02 Mol) Natriummethoxyd zu. Man destilliert 100 ml Benzol ab, um das freigesetzte Methanol zu entfernen. Sodann versetzt man mit 1,9 ml (0,02 Mol) Dimethylsulfat. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.Sodann wäscht man mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die getrocknete, gewaschene Lösung wird sodann filtriert. Die filtrierte Lösung wird anschliessend im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt.Diese wird aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther kristallisiert und liefert 7-Chlor-1,3 -dihydro-1-methyl-5- phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 125-126 (Diazepam).Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 8,1 g (0,047 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzaldehydoxim (hergestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1) in 500 ml Äther setzt man 6,2 g (0,055 Mol) Chloracetyl; chlorid zu. Die Lösung wird mit 0,5 n Natronlauge geschüttelt. Die basische wässrige Phase wird abgetrennt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Nach der Bildung eines Niederschlages lässt man die Mischung mehrere Stunden stehen. Sodann filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser.Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Benzol erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-4-oxyd in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 2552570 (Zers.).PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin Derivaten der Formel EMI5.1 worin A eine der Gruppen EMI5.2 oder EMI5.3 Rt Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R5 Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.4 mit einer alkalimetallorganischen Phenylverbindung, einer alkalimetallorganischen niederalkylsubstituierten Phenylverbindung oder einer alkalimetallorganischen monohalogensubstituierten Phenylverbindung behandelt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in Anspruch I, worin A die Gruppe EMI5.5 bedeutet, mit einem Dehydratisierugnsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Entfernung von einem Mol Wasser pro Mol dieser Verbindung unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der Formel EMI5.6 umsetzt.3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel Thionylchlorid verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-methylamino-3H1,4-benzodiazepin-4-oxyd als Ausgangsmaterial verwendet.5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on-4-oxyd oder das 1-Methylderivat davon als Ausgangsmaterial verwendet.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe EMI6.1bedeutet, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel EMI6.2 durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.UNTERANSPRÜCHE 6. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Quecksilberoxyd verwendet.7. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 7-Chlor-4,5-dihydro-2-methylamino-4hydroxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin das 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H1 ,4-benzodiazepin-4-oxyd herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased |