CH508630A - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 5-NitroimidazoleInfo
- Publication number
- CH508630A CH508630A CH33767A CH33767A CH508630A CH 508630 A CH508630 A CH 508630A CH 33767 A CH33767 A CH 33767A CH 33767 A CH33767 A CH 33767A CH 508630 A CH508630 A CH 508630A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- nitroimidazole
- methyl
- compounds
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001572 anti-trichomonad Effects 0.000 claims abstract description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- -1 alkyl mercaptan Chemical compound 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000004958 5-nitroimidazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- GOYQOVOKSJXGKW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylsulfanylethyl)-5-nitroimidazole Chemical compound CCSCCN1C=NC=C1[N+]([O-])=O GOYQOVOKSJXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 abstract description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001058196 Tritrichomonas foetus Species 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003716 antitrichomonal agent Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FSFWMJBQLWFXSM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCCl FSFWMJBQLWFXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTMLYXLJQBKCG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5-nitroimidazole hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN1C=NC=C1[N+](=O)[O-] JWTMLYXLJQBKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCSAOJBPVRPSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylsulfonylethyl)-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCS(C)(=O)=O ILCSAOJBPVRPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECSZAYIMYXQRM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-1-(2-propan-2-ylsulfonylethyl)imidazole Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O SECSZAYIMYXQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047799 Vulvovaginitis trichomonal Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002963 trichomonacidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/93—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole, die eine starke anti -trichomonale Wirksamkeit aufweisen. Beispiele für trichomonale Infektionen sind trichomonale Vaginitis, eine beschwerliche Vaginalinfektion, die durch das parasitäre Protozoon Trichomonas vaginalis verursacht wird, und Rinder-Trichomoniasis, die durch Trichomonas foetus verursacht wird. Bisher wurden mit unterschiedlichen Erfolg verschiedene Medikamente und Verfahren zur Behandlung angewendet. Bei der Behandlung der Vaginitis wurde eine Anzahl verschiedener Medikamentgruppen verwendet, z.B. Sulfonamide, Fungizide,, Penicillin, Vaginalspülmittel und ähnliche. Ausserdem wird gemeinhin eine Vielzahl von Anwendungsformen gebraucht: Salben, Gelees, Cremes, Puder, Spülungen, Vaginaltabletten, Vaginalzäpfchen, Tabletten, Flüssigkeiten und zahlreiche andere Formen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirksamer als die bisher bekannten Mittel sind. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden durch die folgende Formel dargestellt: (I) EMI1.1 worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 (C-Atomen ist, R' einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und X eine Niederalkylsulfonylgruppe ist. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch Umsetzung mit Säuren in ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze übergeführt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (1) EMI1.2 worin Y Halogen ist, mit einem Niederalkylmercaptan umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zum Sulfon oxydiert. Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens können z.B. die als Ausgangsverbindungen verwendeten substituierten 5-Nitroimidazole der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sein, worauf man sie mit dem entsprechenden Niederalkylmercaptan umsetzt geeignete Lösungsmittel sind solche, die sowohl mit der Imidazolverbindung aus auch mit dem Mercaptan verträglich sind. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind: Äther, Alkohole, Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und dergleichen. Die geeigneten Nitroimidazolverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Kondensation selbst wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur ausgeführt; es ist jedoch möglich, und wirklich wünschenswert, die Reaktion ohne Lösungsmittel auszuführen, insbesondere für den Fall, dass das Kondensationsmittel eine Flüssigkeit ist. Im allgemeinen wird ein geringer Überschuss des Kondensationsmittels gegenüber dem Imidazol-Derivat verwendet, um eine vollständigere Reaktion zu gewährleisten. In den speziellen Fällen, in denen das die Kondensation bewirkende nucleophile Kondensationsmittel sauer ist. fällt das Produkt insbesondere in Form des entsprechenden Säureadditionssalzes an. Die Isolierung des gewünschten Produktes aus der Reaktionsmischung kann nach einer Anzahl gebräuchlicher Methoden erfolgen. Ein Verfahren, das vorzugsweise zur Isolierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbin dungen verwendet wird, besteht beispielsweise darin, die Reaktionsmischung zur Entfernung von unlöslichen Stoffen zu filtrieren, das entstandene Filtrat im Vakuum zur Trockne einzudampfen und den Rückstand (das Produkt) aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol, umzukristallisieren. Zum gçgenwärtigen Zeitpunkt ist 1 - (2-Hydroxyäthyl) - -2-methyl-5-nitroimidazol die wirksamste trichomonazide Verbindung. die bekannt ist. Es ist völlig unerwartet zu entdecken, dass von den oben erwähnten 5-Nitroimidazolen diejenigen, die strukturell dem 1-(2-Hydroxymethyl)- -2-methyl-5-nitroimidazol enger verwandt sind, überraschenderweise aktiver sind als 1 -(2-Hydroxyäthyl)-2- -methyl-5-nitroimidazol. Andererseits besitzen diejenigen Verbindungen, die sich strukturell mehr davon unterscheiden, eine gleichwertige oder geringfügig erhöhte Aktivität. Es ist schwer sich vorzustellen, dass ein Fachmann diese Ergebnisse voraussehen konnte. Es wurde beispielsweise gefunden, dass 1 -(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nftro imidazol achtmal so wirksam ist wie 1-(2-Hydroxyäthyl)- -2-methyl-5-nitroimidazol. Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind: 1 -(2-Äthylsulfonyläthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol, i -(2-Propylsulfonyläthyl)-2-methyl- 15-nitroimidazol, 1 -(2-Methyl-sulfonyläthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol und 1 -(2-lsopropylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Das erfindungsgemässe Verfahren kann z.B. ausgeführt werden, indem man ein entsprechendes Alkylmercaptan mit einem 5-Nitro-imidazol-Derivat mit einer Chloralkylen-Seitenkette in einem geeiglietell Lösungsmittel umsetzt. Die entstandene Thioverbindung wird dann gewöhnlich mit zwei Äquivalenten Wasserstoffperoxyd behandelt, um das entsprechende Sulfon zu erhalten. Um beispielsweise 1-(2- thylsulfonyläthyl)-2-methyl- -5-nitro-imidazol herzustellen, kann man 1 -(2-Chloräthyl)- -2-methyl-5-nitroimidazol mit Äthylmercaptan zu -Äthylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol umsetzen. Das Produkt wird dann gewöhnlich mit 2 Äquivalenten einer 50%igen Wasserstoffperoxyd-Lösung zu dem gewünschten Produkt oxydiert. Im allgemeinen besitzen alle erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ein einzigartiges Merkmal, welches sie auszeichnet und vielleicht die auffallende Wirksamkeit dieser Verbindungen erklärt. Während der Grund hierfür im Augenblick nicht ganz erklärbar ist, scheint es, dass sie alle mehr lipophil sind als 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-me- thyl-5-nitroimidazol. Diese grössere Fettlöslichkeit scheint einen besseren Kontakt des anti-trichomonalen Mittels mit den Trichomonaden zu gestatten, und so ist das anti irichomonale Mittel an der Stelle der Infektion jederzeit in höherer Konzentration vorhanden. Ausserdem wurde z.B. in dem besonderen Fall des l-Methyl-2-isopropyl-5 -nitroimidazols gefunden, dass diese Verbindung durch das Stoffwechselsystem, dem es ausgesetzt ist, nicht abgebaut wird. Dieses Phänomen kann eine weitere Erklärung für seine unerreichte Wirksamkeit sein. Die erfindungsgemäss herstellbaren 5-Nitroimidazole können entweder als solche oder in Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Anionen als Säureadditionssalze angewendet werden. Beispiele für Säuren, welche pharmazeutisch zulässige Anionen liefern sind: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Oxal-, Bernstein-, Malein- und Gluconsäure sowie schweflige Säure. Die Umwandlung der neuen 5-Nitroimidazole in ihre Säureadditionssalze wird im allgemeinen durch Behandlung dieser Verbindungen mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der gewünschten Säure in wässriger Lösung oder in Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bewirkt. Wenn solche Salze für den menschlichen Bedarf hergestellt werden, entweder für orale oder parenterale Anwendung, müssen die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze verwendet werden, selbstverständlich solche sein, die nichttoxische Additionssalze liefern. Als Behandlungsmethode zur Bekämpfung trichomonaler Infektionen ist die orale Anwendung besonders be vorzugt, örtliche und parenterale Anwendung sind jedoch ebenfalls geeignet. Darüber hinaus kann das oral anzuwendende Arzneimittel in Form einer Tablettenzubereitung angewendet werden, die durch hohe anti-trichomonale Wirksamkeit ausgezeichnet ist, und die im Stande ist, dem Patienten eine Verbesserung der Symptome zu verschaffen. Die anti-trichomonale Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist in vitro durch eine Reihe von Prüfungen nachgewiesen worden, welche die aMindest-Hemmungs-Konzentration dieser Verbindungen angeben. Als aMindest-Hemmungs-Konzentration) > (MHK) wird diejenige Konzentration einer anti-trichomonalen Verbindung bezeichnet, die gerade ausreicht, Wachstumshemmung und Abtötung trichomonaler Organismen zu bewirken, die auf ein Kulturmedium aufgebracht wurden, das für sich allein ein lebhaftes Wachstum dieser Organismen verursacht und das die anti-trichomonale Verbindung, die untersucht werden soll, enthält. Die in-vivo-Aktivität der neuen Verbindungen kann auf folgende Weise bestimmt werden. Versuchstiere werden intraperitoneal mit trichomonalen Testorganismen beimpft. Das anti-trichomonale Mittel wird in einer Dosierung von 10-200 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen einmal am Tag oral verabreicht. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird ein Vergleich durchgeführt, der auf der Zahl der von der Infektion befreiten Tiere zur Zahl der infizierten Tiere beruht; verglichen werden Tiere, die mit den erfindungsgemässen anti-trichomonalen Mitteln behandelt wurden, mit einer Kontrollgruppe, die mit 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol behandelt wurde. Ausserdem wurde eine kritischere Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen angewendet, wobei mit der Behandlung nicht 24 Stunden nach der Beimpfung begonnen wurde, sondern erst 72 Stunden danach. Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung besonderer Ausführungsformen der Erfindung. Beispiel 1 1 - (4- Chlorbutyl)-2-propyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit Methylmercaptan umgesetzt und die entstandene Reaktionsmischung dann 3 Stunden lange bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft. und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Geeignete Lösungsmittel sind solche, in denen die Imidazol-Verbindung und das Reagenz umgesetzt werden können. Beispiel 2 A. 1 -(2-Äthylthioätkvl)-5-nitroi,nidazol Eine wässrige Lösung von l-(2-Chloräthyl)-5-nitro- imidazol-hydrochlorid wird mit methanolischer KOH-Lö
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolen der Formel (1) EMI3.1 worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 C-Atomen ist, R' einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und X eine Niederalkylsulfonylgruppe ist, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (1)) EMI3.2 worin Y Halogen ist, mit einem Niederalkylmercaptan umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt zum Sulfon oxydiert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit entsprechenden Säuren zu pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen umsetzt.sung alkalisch gemacht, dann wird Äthylmercaptan zugesetzt. Die entstandene Mischung wird mehrere Tage lang stehen gelassen und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird aus i-Propanol mit guter Ausbeute zu 1 -(2-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol kristallisiert.B. Das Produkt, das nach dem Verfahren des Beispiels 2A erhalten wurde, wird in das entsprechende Sulfonderivat umgewandelt, indem es in Essigsäure aufgelöst und dann mit 50%iger Wasserstoffperoxyd-Lösung behandelt wird. Bei Verwendung von 2 Äquivalenten Wasserstoffperoxyd, berechnet auf die Thioverbindung, erhält man die Sulfon-Verbindung.Beispiel 3 Die erfindungsgemäss herstellbaren 5-Nitroimidazolverbindungen können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden: Zu einer methanolischen Lösung der freien Base (im) des 5-Nitroimidazols wird eine äquivalente Menge einer geeigneten Säure gegeben. Die entstandene Lösung wird anschliessend vom Lösungsmittel befreit und der Niederschlag (Säureadditionssalz) wird abfiltriert und getrocknet. Andere geeignete Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Wasser oder Mischungen beider, können verwendet werden.Beispiel 4 Es wurde die folgende Wertbestimmung ausgeführt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber Trichomonas fötus zu bestimmen: Mäuse werden intraperitoneal mit Trichomonas fötus geimpft. Das antitrichomonale Versuchsmittel wird dann oral in Dosen von 10 bis 200 mg/kg pro Tag über einen 3-Tage-Zeitraum angewendet. Die Wirksamkeit des besagten Mittels wird aufgrund des Heilmittelspiegels mg/ kg bestimmt, der zur Beseitigung der Infektion von Trichomonas fötus bei Mäusen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, d.h.Mäusen, die mit 1-(2-Hydroxyäthyl)-2- -methyl-5-nitroimidazol behandelt wurden, erforderlich ist: es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: Heilmittel- Zahl Anti-trichomonales menge Behandlung geheilt Mittel mg/kg Tage Zahl oral infiziert 1 -(2-Äthylsulfonyl äthyl)-2-methyl-5- 12,5 3 5/5 -nitroimidazol 1 -(2-Propylsulfonyl äthyl)-2-methyl-5- 25 3 5/5 -nitroimidazol 1 -(2-Methylsulfonyl äthyl)-2-methyl-5- 50 3 5/5 -nitroimidazol 1 -(2-Hydroxyäthyl) -2-methyl-5-nitro- 100 3 4/4 imidazol (Kontrolle)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1514170A CH524610A (de) | 1964-10-26 | 1967-01-10 | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40654264A | 1964-10-26 | 1964-10-26 | |
| US570433A US3376311A (en) | 1964-10-26 | 1966-08-05 | 1-lower alkylsulfonylalkyl-2-lower alkyl-5 nitroimidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH508630A true CH508630A (de) | 1971-06-15 |
Family
ID=27019556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH33767A CH508630A (de) | 1964-10-26 | 1967-01-10 | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3376311A (de) |
| BE (1) | BE691009A (de) |
| BR (2) | BR6574308D0 (de) |
| CA (1) | CA922319A (de) |
| CH (1) | CH508630A (de) |
| DE (2) | DE1620117C3 (de) |
| FR (1) | FR5567M (de) |
| GB (2) | GB1123049A (de) |
| SE (1) | SE328299B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3483212A (en) * | 1967-09-18 | 1969-12-09 | Pfizer & Co C | 5-nitroimidazoles |
| US3700685A (en) * | 1970-05-15 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Nitroimidazole derivatives |
| DE2333648A1 (de) * | 1972-07-03 | 1974-01-24 | Searle & Co | 2-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)aethyl-dithiocarbamate |
| DE2414280C2 (de) * | 1974-03-25 | 1981-12-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitroimidazolen |
| US4119723A (en) * | 1977-07-08 | 1978-10-10 | John R. A. Simoons | Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases |
| US5855902A (en) * | 1992-11-02 | 1999-01-05 | Protatek International, Inc. | Method of administering a vaccine comprising tritrichomonas foetus membrane surface antigens between 45 and 300 kilopaltons |
| KR20170052626A (ko) | 2014-09-05 | 2017-05-12 | 심바이오믹스 세러퓨틱스 엘엘씨 | 세균질증 치료에 사용하기 위한 세크니다졸 |
| US11253501B2 (en) | 2015-06-01 | 2022-02-22 | Lupin Inc. | Secnidazole formulations and use in treating bacterial vaginosis |
| US12280037B2 (en) | 2020-09-22 | 2025-04-22 | Evofem Biosciences, Inc. | Method and pharmaceutical composition for treating or preventing trichomoniasis and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE639372A (de) * | 1962-10-30 |
-
1965
- 1965-10-22 CA CA943555A patent/CA922319A/en not_active Expired
- 1965-10-25 GB GB45134/65A patent/GB1123049A/en not_active Expired
- 1965-10-25 BR BR174308/65A patent/BR6574308D0/pt unknown
- 1965-10-26 DE DE1620117A patent/DE1620117C3/de not_active Expired
- 1965-10-26 FR FR36265A patent/FR5567M/fr not_active Expired
-
1966
- 1966-08-05 US US570433A patent/US3376311A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-12-09 SE SE16935/66A patent/SE328299B/xx unknown
- 1966-12-09 BE BE691009D patent/BE691009A/xx not_active IP Right Cessation
-
1967
- 1967-01-10 CH CH33767A patent/CH508630A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-01-26 GB GB4038/67A patent/GB1133423A/en not_active Expired
- 1967-02-08 DE DE1967P0041373 patent/DE1745780B2/de active Granted
- 1967-02-09 BR BR186870/67A patent/BR6786870D0/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1620117C3 (de) | 1980-06-19 |
| GB1123049A (en) | 1968-08-07 |
| BR6574308D0 (pt) | 1973-08-09 |
| DE1745780A1 (de) | 1972-04-06 |
| DE1745780B2 (de) | 1976-11-11 |
| CA922319A (en) | 1973-03-06 |
| US3376311A (en) | 1968-04-02 |
| DE1620117A1 (de) | 1970-05-14 |
| DE1620117B2 (de) | 1974-07-18 |
| GB1133423A (en) | 1968-11-13 |
| BE691009A (de) | 1967-06-09 |
| FR5567M (de) | 1967-11-27 |
| SE328299B (de) | 1970-09-14 |
| BR6786870D0 (pt) | 1973-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1518002C3 (de) | Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1695139B2 (de) | 1-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-2- methyl-5-nitroimidazol | |
| CH508630A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole | |
| EP0132811A1 (de) | In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
| EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE2318784A1 (de) | N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure | |
| DE2647969A1 (de) | Cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE2816694C2 (de) | 5(6)-substituierte Benzimidazolcarbamate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH524610A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole | |
| DE1948816C3 (de) | Xanthenverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1815396B2 (de) | N hoch 6 - (benzyl- alpha - penicilloyl) - n hoch 2 - formyl -l - lysin | |
| EP0097297A1 (de) | Substituierte 5-Phenylthio-6-amino-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| CH516593A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin | |
| DE2043817C3 (de) | 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen | |
| DE2319281A1 (de) | Diuretisches und antihypertensives mittel | |
| AT275512B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Nitro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-[1,2:a]-pyrrols und seines Oxims, seiner Hydrazone und Semicarbazone | |
| DE1620747B2 (de) | ||
| DE2031360A1 (de) | Neue cyclische Verbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1814334B2 (de) | Fettsaeureamide und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH619226A5 (de) | ||
| AT257058B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen bis-Pyridylmethyl-disulfids | |
| DE2753768A1 (de) | Antiphologistisch wirkende arzneimittel | |
| DE1695139C3 (de) | 1 - (3-Chlor-2-hydroxypropyl) -2methyl-5-nitroimidazol | |
| DE2843008A1 (de) | 5(6)-eckige klammer auf (cyclopropylethyl)-sulphinyl eckige klammer zu -benzimidazol-2-methylcarbamat, ein verfahren zu seiner herstellung, sowie pharmazeutische zusammensetzung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |