CH524610A - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 5-NitroimidazoleInfo
- Publication number
- CH524610A CH524610A CH1514170A CH1514170A CH524610A CH 524610 A CH524610 A CH 524610A CH 1514170 A CH1514170 A CH 1514170A CH 1514170 A CH1514170 A CH 1514170A CH 524610 A CH524610 A CH 524610A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- nitroimidazole
- sep
- methyl
- compounds
- nitroimidazoles
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 150000004958 5-nitroimidazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 230000001572 anti-trichomonad Effects 0.000 abstract description 9
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 abstract description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001058196 Tritrichomonas foetus Species 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 abstract 1
- -1 douches Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 4
- 239000003716 antitrichomonal agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJNDRJPZYNGSKZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylethanol Chemical compound CCS(=O)(=O)CCO LJNDRJPZYNGSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSFUCVMRLXJPN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-1-(2-propylsulfonylethyl)imidazole Chemical compound CCCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HTSFUCVMRLXJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ILCSAOJBPVRPSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylsulfonylethyl)-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCS(C)(=O)=O ILCSAOJBPVRPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECSZAYIMYXQRM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-1-(2-propan-2-ylsulfonylethyl)imidazole Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O SECSZAYIMYXQRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SCWJUDGUMTVMKO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylethanol Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)O SCWJUDGUMTVMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMZJVBSOAVGQS-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethanol Chemical compound CC(O)S(C)(=O)=O RKMZJVBSOAVGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBADQOPXPRKBX-FMIVXFBMSA-N 1-n,1-n-diethyl-4-n-[6-methoxy-2-[(e)-2-(4-nitrophenyl)ethenyl]quinolin-4-yl]pentane-1,4-diamine Chemical class N=1C2=CC=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=1\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XWBADQOPXPRKBX-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VKGJYEVDJQTNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylsulfonylethanol Chemical compound C(C)(C)S(=O)(=O)C(C)O VKGJYEVDJQTNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFFHNVFKDCKFM-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfonylethanol Chemical compound CCCS(=O)(=O)C(C)O ZVFFHNVFKDCKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNAZXOOFZKJEV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-nitro-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 MXNAZXOOFZKJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVABMXMGYFNVKK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SVABMXMGYFNVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQSHSFSXCRAXCR-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonylpropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WQSHSFSXCRAXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEILULWUOHZPAJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-propyl-1h-imidazole Chemical compound CCCC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 WEILULWUOHZPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- TZBWVOSBCNFJQJ-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCC)C=1NC(=CN=1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCC)C=1NC(=CN=1)[N+](=O)[O-] TZBWVOSBCNFJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N Ipronidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047799 Vulvovaginitis trichomonal Diseases 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/93—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole, die eine starke anti- trichomonale Wirksamkeit aufweisen.
Beispiele für trichomonale Infektionen sind tricho- monale Vaginitis, eine beschwerliche Vaginalinfektion, die durch das parasitäre Protozoon Trichomonas vagi- nalis verursacht wird, und Rinder-Trichomoniasis, die durch Trichomonas foetus verursacht wird. Bisher wur den mit unterschiedlichem Erfolg verschiedene Medi kamente und Verfahren zur Behandlung angewendet. Bei der Behandlung der Vaginitis wurde eine Anzahl verschiedener Medikamentgruppen verwendet, z.B. Sul fonamide, Fungizide, Penicillin, Vaginalspülmittel und ähnliche.
Ausserdem wird gemenhin eine Vielzahl von Anwendungsformen gebraucht: Salben, Gelees, Cremes, Puder, Spülungen, Vaginaltabletten, Vaginalzäpfchen, Tabletten, Flüssigkeiten und zahlreiche andere Formen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirksamer als die bisher bekannten Mittel sind. Die erfindungsge- mäss herstellbaren Verbindungen werden durch die fol gende Formel dargestellt:
EMI0001.0011
mit w Aktivität.
W eine worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 C-Atomen ist, R' einen Alkylrest mit 1 his 7 C-Atomen bedeutet und X eine Niederalkylsulfonylgruppe ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in ihre entsprechenden pharmazeutisch annehm baren Säureadditionssalze überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI0001.0013
mit einem entsprechenden Niederalkylsulfonyl-alkyl-p -toluolsulfonat umsetzt.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist 1-(2-Hydroxyäthyl)- -2-methyl-5-nitroimidazol die wirksamste trichomonazide artet Verbindung, die bekannt ist. Es war völlig unerwartet zu entdecken, dass von den oben erwähnten 5-Nitro- imidazolen diejenigen, die strukturell mit 1-(2-Hydroxy- methyl)-2-methyl-5-nitroimidazol enger verwandt sind, überraschenderweise aktiver sind als 1-(2-Hydroxyäthyl)- -2-methyl-5-nitroimidazol. Andererseits besitzen diejeni gen Verbindungen, die sich strukturell mehr davon un terscheiden, eine gleichwertige oder geringfügig erhöhte Es ist schwer sich vorzustellen,
dass ein Fach mann diese Ergebnisse voraussehen konnte. Es wurde beispielsweise gefunden, dass 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2- -methyl-5-nitroimidazol achtmal so wirksam ist wie 1-(2- -Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.
Weiterhin ist es noch überraschender, dass die erfin- dungsgemäss erhältlichen früher zitierten Verbindungen eine ausgeprägte anti-trichomonale Wirksamkeit zeigen.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäss herstell baren Verbindungen sind: 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, 1-(2-Propylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, 1-(2-Methylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und 1-(2-Isopropylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.
Um beispielsweise 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl- -5-nitroimidazol herzustellen, kann man 2-Methyl-5-ni- troimidazol mit Äthylsulfonyl-äthyl-paratoluol-sulfon- säureester umsetzen und das erhaltene Produkt aus der Reaktionsmischung isolieren.
Im allgemeinen besitzen alle erfindungsgemäss her stellbaren Verbindungen ein einzigartiges Merkmal, wel ches sie auszeichnet und vielleicht die auffallende Wirk samkeit dieser Verbindungen erklärt. Während der Grund hierfür im Augenblick nicht ganz erklärbar ist, scheint es, dass sie alle mehr lipophil sind als das bekannte 1-(2- -Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Diese grössere Fettlöslichkeit scheint einen besseren Kontakt des anti- trichomonalen Mittels mit den Trichomonaden zu ge statten, und so ist das antitrichomonale Mittel an der Stelle der Infektion jederzeit in höherer Konzentration vorhanden.
Ausserdem wurde in dem besonderen Fall des 1-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazols gefunden, dass diese Verbindung durch das Stoffwechselsystem, dem es ausgesetzt ist, nicht abgebaut wird. Dieses Phänomen kann eine weitere Erklärung für seine unerreichte Wirk samkeit sein.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 5-Nitroimidazo- le können entweder als solche oder in Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Anionen als Säureadditions salze angewendet werden. Beispiele für Säuren, welche pharmazeutisch zulässige Anionen liefern sind: Chlor wasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpe ter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Oxal-, Bernstein-, Malein- und Gluconsäure sowie schweflige Säure.
Die Umwandlung der neuen 5-Nitro- imidazole in ihre Säureadditionssalze wird im allge meinen durch Behandlung dieser Verbindungen mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der gewünschten Säure in wässriger Lösung oder in Lösung in einem ge eigneten organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, bewirkt. Wenn solche Salze für den menschli chen Bedarf hergestellt werden, entweder für orale oder parenterale Anwendung, müssen die Säuren, die zur Her stellung der pharmazeutisch zulässigen Säureadditions salze verwendet werden, selbstverständlich solche- sein, die nichttoxische Additionssalze liefern.
Als Behandlungsmethode zur Bekämpfung trichomo- naler Infektionen ist die orale Anwendung besonders bevorzugt, örtliche und parenterale Anwendung sind je doch ebenfalls geeignet. Darüber hinaus kann das oral anzuwendende Arzneimittel in Form einer Tabletten zubereitung angewendet werden, die durch hohe anti- trichomonale Wirksamkeit ausgezeichnet ist, und die im stande ist, dem Patienten eine Verbesserung der Symp tome zu verschaffen.
Die anti-trichomonale Wirksamkeit der erfindungs- Qemäss herstellbaren Verbindungen ist in vitro durch eine Reihe von Prüfungen nachgewiesen worden, welche die Mindest-Hemmungs-Konzentration dieser Verbin dungen angeben.
Als Mindest-Hemmungs-Konzentra- tion (MHK) wird diejenige Konzentration einer anti- trichomonalen Verbindung bezeichnet, die gerade aus reicht, Wachstumshemmung und Abtötung trichomona- ler Organismen zu bewirken, die auf ein Kulturmedium aufgebracht wurden, das für sich allein ein. lebhaftes Wachstum dieser Organismen verursacht und das die anti-trichomonale Verbindung, die untersucht werden soll, enthält.
Die in-vivo-Aktivität der neuen Verbindungen kann auf folgende Weise bestimmt werden: Versuchstiere werden intraperitoneal mit trichomonalen Testorganismen beimpft. Das anti-trichomonale Mittel wird in einer Dosierung von 10 bis 200 mg/kg über einen Zeitraum von 3 Tagen einmal am Tag oral verabreicht.
Nach Ablauf dieser Zeitspanne wird ein Vergleich durch geführt, der auf der Zahl der von der Infektion befreiten Tiere zur Zahl der infizierten Tiere beruht; verglichen werden Tiere, die mit den erfindungsgemässen anti-tri- chomonalen Mitteln behandelt wurden, mit einer Kon- trollgruppe, die mit 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro- imidazol behandelt wurde.
Ausserdem wurde eine kritischere Methode zur Be stimmung der Wirksamkeit der Verbindungen angewen det, wobei mit der Behandlung nicht 24 Stunden nach der Beimpfung begonnen wurde, sondern erst 72 Stun den danach.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläute rung besonderer Ausführungsformen der Erfindung. <I>Beispiel 1</I> 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol A. Eine Mischung von 2-Methyl-5-nitroimidazol (12,7 g; 0,1 m) und Paratoluolsulfonsäureäthylsulfonyl- äthylester (58,4g; 0,2m) wird in einer Stickstoffatmo sphäre unter Rühren 4 Stunden lang auf 145 bis 150 C erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung mit 500 ml heissem Wasser extrahiert, der wässrige An teil mit 10% Na2CO3 auf einen pH-Wert von 9 einge stellt und mit Chloroform (3 x mit je 150 ml) extra hiert. Die abgetrennte, organische Phase wird mit Was ser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das Rohprodukt wird dann aus Benzol zu 4,36g eines Produktes mit einem Schmelz punkt von F. 127 bis 128 C kristallisiert.
Analyse für C8H13N3O4S: ber.: C 38,86 H 5,30 N 16,99 gef.: C 38,89 H 5,30 N 16,68 B. Die Herstellung von Paratoluolsulfonsäureäthyl- sulfonyläthylester wird auf folgende Weise ausgeführt: Äthylsulfonyläthanol (69,8 g; 0,5 m) wird in 150 ml Pyri- din aufgelöst und auf 0 C abgekühlt. Unter Rühren und Aufrechterhaltung der Temperatur von 0 bis 10 C wird innerhalb von 10 Minuten Paratoluolsulfonsäurechlorid (95g; 0,5 m) in Portionen zugegeben. Nach dieser Zeit wird langsam Wasser (250 ml) zugefügt und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zuerst mit 2n HCl, dann mit Wasser gewaschen, ab getrennt und getrocknet.
Das Produkt, das beim Abküh len kristallisiert, wird abfiltriert, getrocknet und ergibt 77,57o Ausbeute an Produkt.
<I>Beispiel 2</I> 1-(2-Propylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol Das Verfahren des Beispiels 1 (Teil A) wird wieder holt, wobei anstelle des Paratoluolsulfonsäure-äthylsul fonyläthylesters eine äquivalente Menge von Paratoluol- sulfonsäurepropylsulfonyläthylester mit vergleichbarem Ergebnis verwendet wird. Das Produkt wird in guter Ausbeute erhalten und hat einen Schmelzpunkt von F. 94 bis 95 C.
In ähnlicher Weise wird durch Ersatz des Äthylsulfo- nyläthanols in Verfahren B des Beispiels 1 (Teil B) durch eine äquivalente Menge von Propylsulfonyläthanol in guten Ausbeuten ParatoluolsuIfonsäure-propylsulfonyl- äthylester erhalten. <I>Beispiel 3</I> 1-(2-Methylsul fonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol Das Verfahren des Beispiels 1 (Teil A) wird wieder holt, wobei anstelle des Paratoluolsulfonsäure-äthylsul fofonyläthylesters eine äquivalente Menge von Paratoluol- sulfonsäuremethylsulfonyläthylester mit vergleichbarem Ergebnis angewendet wird.
Das Produkt wird in guten Ausbeuten erhalten und hat einen Schmelzpunkt von F. 150 bis 151 C.
In ähnlicher Weise wird durch Ersatz des Äthylsulfo- nyläthanols in Verfahren B des Beispiels 1 (Teil B) durch eine äquivalente Menge von Methylsulfonylätha- nol in guten Ausbeuten Paratoluolsulfonsäure-methyl- sulfonyläthylester erhalten.
<I>Beispiel 4</I> 1-(2-Isopropylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol Das Verfahren des Beispiels 1 (Teil A) wird wieder holt, wobei anstelle des Paratoluolsulfonsäureäthylsulfo- nyläthylesters eine äquivalente Menge von Paratoluol- sulfonsäureisopropylsulfonyläthylester mit vergleichbarem Ergebnis angewendet wird. Das Produkt wird in guten Ausbeuten erhalten und hat einen Schmelzpunkt von F. 135 bis 136 C.
In ähnlicher Weise wird durch Ersatz des Äthylsul- fonyläthanols in Verfahren B des Beispiels 1 (Teil B) durch eine äquivalente Menge von Isopropylsulfonyl- äthanol in guten Ausbeuten Paratoluolsulfonsäure-iso- propylsulfonyläthylester erhalten.
<I>Beispiel s</I> Das Verfahren des Beispiels 1 (Teil A) wird wieder holt, wobei äquivalente Mengen der folgenden p-Toluol- sulfonsäurederivate und Imidazolverbindungen anstelle des p-Toluolsulfonsäure-äthylsulfonyläthylesters und des 2-Methyl-5-nitroimidazols angewendet und die bezeich neten Produkte in guten Ausbeuten erhalten werden.
EMI0003.0019
p-Toluolsulfonsäurederivat <SEP> Imidazol-Verbindung <SEP> Produkt
<tb> p-Toluolsulfonsäure-butylsulfonylhexylester <SEP> 2-Äthyl-5-nitroimidazol <SEP> 1-(6-Butylsulfonylhexyl)-2-äthyl-5-nitro imidazol
<tb> p-Toluolsulfonsäure-äthylsulfonylpropylester <SEP> 2-Propyl-5-nitroimidazol <SEP> 1-(3-Äthylsulfonylpropyl)-2-propyl-5-nitro -imidazol
<tb> p-Toluolsulfonsäure-methylsulfonylbutyl- <SEP> 2-Heptyl-5-nitroimidazol <SEP> 1-(4-Methylsulfonylbutyl)-2-heptyl-5-nitro ester <SEP> -imidazol <I>Beispiel 6</I> Die erfindungsgemäss herstellbaren 5-Nitroimidazol- verbindungen können nach dem folgenden allgemeinen Verfahren in ihre Säureadditionssalze umgewandelt wer den:
Zu einer methanolischen Lösung der freien Base (Im) des 5-Nitroimidazols wird eine äquivalente Menge einer geeigneten Säure gegeben. Die entstandene Lösung wird anschliessend vom Lösungsmittel befreit und der Niederschlag (Säureadditionssalz) wird abfiltriert und getrocknet. Andere geeignete Lösungsmittel, z.B. Ätha- nol, Wasser oder Mischungen beider, können verwendet werden. <I>Beispiel 7</I> Es wurde die folgende Wertbestimmung ausgeführt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber Trichomonas fötus zu bestim men: Mäuse werden intraperitoneal mit Trichomonas fötus geimpft. Das antitrichomonale Versuchsmittel wird dann oral in Dosen von 10 bis 200 mg/kg pro Tag über einen 3-Tage-Zeitraum angewendet.
Die Wirksamkeit des be sagten Mittels wird aufgrund des Heilmittelspiegels mg/ kg bestimmt, der zur Beseitigung der Infektion von Tri- chomonas fötus bei Mäusen im Vergleich zu einer Kon- trollgruppe, d.h.
Mäusen, die mit 1-(2-Hydroxyäthyl)-2- -methyl-5-nitroimidazol behandelt werden, erforderlich ist; es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
EMI0003.0031
Anti-trichomonales <SEP> Mittel <SEP> Heilmittelmenge <SEP> Behandlung <SEP> Zahl <SEP> geheilt
<tb> mg/kg <SEP> oral <SEP> (Tage) <SEP> Zahl <SEP> infiziert
<tb> 1-(2-Äthylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol <SEP> 12,5 <SEP> 3 <SEP> 515
<tb> 1-(2-Propylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> 5/5
<tb> 1-(2-Methylsulfonyläthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol <SEP> 50 <SEP> 3 <SEP> 5/5
<tb> 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol <SEP> (Kontrolle) <SEP> 100 <SEP> 3 <SEP> 4/4 Eine ähnliche Bestimmung wurde für die im Beispiel 5 erwähnten Verbindungen durchgeführt.
Die Ergebnisse bewiesen, dass die untersuchten Verbindungen besser waren als das Vergleichsmittel oder diesem gleichwertig.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolen der Formel EMI0004.0001 worin R' ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen ist, R eine Alkylengruppe mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und X eine Niederalkylsulfonylgruppe ist, sowie der pharma zeutisch -annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0002 mit einem entsprechenden Niederalkylsulfonyl-alkyl-p -toluolsulfonat umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel T zu den entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen umsetzt.<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40654264A | 1964-10-26 | 1964-10-26 | |
| US570433A US3376311A (en) | 1964-10-26 | 1966-08-05 | 1-lower alkylsulfonylalkyl-2-lower alkyl-5 nitroimidazoles |
| CH33767A CH508630A (de) | 1964-10-26 | 1967-01-10 | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH524610A true CH524610A (de) | 1972-06-30 |
Family
ID=27172005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1514170A CH524610A (de) | 1964-10-26 | 1967-01-10 | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH524610A (de) |
-
1967
- 1967-01-10 CH CH1514170A patent/CH524610A/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1518002C3 (de) | Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1795699C3 (de) | ||
| CH508630A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole | |
| DE2119711A1 (de) | Aromatische Sulfenamide und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2318784A1 (de) | N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure | |
| DE3438244C2 (de) | ||
| CH524610A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitroimidazole | |
| DE2336671A1 (de) | Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern | |
| DE1445579A1 (de) | Neue Aminopyrazole | |
| DE3005359C2 (de) | N-m-Trifluormethylphenylanthranilate von o-Alkoxycarbonylphenolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0313935A2 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2033090C3 (de) | deren Herstellung | |
| EP0036992B1 (de) | Verwendung von S-Benzyl-3-benzylthiopropionthioat in Arzneimitteln | |
| DE1814334B2 (de) | Fettsaeureamide und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2319281A1 (de) | Diuretisches und antihypertensives mittel | |
| DE1593970C3 (de) | Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2031360A1 (de) | Neue cyclische Verbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2612114A1 (de) | Prostaglandin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
| AT352738B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6,11- dihydrodibenzothiepin-11-on-verbindungen | |
| AT275512B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Nitro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-[1,2:a]-pyrrols und seines Oxims, seiner Hydrazone und Semicarbazone | |
| DE2430510B2 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE1545708C (de) | N- eckige Klammer auf 3-(5-Nitrofurfuryliden-methyl)-6-pyridazinyl eckige Klammer zu -N,N-dimethylformamidin und seine Salze | |
| DE1468554C (de) | 20 beta tert Amino 3 alpha hydroxy (bzw acyloxy) 5 beta pregnane bzw de ren Salze sowie Verfahren zu ihrer Her stellung | |
| DE1468067C3 (de) | alpha, alpha-dialkylsubstKulerte 1-Naphthylesslgsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |