CH508634A - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen SulfonamidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden Aus der belgischen Patentschrift Nr. 637 083 sind 4,5- -disubstituierte 2-Benzolsulfonamido-pyrimidine mit blut zuckersenkender Wirkung bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylamino-pyrimidine, die im Benzolkern einen Carbamidoalkyl-Substituenten tra gen, sich durch eine besonders starke und langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkenden Sulfonamiden und deren physiologisch verträglichen Salzen der Formel I
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, in welcher bedeuten: A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alke- nyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Thienyl-, Furyl-Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalke- nyloxy-, Cycloalkenylalkoxy-Gruppe oder den Rest V N- wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls W substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw.
Aralkyl- Reste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenen falls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bil den können, R, Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Ar alkyl-Rest, X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwas serstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R,.= eine niedere Alkylgruppe, R3 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituier ten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alk- oxyalkyl-, Alkoxyalkoxy-Rest, wobei R2 und R3 auch zusammen einen Ring von 3 bis 5 Methylengruppen bil den können, der gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man Substanzen der Formel II
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mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der For mel A-COOH umsetzt und gewünschtenfalls in die phy siologisch unbedenklichen Salze überführt.
Die Acylierung der Verbindungen der Formel II kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. durch Um setzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vor zugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors oder reak tionsfähigen Derivaten derselben. Für den Fall, dass A eine substituierte Oxygruppe vorstellt, geht man zweck- mässig von Chlorkohlensäureestern bzw. den entspre chenden ortho-Kohlensäureestern aus, während der Rest
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sich durch Umsetzung mit Carbaminsäure- halogeniden bzw. den entsprechenden Isocyanaten ein führen lässt.
Man kann aber auch die Verbindungen der Formel II zunächst mit Phosgen behandeln und die so erhaltenen Zwischenprodukte mit einem entsprechenden Alkohol hzw. einem Amin
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umsetzen. Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen ins besondere die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze in Frage, die in an sich bekannter Weise hergestellt wer den, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. den entsprechen den Carbonaten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert. <I>Beispiel 1</I> 4-(3-4'-Chlor-2'-methoxy-benzamido-äthyl)-N-[4-methyl- -5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid 3,48g 4-(3-Aminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl-pyri- midinyl-(2)]-benzolsulfonamid werden in 5 ml 2n Natron lauge gelöst, mit etwas Wasser verdünnt und die Lösung von 2,1 g 4-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid in 5 ml Me- thylenchlorid langsam zugetropft. Es wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid gewa schen, in verd. Natronlauge gelöst und durch Zusatz von verd.
Salzsäure wieder gefällt. Ausbeute: 3,9 g (75% d.Th.), Fp. 180-183 C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-(3-Amino- äthyl) -N - [4-methyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsul- fonamid, Fp. 197 bis 199 C wird durch alkalische Hydro lyse eines entsprechenden Urethans erhalten.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbin dungen: 4-(3-5'-Brom-2'-methoxy-benzamido-äthyl)-N-[4-methyl- -5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 179-180 C. 4-(3-3'-Methoxy-thenoyl-(2')-amino-äthyl)-N-[4-methyl- -5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 157C (aus Äthanol).
<I>Beispiel 2</I> In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, er hält man aus 4-(3-Aminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochin- azolinyl-(2)]-benzolsulfonamid die folgenden Verbindun gen: 4-(3-3'-Chlor-benzamido-äthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydro- chinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 180 - 181 C (aus Äthanol). 4-(3-2'-Methoxy-5'-methyl-benzamino-äthyl)-N-[5,6,7,8- -tetrahydrochinazolinyl-(2 )]benzolsulfonamid, Fp. 194 - 195 C (aus Äthanol).
4-(b-Phenylmercapto-acetamino-äthyl)-N-[5,6,7,8-tetra- hydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid; zur Reinigung wird nach dem Umfällen nacheinander aus Äthylenchlo rid und Dioxan umkristallisiert; Fp.191 - 193 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Amino äthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfon- amid, Fp. 210 bis 212 C, wird durch alkalische Hydrolyse eines entsprechenden Urethans oder einer entsprechenden Acetylverbindung erhalten. <I>Beispiel 3</I> 4-(3-Cyclohexancarbonamino-äthyl)-N-[5,6,7,8-tetra- hydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid Zu 3 g 4-(3-Aminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazo- linyl-(2)]-benzolsulfonamid in 5 ml abs. Pyridin werden 1,3 g Cyclohexancarbonsäurechlorid gegeben.
Die Mi schung bleibt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wird dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Die ausgefallene Sub stanz wird in verd. Natronlauge gelöst, die Lösung über Aktivkohle filtriert und durch Zusatz von verd. Salzsäure das 4-(3-Cyclohexancarbonamino-äthyl)-N-[5,6,7,8-tetra- hydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt die Ausbeute 1,4 g (= 32% d.Th.); Fp. 240 C.
In analoger Weise erhält man das 4-(3-2'-Methoxy- -benzamino-äthyl)-N - [5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]- -benzolsulfonamid, Fp. 201 - 202 C (aus Äthanol/Äthylenchlorid) <I>Beispiel 4</I> 4-(3-3-Methyl-3-phenylureido-äthyl)-N-[4-methyl-5-iso- butyl-pyrimidinyl-(2)]benzolsulfonamid Eine Lösung von 3,48 g 4-(3-Aminoäthyl)-N-[-methyl- -5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid in 5 ml 2n Natronlauge wird mit wenig Wasser verdünnt und dazu eine Lösung von 1,7 g Methyl-phenyl-carbamoylchlorid in 5 ml Methylenchlorid langsam zugetropft.
Danach wird eine Stunde bei Zimmertemperatur ge rührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Me- thylenchlorid gewaschen, in verd. Natronlauge gelöst und die Substanz mit verd. Salzsäure wieder ausgefällt. Aus beute: 3,7 g (= 77% d.Th.), Fp. 154-156 C.
In analoger Weise erhält man das 4-(3-Itzdolin-i-car- bonamino -äthyl) - N - [5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl - (2)]- -beiizolsirlfotiamid; zur Reinigung wird das Produkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äthylenchlorid noch mals in verd. Natronlauge gelöst und durch Einleiten von Kohlendioxid ausgefällt, Fp. 236-238 C.
<I>Beispiel 5</I> 4-(3-Phenoxyacetaminio-äthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl- -pyrimiidinyl-(2)]-benzolsulfonamid 1,7 g 4-(3-Aminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl-pyrimi- dinyl-(2)]-benzolsulfonamid werden in 2,5 ml 2n Natron lauge gelöst. mit etwas Wasser verdünnt und unter Rüh ren und Eiskühlung die Lösung von 0,85g Phenoxyace- tylchlorid in 3 ml Methylenchlorid langsam zugetropft. Es wird zwei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen, in verd. Natronlauge gelöst und mit verd. Salzsäure wieder ausgefällt; danach wird sie aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,0 g (= 85% d.Th.), Fp. 130 C.
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbin dungen: 4-(3-Hydrocinnamoylamino-äthyl)-N-[4-methyl-5-isobu- tyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 167 C (aus Methanol).
4-(3-2',5'-Dimethoxy-benzamino-äthyl)-N-[4-methyl-5- -isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 169 C (nach dem Umfällen aus verd. Natronlauge/ verd. Salzsäure).
4-(3-o-Toluoylamino-äthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl-pyri- midinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 170 C (aus Methanol). 4-(b-m-Toluylamino-äthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl-pyri- midinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 180 - 182 C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen: 4-(3-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5- -isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 174 bis 175 C. 4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-[4-butylpyri- midinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 139 bis 140 C (aus Essigester). 4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-[4-isobutyl- pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 166 C (aus Äthanol).
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5- -propyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 188 bis 1890C.
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5- -isopropyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 178 bis 180 C.
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-[5,6,7,8- -tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 204 bis 207 C (aus Chloroform/Methanol). 4-(ss-Benzaminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl- -(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 218 bis 220 C (aus Äthylenglykol). 4-(ss-5'-Chlor-2'-äthoxybenzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5- -isopropyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 173 C (aus Methanol).
4-(ss-5'-Chlor-2'-äthoxybenzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5- -isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-ebnzolsulfonamid, Fp. 183 C (aus Äthanol).
4-(ss-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydro- chinazolinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 168 bis 1690C.
4-(ss-Äthoxycarbonylaminoäthyl)-N-[4-methyl-5-isobutyl- pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 166 C (aus Äthanol).
4-(ss-Acetaminoäthyl)-N-[5,6,7,8-tetrahydrochinazolinyl- -(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 184 C. 4-(ss-Benzaminoäthyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclo- hepta-[d]-pyrimidin-2-y1)-benzolsulfonamid, Fp. 206 bis 207 C.
4-(ss-4'-Fluorbenzaminoäthyl)-N-[4-methyl-5-propyl- pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 187 bis 188 C (aus Äthanol). 4-(N-Methyl-ss-5'-chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N -(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[d]-pyrimidin-2-yl)- -benzolsulfonamid, Fp. 195 bis 1960C. 4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-(6,7,8,9-te trahydro-5H-cyclohepta[d]-pyrimidin-2-yl)-benzolsulfon- amid, zur Reinigung wird das Natriumsalz aus Wasser umkristallisiert und die freie Verbindung durch Einleiten von Kohlendioxyd bis zur Sättigung ausgefällt, Fp. 187 bis 189 C.
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-[4,5-diäthyl- pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 176 bis 177 C.
4-(ss-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminopropyl)-N-[4-methyl- -5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 172 bis 175 C.
4(ss-3-5'-Chlor-2'-methoxybenzaminoäthyl)-N-(7,8,-dihydro- -5H-thia-pyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)-benzolsulfonamid, Fp. 183 bis 184 C (aus Methanol).
4-(5'-Chlor-2'-methoxybenzaminomethyl)-N-[4-methyl-5- -isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Fp. 147 bis 148 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden der Formel I EMI0003.0038 in welcher bedeuten: A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alke- nyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylmercaptoalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Thienyl-, Furyl-Rest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aral- kyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkenyl- oxy-, Cycloalkenylalkoxy-Gruppe oder den Rest EMI0003.0045 wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substi tuierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw.Aralkyl-Reste vor stellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusam men mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substi tuierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- bzw. Ar- alkyl-Rest, X einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwas serstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine niedere Alkylgruppe, R R3 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituier ten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxy- alkyl-, Alkoxyalkoxy-Rest, wobei R,und R3 auch zusam men einen Ring von 3 bis 5 Methylengruppen bilden kön nen, der gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefel atome unterbrochen ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Substanzen der For mel II EMI0003.0056 mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der For mel A-COOH umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0090051 | 1966-11-29 | ||
| CH1661467A CH495363A (de) | 1966-11-29 | 1967-11-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH508634A true CH508634A (de) | 1971-06-15 |
Family
ID=25718230
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1060270A CH508634A (de) | 1966-11-29 | 1967-11-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden |
| CH1060370A CH508635A (de) | 1966-11-29 | 1967-11-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1060370A CH508635A (de) | 1966-11-29 | 1967-11-27 | Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH508634A (de) |
-
1967
- 1967-11-27 CH CH1060270A patent/CH508634A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH1060370A patent/CH508635A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH508635A (de) | 1971-06-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |