CH509321A - Verfahren zur Herstellung substituierter Benzimidazole - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung substituierter Benzimidazole    Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren  zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen der  Formel:  
EMI0001.0000     
    worin R1 -CH2-, -CH2CH2- oder -CHCH3; R= Wasser  stoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Amino,  Niederalkylamino, Diniederalkylamino,     Niederalkanoyl-          amino,    Niederalkanoyl, Bis(hydroxyniederalkyl)amino,     1-          Pyrrolidino,    4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Morpholinyl,     Cya-          no,    Trifluormethyl, Halogen, Diniederalkylsulfamyl,  Benzylthio, Aminoniederalkyl,     Diniederalkylaminonieder-          alkyl,    Trifluormethylthio,

   Benzyloxy, Niederalkenyl,     Nie-          deralkenyloxy,    1-Azacyclopropyl, Cyclopropyl,     Cyclopro-          pylniederalkoxy    oder Cyclobutylniederalkoxy; R3 Was  serstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder     Tri-          fluormethyl;

      R, Hydroxyl, Niederalkoxy, Benzyloxy,  Phenoxy, Äthoxyäthoxy, Diphenylmethoxy,     Triphenyl-          methoxy,    Cyclopropoxy, ss-Diäthylaminoäthoxy,     ss-Dime-          thylaminoäthoxy,    ss-Acetaminoäthoxy, Phenäthoxy,     Allyl-          oxy,    Cycloproopylmethoxy, Tetrahydrofurfuryloxy,     Cy-          clohexyloxy,    Cyclopentyloxy, Cyclopropyläthoxy,     p-Acet-          aminophenoxy,    o-Carboxyphenoxy,     Polyhydroxynieder-          alkoxy,    Polyhydroxycycloalkoxy, Polyalkoxyniederalkoxy  oder Alkylaminoniederalkoxy;

   und R7 ein aromatischer  Rest mit weniger als 3 kondensierten Ringen ist. Dieses  genannte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass     man     a) ein entsprechendes o-Phenylendiamin mit einer Säure  der Formel R7-CH-COOH zu einem entsprechenden       011       2-(α-Hydroxymethyl)-benzimidazol umsetzt;  b) das auf diese Weise erzielte     Hydroxymethylbenzimid-          azol    zur entsprechenden 2-Ketoverbindung oxydiert;  und  c) diese mit einem entsprechenden Ester der     α-Halogen-          essigsäure,    α-Halogenpropionsäure oder     ss-Halogen-          propionsäure    behandelt.  



  Das so definierte Verfahren kann durch das folgende  Reaktionsschema dargestellt werden:    
EMI0002.0000     
    Wie aus obiger Definition des Verfahrens     hervor-          aeht,    wird zunächst die Umsetzung eines     o-Phenylendi-          amins    mit einer Säure, die einen α-Kohlenstoff mit der  daran substituierten gewünschten Aryl- oder     Heteroaryl-          gruppe    und einem Hydroxyrest aufweist, bewirkt. Im  obigen Reaktionsschema ist dieses Reagens Mandelsäure.  Die Umsetzung wird mit Vorteil in Gegenwart von sau  ren Katalysatoren, einschliesslich Mineralsäuren, wie z.B.

    Salzsäure, durchgeführt,wobei das Lösungsmittel für die       Mineralsäure    vorzugsweise als Träger der Umsetzung gilt.  Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein polares     Lö-          sun2smittel,    zweckmässig Wasser oder ein Niederalkanol.  Die Verwendung eines Überschusses an der     α-Hydroxy-          säure-Komponente    führt in der Regel zu einer grösseren  Ausbeute an Reaktionsprodukt, was auch bei Verwendung  einer inerten Atmosphäre, zweckmässig Stickstoff, der  Fall ist.

   Die Reaktionstemperatur beträgt gewöhnlich 75  bis     125''C,    wobei vorzugsweise, etwa 1 bis etwa 4 Stun  den auf den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bei     Rück-          fluss    erhitzt wird.  



  Durch die Oxydation des α-Hydroxy-Restes dieses  Produktes erhält man ein 2 Ketobenzimidazol. Es kann  irgend ein     bekanntes    Oxydationsmittel verwendet werden.  Bevorzugt werden Oxydationsmittel, wie z.B. Natrium  dichromat oder     Kaliumpermanganat,    in Gegenwart einer  Mineralsäure, wie z.B. Eisessig- oder Schwefelsäure. Mit  diesen Reagenzien wird im allgemeinen die Umsetzung  etwa 3 bis etwa 30 Minuten bei etwa 50 bis 95 C durchge  führt. Das oxydierte Produkt kann in irgend einer her  kömmlicher Weise, z.B. durch Beigabe von Wasser zum  Gemisch und dann Filtrieren, isoliert werden.  



  In der nächsten Stufe wird das 2-Keto-Benzimidazol  beispielsweise mit einem α-Bromalkancarbonsäure behan  delt. um die gewünschten Substituenten am Stickstoff des  heterocyclischen Ringes zu substituieren.  



  Bei dieser Umsetzung wird der zur Verfügung ste  hende Aminowasserstoff des Benzimidazols durch den ge  wählten Alkancarbonsäure-Rest ersetzt. Dies erfolgt     vor-          zu2sweise,    indem zunächst ein Alkaliderivat der Aus  gangsverbindung in 1-Stellung erzielt wird,     zweckmässi-          gerweise    durch Umsetzung des 2-Ketobenzimidazols mit  einem Alkalimetallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, in    einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Toluol  oder Xylol, während etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde  bei einer Temperatur von etwa - 10 bis     -I-    15 C.

   Dem       -erzielten    Derivat, das sich immer noch in Lösung befin  det, da es nicht notwendig ist, es in diesem Zeitpunkt  zu isolieren, wird der gewählte     α-Bromniederalkancar-          bonsäureester    zur Bildung der gewünschten Verbindung  tropfenweise beigefügt. Es hat sich herausgestellt, dass  die Ausbeute erhöht werden kann, falls das Reaktionsge  misch nach der Beigabe des Brom-Reagens etwa 8 bis  etwa 24 Stunden unter Stickstoff gerührt wird. Der 2  -Acyl-l-benzimidazolylniederalkancarbonsäureester wird  isoliert, vorzugsweise indem das Gemisch in Eiswasser  gegeben, mit einem Lösungsmittel, in welchem es lös  lich ist,     extrahiert    und das Lösungsmittel verdampft wird,  wodurch man das Produkt erhält.  



  Die für die oben beschriebene erfindungsgemässe  Synthese als Ausgangssubstanzen verwendeten     o-Pheny-          len-diamin-Verbindungen    sind bekannte Reagenzien. Zu  sätzlich zu den beiden Aminogruppen kann der Benzol  ring 1 bis 2 Substituenten einer Anzahl von Typen, vor  zugsweise Alkyl-, Alkoxy-, Stickstoff- und Schwefelderi  vate, aufweisen, wobei die Stellung 4 des Benzolringes  vorzugsweise     derart    substituiert ist.  



  Es wird einleuchten, dass Stellungsisomere der oben  beschriebenen erfindungsgemäss erzeugten Verbindun  gen möglich sind, da die Umsetzung, die am Stickstoff  des     Imidazolringes    stattfindet, eine Substitution der Stel  lung 1 oder 3 des Kernes bewirken kann, da die     Cycli-          sierungsreaktion    zu 2     isomeren    Formeln führt, die fol  gendermassen gezeigt werden können:  
EMI0002.0033     
    und    
EMI0003.0000     
    Jede dieser Verbindungen führt zu substituierten Pro  dukten am Stickstoff mit dem monogen gebundenen Was  serstoff und zu einer Kombination der 5- und     6-Fluor-          Isomere    der Produkte.

   Diese können durch Chromato  graphie oder nach irgend einem anderen Verfahren, das  zur Aufspaltung von Isomeren von diesem Typus geeignet  ist, getrennt und isoliert werden.  



  Es wurde festgestellt. dass auf die oben beschriebene  Weise substituierte     erfindungsgemäss    hergestellte     Benz-          imidazol-Verbindungen    eine hochgradige entzündungs  widrige sowie eine antipyretische und analgetische Wir  kung aufweisen. Sie sind bei der Behandlung arthriti  scher und dermatologischer Störungen und ähnlicher Zu  stände, die auf eine Behandlung mit entzündungshem  menden Mitteln ansprechen, von Wert. Zu diesem Zweck  werden die Verbindungen normalerweise oral in Tablet  ten- oder     Kapselform    verabreicht; die optimale Dosie  rung hängt von der jeweilig verwendeten Verbindung  und dem Typus und der Schwere der Affektion ab, doch  beträgt sie     normalerweise    etwa 10 bis 2000 mg pro Tag.  



  Das oben     beschriebene    Verfahren wird durch das  nachfolgende Beispiel näher erläutert.    <I>Beispiel</I>  A) 2-(&alpha;-Hydroxy-p-chlorbenzyl)-benzimidazol  Ein Gemisch von 0,1 Mol o-Phenylendiamin und  0,15 Mol p-Chlormandelsäure wird in 100 ml 4N Salz  säure unter einer Stickstoffdecke 1,5 Stunden bei     Rück-          fluss    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und  mit Wasser verdünnt und das Gemisch filtriert und mit  Wasser gewaschen, wobei man     2-(&alpha;-Hydroxy-p-chlorben-          zyl)-benzimidazol    erhält.  



  Ähnlich werden     2-(&alpha;-Hydroxy-p-chlorbenzyl)-5-sub-          stituierte-Benzimidazole    erzeugt, indem das     o-Phenylen-          diamin    dieses Verfahrens durch     4-Fluor-o-phenylendi-          amin,    4-Nitro-o-phenylendiamin,     4-Methoxy-o-phenylen-          diamin,    4-Phenyl-o-phenylendiamin,     4-Methyl-thio-o-phe-          nylendiamin,    4-Trifluormethylthio-o-phenylendiamin,

       4-          -Chlor-o-phenylendiamin    oder     4-Trifluormethyl-o-phen-          ylendiamin    ersetzt wird. Wird ebenfalls eine     zweckmäs-          sig    substituierte Mandelsäure verwendet, so werden fol  gende Verbindungen hergestellt:

    2-(&alpha;-Hydroxy-p-methoxybenzyl)-5-methoxybenzimidazol  2-(&alpha;-Hydroxy-p-nitrobenzyl)-5-fluorbenzimidazol  2-(&alpha;-Hydroxy-p-methylbenzyl)-5-phenylbenzimidazol  2-(&alpha;-Hydroxy-o-methylbenzyl)-5-chlorbenzimidazol       2-(&alpha;-Hydroxy-m-trifluormethylbenzyl)-5-methylbenzimid-          azol          2-(&alpha;,-Hydroxy-3,4-methylendioxybenzyl)-5-trifluormethyl-          thiobenzimidazol     2-(&alpha;-Hydroxy-o-chlorbenzyl)-5-methylthiobenzimidazol.  Durch die Verwendung anderer &alpha;-Hydroxyaroyl- und  heteroaroylsäuren werden ähnliche     2-(substituierte-&alpha;-Hy-          droxy)-benzimidazole    erzeugt.  



  Befolgt man das Verfahren dieses Beispieles, jedoch  unter Verwendung von Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- und  Heteroalkylcarbonsäuren anstelle von p-Chlormandel-    säure, so werden die entsprechenden 2-substituierten  Benzimidazole erzielt, z.B.:  2-(p-Chlorbenzyl)-5-methylbenzimidazol  2-Phenyl-5-trifluormethylbenzimidazol  3-Pyrazinyl-4-fluor-5-methoxybenzimidazol  B) 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzimidazol  Eine Lösung von 5,15 g Natriumdichromat in 30 ml  Eisessig wird auf einem Dampfkegel erhitzt und in eine  warme Lösung von 0,025 Mol     2-(&alpha;-Hydroxy-p-chlorben-          zyl)-imidazol    in 30 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch  wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann  abgekühlt und mit Wasser verdünnt.

   Der erzielte Nieder  schlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser  gewaschen, wobei 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzimidazol erzielt  wird.  



  In ähnlicher Weise werden die anderen oben angeführ  ten &alpha;-Hydroxybenzimidazole in die entsprechenden     2-          -Acylbenzimidazole    umgewandelt.  



  C) Methyl-&alpha;-[2-(p-chlorbenzoyl)-1-benzimidazolyl]-acetat  Ein Gemisch von 0,07 Mol     2-(p-Chlorbenzoyl)-benz-          imidazol    in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird  auf 0 C abgekühlt, worauf 0,1 Mol Natriumhydrid vor  sichtig beigefügt wird. Das Gemisch wird 20 Minuten ge  rührt, auf das 0,09 Mol Methylbromacetat tropfenweise  zugesetzt wird. Das Gemisch wird über Nacht unter einer  Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in Eiswasser ge  gossen und mit Äthylacetat extrahiert.

   Der     Äthylacetat-          extrakt    wird mit einer 10%igen     Natriumdihydrogenphos-          phatlösung    und dann mit Wasser gewaschen, über wasser  freiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum kon  zentriert, wobei man     Methyl-&alpha;-[2-(p-chlorbenzoyl)-1-          -benzimidazolyl]-acetat    erhält, das durch     Chromatogra.-          phie    gereinigt wird.  



  Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Ver  wendung der anderen oben erzeugten     2-Acylbenzimid-          azole    anstelle von 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzimidazol, so  werden die entsprechenden     &alpha;-(2-substituierten-l-Benz-          imidazolyl)-essigsäuremethylester    erzielt.  



  Wird im obigen Verfahren Äthyl-&alpha;-brompropionat  anstelle von Methylbromacetat oder irgend ein anderer  &alpha;-Bromessigsäure- oder propionsäureester anstelle von  Methylbromacetat verwendet, so wird der entsprechende  1-Benzimidazolylester erzeugt, wie z.B.:       Äthyl-&alpha;-[2-(p-methylthiobenzoyl)-5-nitro-l-benzimid-          azolyl]-acetat          Benzyl-&alpha;-[2-(m-trifluormethylbenzoyl)-5-fluor-l-benz-          imidazolyl]-propionat          t-Butyl-&alpha;-[2-(p-methoxybenzoyl)-5-methoxy-1-benzimid-          azolyl]-propionat.     



  Wird in der Umsetzung dieses Beispieles anstelle von  Methylbromacetat ss-Brompropionsäureester verwendet,  so erhält man das entsprechende     ss-(1-Benzimidazolyl)-          -propionat.    Befolgt man das Verfahren dieses Beispieles,  jedoch unter Verwendung der oben erzeugten 2-Aryl-,  Aralkyl-, Heteroaryl- und Heteroaralkylbenzimidazole, so  werden die entsprechenden     2-substituierten-l-Benzimid-          azolylester    erzielt, wie z.B.:

           Äthyl-&alpha;-[2-(p-chlorbenzyl)-5-methyl-1-benzimidazolyl]-          -propionat          t-Butyl-&alpha;-(2-phenyl-5-trifluormethyl-l-benzimidazolyl)-          -acetat          Isopropyl-&alpha;,-(2-pyrazin)-4-fluor-5-methoxy-l-benzimid-          azolyl)-propionat          Phenyl-a-[2-(p-chlorbenzyl)-1-benzimidazolyl]-acetat         Pentyl     ss-[2-(p-dimethylaminobenzyl)-5-nitro-1-benzimid-          azolyl]-propionat.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verführen zur Herstellung von Verbindungen der For mel: EMI0004.0002 worin R1 -CH2-, -CH2CH2- oder -CHCH3; R_ Wasser stoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Ami- no, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalka- noylamino, Niederalkanoyl, Bis(Hydroxyniederalkyl)ami- no, 1-Pyrrolidino, 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Morpholinyl, Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Diniederalkylsulfamyl, Benzylthio, Aminoniederalkyl, Diniederalkylaminonieder- alkyl, Trifluormethylthio, Benzyloxy, Niederalkenyl,

   Nie- deralkenyloxy, 1-Azacyclopropyl, Cyclopropyl, Cyclopro- pylniederalkoxy oder Cyclobutylniederalkoxy; R3 Was serstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Tri- fluormethyl;

   R5 Niederalkaxy, Benzyloxy, Phenoxy, Äthoxyäthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy, Cy- clopropoxy, ss-Diäthylaminoäthoxy, ss-Dimethylamino- äthoxy, ss-Acetaminoäthoxy, Phenäthoxy, Allyloxy, Cy- clopropylmethoxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Cyclohexyl- oxy, Cyclopentyloxy, Cyclopropyläthoxy, p-Acetamino- phenoxy, o-Carboxyphenoxy, Polyhydroxyniederalkoxy, Polyhydroxycycloalkoxy, Polyalkoxyniederalkoxy oder Alkylaminoniederalkoxy; und R;

   ein aromatischer Rest mit weniger als 3 kondensierten Ringen ist, dadurch ge kennzeichnet, dass man a) ein entsprechendes o-Phenylendiamin mit einer Säure der Formel R7-CH-COOH zu einem entsprechenden OH 2-(α-Hydroxymethyl)-benzimidazol umsetzt; b) das auf diese Weise erzielte Hydroxymethylbenzimid- azol zur entsprechenden 2-Ketoverbindung oxydiert; und c) diese mit einem entsprechenden Ester der α-Halogen- essigsäure, α-Halogenpropionsäure oder ss-Halogen- propionsäure behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstel lung einer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen Ester in 1-Stellung hydrolysiert. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstel lung eines Amids des erzeugten Esters, dadurch gekenn zeichnet, dass man genannten Ester mit Ammoniak oder einem Amin behandelt. PATENTANSPRUCH 11 Substituierte Benzimidazole, hergestellt laut Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

   Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch 1 gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patents massgebend ist.