CH509322A - Verfahren zur Herstellung substituierter Benzimidazole - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung substituierter Benzimidazole    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung substituierter Benzimidazole der  Formel:  
EMI0001.0000     
    ,       c     "  worin R1 -CH2-CN, -CH2CH2-COOH oder -CH-CN; R2  Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkaxy, Nitro,  Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino,     Niederal-          kanoylamino,    Niederalkanoyl,     Bis(hydroxyniederalkyl)-          amino,    1-Pyrrolidino, 4-Methyl-1-piperazinyl,     4-Morpho-          linyl,    Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Diniederalkylsulf-    amyl, Benzylthio, Aminoniederalkyl,

       Diniederalkylamino-          niederalkyl,    Trifluormethylthio, Benzyloxy,     Niederalkyl-          benzyloxy,    Niederalkoxybenzyloxy, Niederalkenyl,     Nie-          deralkenyloxy,    1-Azacyclopropyl, Cyclopropyl,     Cyclopro-          pylniederalkoxy    oder Cyclobutylniederalkoxy; R3 Was  serstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder     Tri-          fluormethyl;    und R6 ein aromatischer Rest mit weniger  als 3 kondensierten Ringen ist.

   Das genannte Verfahren ist  dadurch gekennzeichnet, dass man  a) ein entsprechendes o-Nitranilin mit einem Haloge  nid der Formel R6-CH3-Hal oder einem Aldehyd der For  mel R6-CHO umsetzt;  b) die erhaltene Verbindung zum entsprechenden     N-          -substituierten    o-Phenylendiamin reduziert und  c) dieses Phenylendiamin mit einem     Succinsäurean-          hydrid,    α-Cyanpropionat oder Cyanacetat behandelt.  Das nachfolgende Reaktionsschema zeigt die Synthese  von N-(p-Chlorbenzyl) - 4 - trifluormethyl - a -     phenylendi-          amin:     
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      Diese so erhaltene Zwischensubstanz wird dann mit  Hilfe eines Reagenzes gemäss Stufe c des oben definierten  Verfahrens cyclisiert.

    



  Die so erhaltenen Verbindungen, worin für R, der  Substituent  
EMI0002.0000     
    steht, können zur Herstellung von Estern durch Umset  zen mit einem Alkohol der Formel R5H verwendet wer  den; in dieser Formel ist R5 Niederalkoxy, Benzyloxy,  Phenoxy, Äthoxyäthoxy, Diphenylmethoxy,     Triphenyl-          methoxy,    Cyclopropoxy, ss-Diäthylaminoäthoxy,     B-Dime-          thy    aminoäthoxy, B-Acetaminoäthoxy, Phenäthoxy,     Allyl-          oxy,    Isopropoxy, Cyclopropylmethoxy,     Tetrahydrofur-          furyloxy,    Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy,     Cyclopropyl-          äthoxy,

      p-Acetaminophenoxy, o-Carboxyphenoxy,     Poly-            hydroxyniederalkoxy,    Polyhydroxycycloalkoxy,     Polyal-          koxyniederalkoxy    oder Alkylaminoniederalkoxy. Die     Cy-          clisierung    und die Hydrolyse können in einer Stufe vorge  nommen werden, wie dies in Beispiel 1, Stufe     Cl    beschrie  ben ist. Aus diesen Estern können dann entsprechende  Säuren durch Verseifung dieser Ester erhalten werden.  



  Es wurde festgestellt, dass auf die oben     beschriebene     Weise substituierte, erfindungsgemäss hergestellten     Benz-          imidazolverbindungeneine    hochgradige entzündungswid  rige sowie eine antipyretische und analgetische Wirkung  aufweisen. Sie sind bei der Behandlung artbritischer und       dermatologischer    Störungen und ähnlicher Zustände, die  auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln  ansprechen, von Wert. Zu diesem Zweck werden die Ver  bindungen normalerweise oral in Tabletten- oder Kap  selform verabreicht; die optimale Dosierung hängt von  der jeweilig verwendeten Verbindung und dem Typus und  der Schwere der Affektion ab, doch beträgt sie normaler  weise etwa 10 - 2000 mg pro Tag.  



  <I>Beispiel I</I>  N-(p-Chlorbenzyl)-4-mtethyl-o-phenylendiamin  [1-(p-Chlorbenzylamino)-2-amino-4-methylbenzol]  A) N-(p-Chlorbenzylidenyl)-2-nitro-p-toluidin  Ein Gemisch von 0,02 Mol 2-Nitro-p-toluidin und  0,02 Mol p-Chlorbenzaldehyd wird 2 Stunden auf dem  Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit  Wasser vermischt, filtriert, im Vakuum getrocknet und  aus Benzol umkristallisiert, wobei man     N-(p-Chlorben-          zylidenyl)-2-nitro-p-toluidin    erhält.  



  B) N-(p-Chlorbenzyl)-4-methyl-o-phenylendiamin  Das in Teil A erzielte Produkt in 100 ml Methanol  wird     bei    25 C und atmosphärischem Druck in Gegen  wart von 0,5 g eines Raney-Nickel-Katalysators hydriert.  Nach erfolgter Hydrierung wird der Katalysator durch Fil  trieren entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum ver  dampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der beim Ste  hen kristallisiert. Dieser Rückstand wird mit Petroläther  gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,  wobei N-(p-Chlorbenzyl)-4-methyl-o-phenylendiamin er  zielt wird.  



  Befolgt man das obige Verfahren, jedoch unter Ver  wendung von m-Chlorbenzaldehyd und     o-Chlorbenzal-          dehyd    anstelle des para-Isomers, so werden die entspre  chenden N-substituiertem-o-Phenylendiamine erzeugt.    Befolgt man das Verfahren dieses Beispieles, jedoch  unter Verwendung folgender Aldehyde, so werden die  entsprechenden     N-1-substituierten-o-Phenylendiamin-De-          rivate    erzielt:

    Pyridin-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd,     Pyrazinalde-          hyd,    Pyrrol-2-aldehyd, Furfural, Pyrimidin-2-aldehyd,     x-          -Naphthaldehyd,    Benzothiazol-2-aldehyd,     3-Acetamino-          thiopen-2-aldehyd,    Furyl-2-aldehyd,     1-Methylpyrrol-2-al-          dehyd,    Thiazol-2-aldehyd, 1-Methylpyrazol-5-aldehyd,  Oxazol-4-aldehyd, 5-Styryl-6-äthoxyoxazol-2-aldehyd,     I-          -Methylpyridin-4-aldehyd,    2-Äthoxypyran-3-aldehyd,     L-          -Phenylpyridazin    - 6 - aldehyd, I - Methylindol- 3-aldehyd,

    Thionaphthen-3-aldehyd, Benzofuran-5-aldehyd,     5-Chlor-          benzofuran-3-aldehyd,    1-Methylbenzimidazol-2-aldehyd,  7-Azaindol-3-aldehyd, Chinolin-8-aldehyd,     Isochinolin-4-          -aldehyd,    Chinoxalin-2-aldehyd,     ss-Naphthopyridin-2-alde-          hyd,    Benzoxazol-2-aldehyd.  



  C) 1     &alpha;-[1-(p-Chlorbenzyl)-5-methyl-2-benzimidazolyl]-es-          sigsäure          Methyl-&alpha;-[1-(p-chlorbenzyl)-5-methyl-2-benzimid-          azolyl]-acetat     Ein Gemisch von 0,06 Mol gemäss Stufe B) erzeugtem  N-(p-Chlorbenzyl)-4-methyl-o-phenylendiamin und 0,16  Mol Äthylcyanacetat wird 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt  und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und     über    Nacht  stehen gelassen. 50 ml Äther werden beigefügt, und der  Niederschlag wird mit weiterem Äther gewaschen. Dem  Feststoff werden insgesamt 150 ml Methanol und 60 ml  Salzsäure     beigefügt,    und das Gemisch wird 6 Stunden  bei Rückfluss erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird auf  Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt  und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Der Al  kohol wird im Vakuum entfernt und das Gemisch dann  dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt  wird mit Natriumcarbonat getrocknet und zur Trockene  verdampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristalli  siert, wobei     Methyl-&alpha;-[1-(p-chlorbenzyl)-5-methyl-2-ben-          zimidazolyl]-acetat,    F = $9 - 91  C, erzielt wird.  



  Befolgt man dieses Verfahren der Stufe C) 1 unter  Verwendung folgender gemäss Stufe A) und B) erzeug  ter Verbindungen, so werden die entsprechenden     &alpha;-Benz-          imidazolylacetate    erzeugt, wie dies nachstehend gezeigt  wird:

    N-(p-Methoxyphenyl)-4-nitro-o-phenylendiamin       &alpha;-[1-(p-Methoxyphenylamino)-2-amino-4-nitrobenzol]-          -acetat     N-(o-Methoxyphenyl)-4-nitro-o-phenylendiamin       &alpha;-[1-(o-Methoxyphenylamino)-2-amino-4-nitrobenzol]-          -acetat     N-(m-Methoxyphenyl)-4-nitro-o-phenylendiamin       &alpha;-[1-(m-Methoxyphenylamino)-2-amino-4-nitrobenzol]-          -acetat     N-(p-Chlorphenyl)-5-chlor-o-phenylendiamin       &alpha;-[1-(p-Chlorphenylamino)-2-amino-5-chlorbenzol]-          -acetat     N-(2,4-Dichlorphenyl)-4-chlor-o-phenylendiamin       &alpha;

  -[1-(2,4-Dichlorphenylamino)-2-amino-4-chlorbenzol]-          -acetat     N-(p-Methoxyphenyl)-3-methoxy-o-phenylendiamin       &alpha;-[1-(p-Methoxyphenylamino)-2-amino-3-methoxyben-          zol]-acetat     N-(p-Chlorphenyl)-4-chlor-o-phenylendiamin       x-[1-(p-Chlorphenylamino)-2-amino-4-chlorbenzol]-          -acetat         N-(o-Chlorphenyl)-4-chlor-o-phenylendiamin       &alpha;-[1-(o-Chlorphenylamino)-2-amino-4-chlorbenzol]-          -acetat     N-(m-Chlorphenyl)-4-chlor-o-phenylendiamin       &alpha;

  -[1-(m-Chlorphenylamino)-2-amino-4-chlorbenzol]-          -acetat     C) 2 Befolgt man das Verfahren dieses Beispieles, je  doch unter Verwendung von Äthyl-&alpha;-cyanpropionat an  stelle von Äthylcyanacetat, so werden die entsprechenden  &alpha;-(1-substituierten-2-Benzimidazolyl)-propionate erzeugt,  z.B.:

         &alpha;-[1-(p-Methoxybenzyl)-5-methylthio-2-benzimidazolyl]-          -propionat          -7,=f1-(2,4-Dichlorbenzyl)-5-trifluormethyl-6-chlor-2-benz-          imidazolyl]-propionat     &alpha;-[1-(o-Chlorbenzyl)-5-nitro-2-benzimidazolyl]-propionat  &alpha;=[1-Benzyl-6-chlor-2-benzimidazolyl]-propionat  C) 3     Methyl-B-[1-(p-chlorbenzyl)-5-methyl-2-benzimid-          azolyl]-propionat     Ein Gemisch von 0,02 Mol gemäss Stufe b) erzeugtem  N-(p-Chlorbenzyl)-4-methyl-o-phenylendiamin, 0,021 Mol  Succinsäureanhydrid und 25 ml trockenem Xylol wird  3 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann über Nacht auf  Raumtemperatur abgekühlt.

   Das Gemisch wird in 250 ml  Methanol suspendiert, und trockener     Chlorwasserstoff     wird eingeleitet, während das Gemisch 3 Stunden unun  terbrochen gerührt wird. Die Lösung wird im Vakuum  auf     ein    kleines Volumen konzentriert, über Eis gegossen,  mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und  mit Chloroform extrahiert. Dieses Lösungsmittel wird  dann mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und  dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.  Der kristalline Rückstand, der bei 134 C schmilzt, ist       Methyl-ss-[1-(p-chlorbenzyl)-5-methyl-2-benzimidazolyl]-          -propionat.     



  Jedes andere B-Propionat wird ähnlich hergestellt, in  dem ein zweckmässig substituiertes Diamin mit dem An  hydrid-Reagenz umgesetzt und dann mit einem geeigneten  Alkohol verestert wird, z.B.:       Methyl-ss-[1-(p-chlorbenzyl)-5-trifluormethyl-2-benzimid-          azolyl]-propionat          Isopropyl-B-[1-(o-fluor-p-chlorbenzyl)-5-trifluormethyl-          thio-2-benzimidazolyl]-propionat     <I>Beispiel 2</I>  Herstellung von     &alpha;-[1-(p-Chlorbenzyl)-5-methyl-2-benz-          imidazolyl]-essigsäure     0,02 Mol des in Beispiel 1 erzielten Esters wird 2,5  Stunden mit 0,02 Mol äthanolischem Natriumhydroxyd  bei Rückfluss erhitzt.

   Dann wird das Reaktionsgemisch  mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäure neutrali  siert. Der gallertartige Niederschlag wird durch Filtrieren  gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet,  wobei man a=[1-(p-Chlorbenyl)-5-methyl - 2 -     benzimid-          azolyl]-essigsäure    erzielt.  



  Wird dieses Verfahren     befolgt,    unter Verwendung     ge-          mäss    Beispiel 1 erzeugter Acetate bzw. Propionate, erhält  man die entsprechenden Essigsäuren bzw. Propionsäuren  sämtlicher oben     erfindungsgemäss    erhaltenen Produkte.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0003.0027 worin , " 2 , EMI0003.0029 R2 Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Ni- tro, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nie- deralkanoylamino, Niederalkanoyl, Bis(hydroxyniederal- kyl)amino, 1-Pyrrolidino, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Mor- pholinyl, Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Diniederalkyl- sulfamyl, Benzylthio, Aminoniederalkyl,

   Diniederalkyl- amino-niederalkyl, Trifluormethylthio, Benzyloxy, Nie- deralkylbenzyloxy, Niederalkoxybenzyloxy, Niederalke- nyl, Niederalkenyloxy, 1-Azacyclopropyl, Cyclopropyl, Cyclopropylniederalkoxy oder Cyclobutylniederalkoxy; Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder R ein aromatischer Rest mit weni- Trifluormethyl; und R ger als 3 kondensierten Ringen ist, dadurch gekennzeich net, dass man a) ein entsprechendes o-Nitranilin mit einem Halo genid der Formel R6-CH2 Hal oder einem Aldehyd der -Formel CR6-CHO umsetzt;

   Formel R b) die erhaltene Verbindung zum entsprechenden N- substituierten o-Phenylendiamin reduziert; und c) dieses Phenylendiamin mit einem Succinsäureanhy- drid, α-Cyanpropionat oder Cyanacetat behandelt. II.

   Verwendung der laut Verfahren gemäss Patentan spruch I erzeugten Verbindungen, worin für R1 der Sub- stituent EMI0003.0054 steht, zur Herstellung von Estern, dadurch gekennzeich net, dass man diese Verbindungen mit einem Alkohol der Formel RAH in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt, wobei in obiger Formel R, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Äthoxyäthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenyl- methoxy, Cyclopropoxy, B-Diäthylaminoäthoxy, ss-Dime- thylaminoäthoxy, B-Acetaminoäthoxy, Phenäthoxy, Allyl- oxy,

   Cyclopropylmethoxy, Tetrahydrofurfuryloxy, Cyclo- hexyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclopropyläthoxy, p-Acet- aminophenoxy, o-Carboxyphenoxy, Polyhydroxyniederal- koxy, Polyhydroxycycloalkoxy, Polyalkoxyniederalkoxy oder Alkylaminoniederalkoxy ist. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch I zur Herstellung von Estern der erhaltenen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Säure verestert.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges</I> Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art .51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.