CH509343A - Isoxazolyl-pyridinium salts having hypoglycaemic - Google Patents

Isoxazolyl-pyridinium salts having hypoglycaemic

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CH509343A
CH509343A CH729770A CH729770A CH509343A CH 509343 A CH509343 A CH 509343A CH 729770 A CH729770 A CH 729770A CH 729770 A CH729770 A CH 729770A CH 509343 A CH509343 A CH 509343A
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isoxazolyl
methyl
lower alkyl
salt
alkyl
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CH729770A
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John Bauer Victor
Robert Safir Sidney
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American Cyanamid Co
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Abstract

Isoxazolyl-pyridinium salts of the general formula:- - (I) where R = H, lower alkyl or trihalo-lower alkyl - R1 and R2 = H or lower alkyl - R3 = lower alkyl, lower alkenyl, ar(lower)-alkenyl, cycloalkyl(lower) alkyl or lower alkoxy (lower) alkyl. - Z = a trivalent radical selected from the group consisting of - represents one double bond. - X = a pharmaceutically acceptable anion (e.g. Cl, Br, I, etc.). - Compounds (I) show hypoglycaemic activity and are therefore useful in the lowering of blood sugar levels.

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von neuen Isoxazolylpyridiniumsalzen der  Formel:  
EMI0001.0000     
    <B>-</B>  worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl  oder Trihalogenalkylgruppe,  "  R1 und R2, die untereinander gleich oder voneinander  verschieden sein können, Wasserstoffatome oder nie  dere Alkylreste und  R3 einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen    Aralkenyl-, cycloalkylsubstituierten niederen Alkyl  oder niederalkoxysubstituierten niederen Alkylrest be  deuten und  X ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet.  Das Anion kann besipielsweise Chlorid, Bromid oder  Jodid sein.  



  Diese Verbindungen sind im allgemeinen wasser  lösliche     kristalline    Feststoffe.  



  Die beschriebenen neuen Verbindungen werden  nach folgendem Verfahren hergestellt. Man setzt ein  1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion oder ein Salz davon mit  einem Hydroxylaminsalz um, überführt das dabei ge  bildete 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion-3-oxim mit einer  Verbindung R3X, zum Beispiel einem niederen Alkyl-,  Alkenyl-, Aralkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder     Alkoxyal-          kylhalogenid,    in das. quaternäre Salz und dyclisiert die  ses quaternäre Salz mit Hilfe einer Säure, wie Salz  säure oder Essigsäure, unter Bildung eines     4-(5-Isoxa-          zolyl)-pyridiniumsalzes.     
EMI0001.0006     
      In den vorstehenden Formeln haben R, R" R2, R3  und X die oben angegebenen Bedeutungen.  



  Zu den nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren  erhältlichen Verbindungen gehören u. a.:  4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(3-Äthyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(3-tert.-Butyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(3-Trifluormethyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(5-Isoxazolyl)-pyridin,       1-Methyl-4-(4-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Äthyl-4-(4-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Allyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,

            1-Methyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(5-methyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Cinnamyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     1-Cinnamyl-4-(5-isoxazolyl)-pyridiniodid,       1-Allyl-4-(5-äthyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(3-tert.-butyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(3-trifluormethyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-(2-Methoxäthyl)

  -4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1,3-Dimethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid    und       1-Methyl-4-(4-methyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.       Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  hältlichen Verbindungen zeigen hypoglykämische  Wirksamkeit,     aufgrund    welcher sie sich als Mittel zur  Erniedrigung des Blutzuckerspiegels eignen. Bei oraler  Verabreichung der Verbindungen an normale Hühner  wird eine Erniedrigung der Blutzuckerspiegel beobach  tet.

   Ausserdem wird bei einer oralen Verabreichung an  Mäuse vor der Behandlung mit Alloxan (zur Erzeugung  eines     experimentellen    Diabetes) der Blutzuckerspiegel  beträchtlich herabgesetzt. Diese Wirkung tritt bei  Dosierungen ein, die weit unter denen liegen, bei denen  Anzeichen einer toxischen Wirkung festgestellt werden  können. Im Gegensatz hierzu hat Tolbutamid, das am  meisten angewandte orale Antidiabeticum bei Mäusen  mit Alloxandiabetes keine Wirkung. Die Ergebnisse  zeigen,     dass    die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin  dungen zur Behandlung von Diabetes bei     Warmblütern     eingesetzt werden können.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  können in verschiedenen Verarbeitungsformen ange  wandt werden, z. B.als Tabletten, zu deren Herstellung  der Wirkstoff mit herkömmlichen Tablettierungsstoffen  wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talcum,  Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat  und Gummen und vergleichbaren Stoffen als, pharma  zeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt  wird. Die die neuen Wirkstoffe enthaltenden Tabletten    oder Pillen können durch Schichtung oder     andersartige     bekannte Verarbeitung so ausgebildet werden, dass sie  eine Dosierungsform mit     protrahierter    oder hinausge  schobener Wirkung oder vorherbestimmter aufeinan  derfolgenden Wirkung der darin eingeschlossenen  Pharmaka ergeben.

   Beispielsweise kann die Tablette  oder Pille eine innere und eine äussere Dosierungs  komponente umfassen, wobei die letztere die erste ein  hüllt. Die beiden Komponenten können durch eine  Schicht voneinander getrennt sein, die im Magen nicht  angegriffen     wird    und es. ermöglicht, dass die innere  Komponente unverändert in das Duodenum gelangt  oder zumindest mit Verzögerung eingesetzt wird. Für  solche Zwischenschichten oder Überzüge können die  verschiedensten     Stoffe    verwendet werden, beispiels  weise eine Reihe polymerer Säuren oder Gemische von  polymeren Säuren mit Stoffen wie Schellack, Schellack  und Cetylalkohol und Celluloseacetat.

   Eine besonders  vorteilhafte Zwischenschicht enthält ein Styrol-Malein  säure-Mischpolymerisat neben anderen bekannten Stof  fen, die zu den enteralen Eigenschaften des Überzugs  beitragen.  



  Die flüssigen Formen, in die die erfindungsgemäss  erhältlichen neuen Verbindungen zur Verabreichung  eingebracht werden können, sind u. a. entsprechend       aromatisierter    Emulsionen mit Speiseölen wie     Baum-          wollsamenöl,    Sesamöl, Kokosöl, Erdnussöl sowie     Eli-          xieren    und ähnlichen pharmazeutischen Trägern. Für  die parenterale Anwendung eignen sich sterile Suspen  sionen oder Lösungen. Auch isotonische Zubereitun  gen, die     Konservierungsmittel    enthalten, eignen sich  sehr gut für Injektionen.  



  Die Bezeichnung      Dosierungsform ,    wie sie hierin  gebraucht wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete  Einheiten, die Warmblütern als Einheitsdosis verab  reicht werden können, wobei jede Einheit eine vorbe  stimmte Menge des, Wirkstoffs enthält, die so berechnet  ist,     dass <     sie in Verbindung mit dem jeweils erforder  lichen     pharmazeutischen        Verdünnungsmittel    oder Trä  ger die gewünschte therapeutische Wirkung ergibt.

   Die  Spezifikationen für die neuen Dosierungsformen sind  direkt abhängig von (a) den besonderen Eigenschaften  der neuen Wirkstoffe und der im einzelnen zu erzielen  den therapeutischen Wirkung und (b) den bei der Her  stellung von Formulierungen eines solchen Wirkstoffs  für die therapeutische Anwendung bei Warmblütern  beobachteten bekannten Beschränkungen. Beispiel für  geeignete orale Dosierungsformen sind Tabletten, Kap  seln, Pillen, mit Pulver gefüllte Päckchen, Granulate,  Waffeln, Cachets, Teelöffelfüllungen, Tropferfüllungen,  Ampullen und Flaschen sowie voneinander getrennte  Vielfache solcher und ähnlicher Dosierungsformen.

      <I>Beispiel 1</I>  a) 4-Acetoacetylpyridin-B-oxim  Eine Lösung von 24 g 4-Acetoacetylpyridin, 20 g  Hydroxylaminhydrochlorid und 20 g Natriumcarbonat  in 100     ml    Wasser und 50     ml    Äthanol wird eine halbe  Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die abgeschie  dene feste Substanz wird gesammelt und aus Äthanol       umkristallisiert.    Man erhält farblose Kristalle vom F. _  169-170  C.

      b) 4-Acetoacetyl-l-methylpyridiniumchlorid-B-oxim  Ein Gemisch aus 1 g     4-Acetoacetylpyridin-ss-oxim     und 3 ml     Methylchlorid    wird 18 Stunden in einer      Bombe auf 85  C     erwärmt.    Man lässt das überschüs  sige Methylchlorid abdampfen und kristallisiert den  festen Rückstand aus Methanol-Äther um. Man erhält       Kristalle,    die bei 194-195  C schmelzen.  



  c)     1-Methyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid     Eine Lösung aus 0,1 g  4-Acetonacedyl-1-methylpyridiniumchlorid-ss-oxim  und 2 ml Äthanol und 0,1 ml 3,8 n-äthanolischen  Chlorwasserstoffs wird 3 Stunden zum Sieden unter  Rückfluss erhitzt, abgekühlt, und mit Äther verdünnt.  Man erhält eine farblose feste Substanz, die bei 250  bis 251  C (Zers.) nach Umkristallisieren aus     Isopro-          panol    schmilzt; Amax 293m  (in Methanol).  



  <I>Beispiel 2a</I>  Herstellung von  1-(4-Pyridyl)-1,3-propandion-3-oxim  Zu einer Lösung von 103 g (0,6 Mol) des Natrium  salzes von 1-(4-Pyridyl)-1,3-propandion in 500 ml  Wasser gibt man 44 g Hydroxylaminhydrochlorid.  Nach. einigen Minuten wird die Lösung mit     Natrium-          carbonat    auf pH 8 eingestellt, und die sich abschei  dende feste Substanz wird abgetrennt. Durch Umkri  stallisieren aus Methanol erhält man 52 g farblose Kri  stalle, die bei 152 bis 153  C unter Zersetzung schmel  zen.

      <I>Beispiel 3a</I>  Herstellung von     1-(4-Pyridyl)-          4,4,4-trifluor-1,3-butandion-3-oxim     Eine Lösung aus 2,2 g (0,01 Mol)  1-(4-Pyridyl)-4,4,4-trifluor-1,3-butandion,  0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid, 20 ml Äthanol, 5 ml  Wasser und 0,7 g Natriumcarbonat wird 12 Stunden  zum Sieden unter     Rückfluss.        erhitzt,    auf ein Volumen  von 5 ml eingeengt und mit Wasser verdünnt. Die sich  abscheidende feste Substanz wird aus,     Isopropylalko-          hol-Wasser    umkristallisirt. Dadurch erhält man 1,85 g  farbloser Prismen, die bei 187  C schmelzen.  



  Nach demselben Verfahren können die folgenden  Verbindungen hergestellt werden:       1-Methyl-4-(5-methyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.     farblose Kristalle vom Smp. 221-222  C (Zers.)  aus Acetonitril;       l-Methyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle vom Smp., 200-201  C (Zers.)  aus Isopropanol;       1-Allyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     blassgelbe Nadeln vom Smp. 87  C (Zerr.)  aus Acetonitril;       1-n-Propyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridinium-bromid,     farblose Kristalle vom Smp. 180-182  C  aus Isopropanol;

         1-Äthyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumjodid,     gelbe Kristalle vom Smp. 193-194  C (Zers.)  aus Isopropanol;       1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumbromid.,     farblose Kristalle vom Smp. 165-166  C (Zers.)  aus Acetonitril;         1-(2-Methoxyäthyl)-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     weissliche Kristalle vom Smp. 73-74  C aus     Isopropa-          nol,     Amax 293 m  (in Methanol);       1-Cinnamyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     strohfarbene Kristalle vom Smp. 109-112  C  aus Acetonitril;

    1-Methyl-4-(5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,  farblose Kristalle vom Smp. 182-183  C (Zers.)  aus Acetonitril,  1-Methyl-4-(5-isoxazolyl)-pyridiniumjodid,  bräunliche Kristalle vom Smp. 212-213  C (Zers.)  aus Methanol,;       1-Äthyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumjodid,     gelbe Kristalle vom Smp. 154  C (Zerr.)  aus Isopropanol;       1-Methyl-4-(3,4-dimethyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle,  Amax 293 m  (in Methanol');       1-Methyl-4-(3-trifluormethyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle vom Smp. 230  C (Zers.)  aus Isopropanol;

         1,3-Dimethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle vom Smp. 246-247  C (Zers.)  aus Acetonitril;       1-n-Propyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumbromid,     farblose Nadeln vom Smp. 153  C aus Isopropanol.



  Process for the preparation of isoxazolylpyridinium salts The invention relates to a process for the preparation of new isoxazolylpyridinium salts of the formula:
EMI0001.0000
    <B> - </B> where R is a hydrogen atom or a lower alkyl or trihaloalkyl group, "R1 and R2, which can be the same or different from one another, are hydrogen atoms or lower alkyl radicals and R3 is a lower alkyl, lower alkenyl, lower Aralkenyl, cycloalkyl-substituted lower alkyl or lower alkoxy-substituted lower alkyl radicals and X is a pharmaceutically acceptable anion The anion can be, for example, chloride, bromide or iodide.



  These compounds are generally water soluble crystalline solids.



  The new compounds described are prepared by the following process. A 1- (4-pyridyl) -1,3-alkyldione or a salt thereof is reacted with a hydroxylamine salt, and the 1- (4-pyridyl) -1,3-alkyldione-3-oxime thus formed is converted with a compound R3X, for example a lower alkyl, alkenyl, aralkenyl, cycloalkylalkyl or alkoxyalkyl halide, into the quaternary salt and cyclizes this quaternary salt with the aid of an acid such as hydrochloric acid or acetic acid to form a 4- ( 5-isoxazolyl) pyridinium salt.
EMI0001.0006
      In the above formulas, R, R ", R2, R3 and X have the meanings given above.



  The compounds obtainable by the process according to the invention include u. a .: 4- (3-methyl-5-isoxazolyl) -pyridine, 4- (3-ethyl-5-isoxazolyl) -pyridine, 4- (3-tert.-butyl-5-isoxazolyl) -pyridine, 4- (3-Trifluoromethyl-5-isoxazolyl) -pyridine, 4- (5-isoxazolyl) -pyridine, 1-methyl-4- (4-methyl-5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, 1-ethyl-4- (4-ethyl - 5-isoxazolyl) pyridinium chloride, 1-methyl-4- (3-ethyl- 5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, 1-allyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) -pyridinium chloride,

            1-methyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, 1-methyl-4- (5-methyl-3-isoxazolyl) -pyridinium chloride, 1-cinnamyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl ) pyridinium chloride, 1-cinnamyl-4- (5-isoxazolyl) pyridine iodide, 1-allyl-4- (5-ethyl- 3-isoxazolyl) -pyridinium chloride, 1-methyl-4- (3-tert.-butyl- 5-isoxazolyl) pyridinium chloride, 1-methyl-4- (3-trifluoromethyl- 5-isoxazolyl) pyridinium chloride, 1- (2-methoxyethyl)

  -4- (3-methyl- 5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, 1-cyclopropylmethyl-4- (3-methyl- 5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, 1,3-dimethyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) pyridinium chloride and 1-methyl-4- (4-methyl-3-isoxazolyl) pyridinium chloride. The compounds obtainable by the process according to the invention show hypoglycemic activity, which makes them suitable as agents for lowering blood sugar levels. When the compounds are administered orally to normal chickens, a decrease in blood sugar levels is observed.

   In addition, when administered orally to mice prior to treatment with alloxan (to produce experimental diabetes), blood sugar levels are significantly reduced. This effect occurs at doses well below those at which signs of a toxic effect can be found. In contrast, tolbutamide, the most widely used oral antidiabetic in mice with alloxan diabetes, has no effect. The results show that the compounds obtainable according to the invention can be used for the treatment of diabetes in warm-blooded animals.



  The compounds obtainable according to the invention can be applied in various processing forms, eg. B. as tablets, for the production of which the active ingredient is mixed with conventional tabletting substances such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate, dicalcium phosphate and gums and similar substances as pharmaceutical diluents or carriers. The tablets or pills containing the new active ingredients can be formed by layering or other known processing so that they result in a dosage form with a protracted or delayed effect or a predetermined successive effect of the pharmaceuticals enclosed therein.

   For example, the tablet or pill can comprise an inner and an outer dosage component, the latter enveloping the former. The two components can be separated from each other by a layer that is not attacked in the stomach and it. enables the inner component to enter the duodenum unchanged or at least to be inserted with a delay. A wide variety of substances can be used for such intermediate layers or coatings, for example a number of polymeric acids or mixtures of polymeric acids with substances such as shellac, shellac and cetyl alcohol and cellulose acetate.

   A particularly advantageous intermediate layer contains a styrene-maleic acid copolymer in addition to other known substances that contribute to the enteral properties of the coating.



  The liquid forms into which the novel compounds obtainable according to the invention can be introduced for administration are i.a. a. appropriately flavored emulsions with edible oils such as cotton seed oil, sesame oil, coconut oil, peanut oil as well as elixirs and similar pharmaceutical carriers. Sterile suspensions or solutions are suitable for parenteral use. Isotonic preparations that contain preservatives are also very suitable for injections.



  The term dosage form, as used herein, refers to physically discrete units that can be administered to warm-blooded animals as a unit dose, each unit containing a predetermined amount of the active ingredient calculated to be used in connection with the each required pharmaceutical diluent or carrier gives the desired therapeutic effect.

   The specifications for the new dosage forms are directly dependent on (a) the special properties of the new active ingredients and the individual therapeutic effects to be achieved and (b) the known values observed in the preparation of formulations of such an active ingredient for therapeutic use in warm-blooded animals Restrictions. Examples of suitable oral dosage forms are tablets, capsules, pills, powder-filled packets, granules, wafers, cachets, teaspoon fillings, dropper fillings, ampoules and bottles, as well as separate multiples of such and similar dosage forms.

      <I> Example 1 </I> a) 4-Acetoacetylpyridine-B-oxime A solution of 24 g of 4-acetoacetylpyridine, 20 g of hydroxylamine hydrochloride and 20 g of sodium carbonate in 100 ml of water and 50 ml of ethanol is stirred for half an hour at room temperature. The deposited solid substance is collected and recrystallized from ethanol. Colorless crystals of F. 169-170 C. are obtained.

      b) 4-Acetoacetyl-1-methylpyridinium chloride-B-oxime A mixture of 1 g of 4-acetoacetylpyridine-β-oxime and 3 ml of methyl chloride is heated to 85 ° C. in a bomb for 18 hours. The excess methyl chloride is allowed to evaporate and the solid residue is recrystallized from methanol-ether. Crystals are obtained which melt at 194-195 ° C.



  c) 1-Methyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) -pyridinium chloride A solution of 0.1 g of 4-acetoneacedyl-1-methylpyridinium chloride-ss-oxime and 2 ml of ethanol and 0.1 ml of 3.8 n Ethanolic hydrogen chloride is refluxed for 3 hours, cooled, and diluted with ether. A colorless solid substance is obtained which, after recrystallization from isopropanol, melts at 250 to 251 C (decomp.); Amax 293m (in methanol).



  <I> Example 2a </I> Preparation of 1- (4-pyridyl) -1,3-propanedione-3-oxime To a solution of 103 g (0.6 mol) of the sodium salt of 1- (4-pyridyl ) -1,3-propanedione in 500 ml of water is added to 44 g of hydroxylamine hydrochloride. To. The solution is adjusted to pH 8 with sodium carbonate for a few minutes and the solid substance which separates out is separated off. By recrystallizing from methanol, 52 g of colorless crystals are obtained, which melt at 152 to 153 ° C. with decomposition.

      <I> Example 3a </I> Preparation of 1- (4-pyridyl) - 4,4,4-trifluoro-1,3-butanedione-3-oxime A solution of 2.2 g (0.01 mol) 1 - (4-Pyridyl) -4,4,4-trifluoro-1,3-butanedione, 0.7 g of hydroxylamine hydrochloride, 20 ml of ethanol, 5 ml of water and 0.7 g of sodium carbonate is refluxed for 12 hours. heated, concentrated to a volume of 5 ml and diluted with water. The solid substance which separates out is recrystallized from isopropyl alcohol-water. This gives 1.85 g of colorless prisms that melt at 187 C.



  The following compounds can be prepared by the same procedure: 1-methyl-4- (5-methyl-3-isoxazolyl) pyridinium chloride. colorless crystals with a melting point of 221-222 ° C. (decomp.) from acetonitrile; 1-methyl-4- (3-ethyl-5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, colorless crystals of melting point, 200-201 C (decomp.) from isopropanol; 1-allyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) pyridinium chloride, pale yellow needles with a melting point of 87 ° C. (Zerr.) From acetonitrile; 1-n-propyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) pyridinium bromide, colorless crystals with a melting point of 180-182 ° C. from isopropanol;

         1-ethyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) pyridinium iodide, yellow crystals of m.p. 193-194 ° C. (decomp.) From isopropanol; 1-Cyclopropylmethyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) -pyridinium bromide., Colorless crystals with a melting point of 165-166 ° C. (decomp.) From acetonitrile; 1- (2-methoxyethyl) -4- (3-methyl-5-isoxazolyl) pyridinium chloride, whitish crystals with a melting point of 73-74 C from isopropanol, Amax 293 m (in methanol); 1-cinnamyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) pyridinium chloride, straw-colored crystals with a melting point of 109-112 ° C. from acetonitrile;

    1-Methyl-4- (5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, colorless crystals with a melting point of 182-183 C (decomp.) From acetonitrile, 1-methyl-4- (5-isoxazolyl) -pyridinium iodide, brownish crystals with a melting point of 212 -213 C (dec.) From methanol; 1-ethyl-4- (3-ethyl-5-isoxazolyl) -pyridinium iodide, yellow crystals with a melting point of 154 ° C. (Zerr.) From isopropanol; 1-methyl-4- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) pyridinium chloride, colorless crystals, Amax 293 m (in methanol '); 1-methyl-4- (3-trifluoromethyl-5-isoxazolyl) -pyridinium chloride, colorless crystals with a melting point of 230 ° C. (decomp.) From isopropanol;

         1,3-dimethyl-4- (3-methyl-5-isoxazolyl) pyridinium chloride, colorless crystals of melting point 246-247 C (decomp.) From acetonitrile; 1-n-propyl-4- (3-ethyl-5-isoxazolyl) -pyridinium bromide, colorless needles with a melting point of 153 ° C. from isopropanol.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridini- umsalzen der Formel EMI0003.0044 worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Trihalogenalkylrest, R1 und R2, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und R3 eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Aralkenyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl- oder niedere Alkoxyniederal- kyl'gruppe bedeuten und X ein pharmazeutisch an nehmbares Anton bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-(4-Pyri@dyl)-1,3-alkyldion der Formel EMI0003.0050 oder ein Salz davon, PATENT CLAIM Process for the preparation of isoxazolylpyridinium salts of the formula EMI0003.0044 where R is hydrogen or a lower alkyl or trihaloalkyl radical, R1 and R2, which can be identical or different from one another, are hydrogen or lower alkyl groups and R3 is lower alkyl, lower alkenyl, lower aralkenyl, cycloalkyl-lower-alkyl or lower alkoxy-lower alkyl group and X is a pharmaceutically acceptable Anton, characterized in that one is a 1- (4-Pyri @ dyl) -1,3-alkyldione of the formula EMI0003.0050 or a salt of it, mit einem Hydroxylaminsalz zu einem 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion-3-oxim umsetzt, das erhaltene Pyridinderivat mit einer Verbin dung R3X quaternisiert und das quaternäre Salz mittels einer Säure cyclisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Hydroxylaminsalz in einem polaren Lösungsmittel durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Säure zum Ringschluss Salz säure oder Essigsäure verwendet wird. 3. with a hydroxylamine salt to form a 1- (4-pyridyl) -1,3-alkyldione-3-oxime, the pyridine derivative obtained is quaternized with a compound R3X and the quaternary salt is cyclized using an acid. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that the reaction with the hydroxylamine salt is carried out in a polar solvent. 2. The method according to claim, characterized in that hydrochloric acid or acetic acid is used as the acid for ring closure. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Hydroxyl- aminsalz, die Quaternisierung und der Ringschluss bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum: Process according to patent claim, characterized in that the reaction with the hydroxylamine salt, the quaternization and the ring closure are carried out at elevated temperature. <I> Note from </I> Federal <I> Office for Intellectual Property: </I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist. </I> If parts of the description are not in accordance with the definition of the invention given in the patent claim, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is decisive for the material scope of the patent.
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