CH509343A - Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen

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CH509343A
CH509343A CH729770A CH729770A CH509343A CH 509343 A CH509343 A CH 509343A CH 729770 A CH729770 A CH 729770A CH 729770 A CH729770 A CH 729770A CH 509343 A CH509343 A CH 509343A
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isoxazolyl
methyl
lower alkyl
salt
alkyl
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CH729770A
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John Bauer Victor
Robert Safir Sidney
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American Cyanamid Co
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von neuen Isoxazolylpyridiniumsalzen der  Formel:  
EMI0001.0000     
    <B>-</B>  worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl  oder Trihalogenalkylgruppe,  "  R1 und R2, die untereinander gleich oder voneinander  verschieden sein können, Wasserstoffatome oder nie  dere Alkylreste und  R3 einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen    Aralkenyl-, cycloalkylsubstituierten niederen Alkyl  oder niederalkoxysubstituierten niederen Alkylrest be  deuten und  X ein pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet.  Das Anion kann besipielsweise Chlorid, Bromid oder  Jodid sein.  



  Diese Verbindungen sind im allgemeinen wasser  lösliche     kristalline    Feststoffe.  



  Die beschriebenen neuen Verbindungen werden  nach folgendem Verfahren hergestellt. Man setzt ein  1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion oder ein Salz davon mit  einem Hydroxylaminsalz um, überführt das dabei ge  bildete 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion-3-oxim mit einer  Verbindung R3X, zum Beispiel einem niederen Alkyl-,  Alkenyl-, Aralkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder     Alkoxyal-          kylhalogenid,    in das. quaternäre Salz und dyclisiert die  ses quaternäre Salz mit Hilfe einer Säure, wie Salz  säure oder Essigsäure, unter Bildung eines     4-(5-Isoxa-          zolyl)-pyridiniumsalzes.     
EMI0001.0006     
      In den vorstehenden Formeln haben R, R" R2, R3  und X die oben angegebenen Bedeutungen.  



  Zu den nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren  erhältlichen Verbindungen gehören u. a.:  4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(3-Äthyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(3-tert.-Butyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(3-Trifluormethyl-5-isoxazolyl)-pyridin,  4-(5-Isoxazolyl)-pyridin,       1-Methyl-4-(4-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Äthyl-4-(4-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Allyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,

            1-Methyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(5-methyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Cinnamyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     1-Cinnamyl-4-(5-isoxazolyl)-pyridiniodid,       1-Allyl-4-(5-äthyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(3-tert.-butyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Methyl-4-(3-trifluormethyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-(2-Methoxäthyl)

  -4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,          1,3-Dimethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid    und       1-Methyl-4-(4-methyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.       Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  hältlichen Verbindungen zeigen hypoglykämische  Wirksamkeit,     aufgrund    welcher sie sich als Mittel zur  Erniedrigung des Blutzuckerspiegels eignen. Bei oraler  Verabreichung der Verbindungen an normale Hühner  wird eine Erniedrigung der Blutzuckerspiegel beobach  tet.

   Ausserdem wird bei einer oralen Verabreichung an  Mäuse vor der Behandlung mit Alloxan (zur Erzeugung  eines     experimentellen    Diabetes) der Blutzuckerspiegel  beträchtlich herabgesetzt. Diese Wirkung tritt bei  Dosierungen ein, die weit unter denen liegen, bei denen  Anzeichen einer toxischen Wirkung festgestellt werden  können. Im Gegensatz hierzu hat Tolbutamid, das am  meisten angewandte orale Antidiabeticum bei Mäusen  mit Alloxandiabetes keine Wirkung. Die Ergebnisse  zeigen,     dass    die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin  dungen zur Behandlung von Diabetes bei     Warmblütern     eingesetzt werden können.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  können in verschiedenen Verarbeitungsformen ange  wandt werden, z. B.als Tabletten, zu deren Herstellung  der Wirkstoff mit herkömmlichen Tablettierungsstoffen  wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talcum,  Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat  und Gummen und vergleichbaren Stoffen als, pharma  zeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt  wird. Die die neuen Wirkstoffe enthaltenden Tabletten    oder Pillen können durch Schichtung oder     andersartige     bekannte Verarbeitung so ausgebildet werden, dass sie  eine Dosierungsform mit     protrahierter    oder hinausge  schobener Wirkung oder vorherbestimmter aufeinan  derfolgenden Wirkung der darin eingeschlossenen  Pharmaka ergeben.

   Beispielsweise kann die Tablette  oder Pille eine innere und eine äussere Dosierungs  komponente umfassen, wobei die letztere die erste ein  hüllt. Die beiden Komponenten können durch eine  Schicht voneinander getrennt sein, die im Magen nicht  angegriffen     wird    und es. ermöglicht, dass die innere  Komponente unverändert in das Duodenum gelangt  oder zumindest mit Verzögerung eingesetzt wird. Für  solche Zwischenschichten oder Überzüge können die  verschiedensten     Stoffe    verwendet werden, beispiels  weise eine Reihe polymerer Säuren oder Gemische von  polymeren Säuren mit Stoffen wie Schellack, Schellack  und Cetylalkohol und Celluloseacetat.

   Eine besonders  vorteilhafte Zwischenschicht enthält ein Styrol-Malein  säure-Mischpolymerisat neben anderen bekannten Stof  fen, die zu den enteralen Eigenschaften des Überzugs  beitragen.  



  Die flüssigen Formen, in die die erfindungsgemäss  erhältlichen neuen Verbindungen zur Verabreichung  eingebracht werden können, sind u. a. entsprechend       aromatisierter    Emulsionen mit Speiseölen wie     Baum-          wollsamenöl,    Sesamöl, Kokosöl, Erdnussöl sowie     Eli-          xieren    und ähnlichen pharmazeutischen Trägern. Für  die parenterale Anwendung eignen sich sterile Suspen  sionen oder Lösungen. Auch isotonische Zubereitun  gen, die     Konservierungsmittel    enthalten, eignen sich  sehr gut für Injektionen.  



  Die Bezeichnung      Dosierungsform ,    wie sie hierin  gebraucht wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete  Einheiten, die Warmblütern als Einheitsdosis verab  reicht werden können, wobei jede Einheit eine vorbe  stimmte Menge des, Wirkstoffs enthält, die so berechnet  ist,     dass <     sie in Verbindung mit dem jeweils erforder  lichen     pharmazeutischen        Verdünnungsmittel    oder Trä  ger die gewünschte therapeutische Wirkung ergibt.

   Die  Spezifikationen für die neuen Dosierungsformen sind  direkt abhängig von (a) den besonderen Eigenschaften  der neuen Wirkstoffe und der im einzelnen zu erzielen  den therapeutischen Wirkung und (b) den bei der Her  stellung von Formulierungen eines solchen Wirkstoffs  für die therapeutische Anwendung bei Warmblütern  beobachteten bekannten Beschränkungen. Beispiel für  geeignete orale Dosierungsformen sind Tabletten, Kap  seln, Pillen, mit Pulver gefüllte Päckchen, Granulate,  Waffeln, Cachets, Teelöffelfüllungen, Tropferfüllungen,  Ampullen und Flaschen sowie voneinander getrennte  Vielfache solcher und ähnlicher Dosierungsformen.

      <I>Beispiel 1</I>  a) 4-Acetoacetylpyridin-B-oxim  Eine Lösung von 24 g 4-Acetoacetylpyridin, 20 g  Hydroxylaminhydrochlorid und 20 g Natriumcarbonat  in 100     ml    Wasser und 50     ml    Äthanol wird eine halbe  Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die abgeschie  dene feste Substanz wird gesammelt und aus Äthanol       umkristallisiert.    Man erhält farblose Kristalle vom F. _  169-170  C.

      b) 4-Acetoacetyl-l-methylpyridiniumchlorid-B-oxim  Ein Gemisch aus 1 g     4-Acetoacetylpyridin-ss-oxim     und 3 ml     Methylchlorid    wird 18 Stunden in einer      Bombe auf 85  C     erwärmt.    Man lässt das überschüs  sige Methylchlorid abdampfen und kristallisiert den  festen Rückstand aus Methanol-Äther um. Man erhält       Kristalle,    die bei 194-195  C schmelzen.  



  c)     1-Methyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid     Eine Lösung aus 0,1 g  4-Acetonacedyl-1-methylpyridiniumchlorid-ss-oxim  und 2 ml Äthanol und 0,1 ml 3,8 n-äthanolischen  Chlorwasserstoffs wird 3 Stunden zum Sieden unter  Rückfluss erhitzt, abgekühlt, und mit Äther verdünnt.  Man erhält eine farblose feste Substanz, die bei 250  bis 251  C (Zers.) nach Umkristallisieren aus     Isopro-          panol    schmilzt; Amax 293m  (in Methanol).  



  <I>Beispiel 2a</I>  Herstellung von  1-(4-Pyridyl)-1,3-propandion-3-oxim  Zu einer Lösung von 103 g (0,6 Mol) des Natrium  salzes von 1-(4-Pyridyl)-1,3-propandion in 500 ml  Wasser gibt man 44 g Hydroxylaminhydrochlorid.  Nach. einigen Minuten wird die Lösung mit     Natrium-          carbonat    auf pH 8 eingestellt, und die sich abschei  dende feste Substanz wird abgetrennt. Durch Umkri  stallisieren aus Methanol erhält man 52 g farblose Kri  stalle, die bei 152 bis 153  C unter Zersetzung schmel  zen.

      <I>Beispiel 3a</I>  Herstellung von     1-(4-Pyridyl)-          4,4,4-trifluor-1,3-butandion-3-oxim     Eine Lösung aus 2,2 g (0,01 Mol)  1-(4-Pyridyl)-4,4,4-trifluor-1,3-butandion,  0,7 g Hydroxylaminhydrochlorid, 20 ml Äthanol, 5 ml  Wasser und 0,7 g Natriumcarbonat wird 12 Stunden  zum Sieden unter     Rückfluss.        erhitzt,    auf ein Volumen  von 5 ml eingeengt und mit Wasser verdünnt. Die sich  abscheidende feste Substanz wird aus,     Isopropylalko-          hol-Wasser    umkristallisirt. Dadurch erhält man 1,85 g  farbloser Prismen, die bei 187  C schmelzen.  



  Nach demselben Verfahren können die folgenden  Verbindungen hergestellt werden:       1-Methyl-4-(5-methyl-          3-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid.     farblose Kristalle vom Smp. 221-222  C (Zers.)  aus Acetonitril;       l-Methyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle vom Smp., 200-201  C (Zers.)  aus Isopropanol;       1-Allyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     blassgelbe Nadeln vom Smp. 87  C (Zerr.)  aus Acetonitril;       1-n-Propyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridinium-bromid,     farblose Kristalle vom Smp. 180-182  C  aus Isopropanol;

         1-Äthyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumjodid,     gelbe Kristalle vom Smp. 193-194  C (Zers.)  aus Isopropanol;       1-Cyclopropylmethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumbromid.,     farblose Kristalle vom Smp. 165-166  C (Zers.)  aus Acetonitril;         1-(2-Methoxyäthyl)-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     weissliche Kristalle vom Smp. 73-74  C aus     Isopropa-          nol,     Amax 293 m  (in Methanol);       1-Cinnamyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     strohfarbene Kristalle vom Smp. 109-112  C  aus Acetonitril;

    1-Methyl-4-(5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,  farblose Kristalle vom Smp. 182-183  C (Zers.)  aus Acetonitril,  1-Methyl-4-(5-isoxazolyl)-pyridiniumjodid,  bräunliche Kristalle vom Smp. 212-213  C (Zers.)  aus Methanol,;       1-Äthyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumjodid,     gelbe Kristalle vom Smp. 154  C (Zerr.)  aus Isopropanol;       1-Methyl-4-(3,4-dimethyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle,  Amax 293 m  (in Methanol');       1-Methyl-4-(3-trifluormethyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle vom Smp. 230  C (Zers.)  aus Isopropanol;

         1,3-Dimethyl-4-(3-methyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumchlorid,     farblose Kristalle vom Smp. 246-247  C (Zers.)  aus Acetonitril;       1-n-Propyl-4-(3-äthyl-          5-isoxazolyl)-pyridiniumbromid,     farblose Nadeln vom Smp. 153  C aus Isopropanol.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridini- umsalzen der Formel EMI0003.0044 worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- oder Trihalogenalkylrest, R1 und R2, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und R3 eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Aralkenyl-, Cycloalkyl-nieder-alkyl- oder niedere Alkoxyniederal- kyl'gruppe bedeuten und X ein pharmazeutisch an nehmbares Anton bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-(4-Pyri@dyl)-1,3-alkyldion der Formel EMI0003.0050 oder ein Salz davon,
    mit einem Hydroxylaminsalz zu einem 1-(4-Pyridyl)-1,3-alkyldion-3-oxim umsetzt, das erhaltene Pyridinderivat mit einer Verbin dung R3X quaternisiert und das quaternäre Salz mittels einer Säure cyclisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Hydroxylaminsalz in einem polaren Lösungsmittel durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Säure zum Ringschluss Salz säure oder Essigsäure verwendet wird. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Hydroxyl- aminsalz, die Quaternisierung und der Ringschluss bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:
    </I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
CH729770A 1966-03-21 1967-03-21 Verfahren zur Herstellung von Isoxazolylpyridiniumsalzen CH509343A (de)

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