CH509347A

CH509347A - Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazinen

Info

Publication number: CH509347A
Application number: CH1199466A
Authority: CH
Inventors: Mills Jack; Wilbur Ryan Charles
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1966-08-19
Filing date: 1966-08-19
Publication date: 1971-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazine mit tranquilisierender und anti-emetischer Wirkung. Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erhältlichen Phenothiazinderivate tragen einen Cyclopropylpiperazinoalkylsubstituenten in 10-Stellung und können durch folgende Formel wiedergegeben werden:
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R1 Chlor oder die Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Phenothiazin der Formel
EMI1.2
worin X Chlor oder Brom ist, zusammen mit einem Cyclopropylpiperazin erhitzt, oder b) ein Phenothiazin, das ein Chloratom oder die Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe in 2-Stellung aufweist, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
in Gegenwart eines Aikalimetailamids umsetzt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch Umsetzung mit einer Säure in die entsprechenden pharmazeutisch, annehmbaren Säureadditionssalze überführt werden.

Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man z. B. ein Phenothiazin, das in 2-Stellung ein Chloratom oder die Triflnormethylgruppe, die Methoxy- oder Methylthiogruppe aufweist, mit 3 -(4-Cyclopropylpiperazino)-propylchlorid in Gegenwart eines Alkalimetallamids, vorzugsweise Lithium- oder Natriumamid, um.

Man kann auch ein 10-(3-Chlorpropyl- oder 2-Methyl-3-chlorpropyl)-phenothiazin, das in 2-Stellung die erwähnten Substituenten aufweist, zusammen mit N-Cyclopropyl-piperazin erhitzen. Solche Phenothiazinderivate lassen sich in der Regel leicht aus einem entsprechenden Phenothiazin durch Umsetzung von Trimethylenchlorbromid mit einem Alkalime taliderivat des Phenothiazins herstellen.

Eine Zwischenverbindung der Formel
EMI1.4
des erfindungsgemässen Verfahrens, in welcher R2 Was- serstoff oder die Gruppe -CH2-CHR-CH2-X bedeutet, worin X Chlor oder Hydroxyl ist und R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellt, wird im allgemeinen durch Erhitzen von N,N-bis(p-Chioräthyl)-cyclopropylamin mit einer Verbindung der Formel R2SH2 hergestellt.

Beispielsweise liefert eine Mischung aus N,N-bis-(ss-Chloräthyl)-p-toluolsulfonamid und Cyclopropylamin beim Erwärmen unter Druck 1 -Cyclopropyl-4-p-toluolsulfonyl-piperazin, das unter sauren Bedingungen ohne weiteres zum 1 Cyclopropylpip erazin hydrolysiert wird.

Man. kann aber auch Cyclopropylamin mit Athylen- oxyd. zum N,N-bis(ss-Hydroxyäthyl)-cyclopropylamin umsetzen und dieses dann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, in die entsprechende Chloräthylverbindung überführen, die durch Erwärmen mit dem entsprechenden Amin der Formel R2NH2 zur Piperazinverbindung cyclisiert wird. Beispielsweise wird N,N-bis(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin beim Erwärmen mit 3-Amino-l-propanol in Gegenwart eines tertiären Amins in 3-(4-Cyclopropylpiperazino)l-propanol übergeführt. Letztere Verbindung kann ihrerseits durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid in 3-(4-Cyclopropyl-piperazino)-propylchlorid übergeführt werden.

Die entsprechenden Verbindungen, die in 2-Stellung der Propylseitenkette durch eine Methylgruppe substituiert sind, das heisst die 2-Methyltrimethylenverbindun- gen, können unter Verwendung der entsprechenden methylsubstituierten Zwischenverbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man N,N-bis(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin wie oben beschrieben, durch Umsetzung von Cyclopropylamin mit Äthylenoxyd und Überführung der gebildeten bis-ss-Hydrnxyäthylverbindung in das entsprechende Chlorderivat herstellen. Durch Erwärmen des N,N-bis(fl-Chioräthyl)-cyclopropylamins mit 2-Methyl-3-amino-1-propanol wird in der Regel 2-Methyl-3-(4-cyclopropylpiperazino)- 1 -propanol in guten Ausbeuten erhalten.

Beispiel 1
Eine Lösung von 20 g N,N-bis(ss-Chloräthyl)-p-toluolsulfonamid und 20 g Cyclopropylamin in 25 ml Athanol wurde etwa 7 Stunden in einem Druckgefäss auf etwa 1300 C erwärmt. Nach dem Abkühlenlassen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und das feste Produkt durch Filtrieren gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhielt man l-Cyclopropyl-4-p-toluol-sulfonylpiperazin, das bei etwa 136 bis 1380 C schmilzt.

Eine Mischung aus 10 g l-Cyclopropyl-4-p-toluolsulfonylpiperazin, 12 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10 ml Essigsäure wurde etwa 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, auf Eis gegossen und mit wässrigem Ammoniumhydroxyd stark basisch gemacht. Danach wurde das basische Gemisch fünfmal mit je 25 mol Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde auf einem Dampfbad verdampft und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt Cyclopropylpiperazin, das bei 7 mm bei etwa 43 C siedet; nD25 1,4804.

20 g 2-Trifluormethylphenothiazin wurden unter Rühren zu etwa 500ml flüssigem Ammoniak, die aus 0,6 g Lithium frisch hergestelltes Lithiumamid enthielten, gegeben. Nacht einer Stunde wurden tropfenweise 12,5 g 1-Chlor-3-brompropan zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis der Ammoniak verdampft war.

Der Rückstand wurde vorsichtig mit einer kleinen Menge Wasser versetzt und die Mischung wurde darauf mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde destilliert. Man erhielt 1 0-(3-Chlorpropyl)-2-trifluormethyl-phenthiazin, das bei etwa 0,5 mm bei etwa 1800 C siedet. Eine weitere Reinigung wurde durch Umkristallisieren des Produkts aus Methylcyclohexan erreicht. Man erhielt eine weisse kristalline Substanz, die bei etwa 70 bis 72" C schmilzt.

Eine Lösung aus 20,8 g 10-(3-Chlorpropyl)-2-trifluor-methylphenothiazin, 8,6 g N-Cyclopropylpiperazin und 10 g Triäthylamin wurde etwa 24 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser und Ather gegossen und die Ätherschicht wurde abgetrennt und mehrere Male mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden mit 200/oiger Natronlauge basisch gemacht und das sich ausscheidende freie Amin wurde mit Ather extrahiert. Die vereinigten Atherex- trakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und durch Eindampfen vom Äther befreit. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und die erhaltene Äthanollösung wurde mit Hilfe von äthanolischem Chlorwasserstoff stark sauer gemacht. Das aus der Lösung ausfallende Produkt wurde abfiltriert und mit etwas kaltem Äthanol gewaschen.

Durch Umkristallisieren aus Athanol erhielt man 10- [3-(4-Cyclopropylpiperazin)-propyS] - 2-trifluormethylphenothiazin-dihydrochlorid, das bei etwa 210 bis 215 C schmilzt.

Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden ausserdem die folgenden Phenothiazinderivate hergestellt.

lO-[3-(4-Cyclopropylpiperazino)-propyl]- 2-chlorphenothiazindihydrochlorid, F. etwa 217 bis 219" C 1 0-[3-(4-Cydopropyipiperazino)-propylj- 2-methylthiophenothiazin-dihydrochlorid, F. etwa 204 bis 2070 C 10-[3 -(4-Cyclopropylpiperazino) -propyl]- 2-methoxyphenothiazin-dihydrochlorid, F. etwa 228 bis 2340 C 1 0-[3 -(4-Cyclopropylperazino)-2-methylpropyl]- 2-chlorphenothiazin-dihydrochlorid, F. etwa 1710 C 10-[3-(4-Cyclopropylpiperazino)-2-methylpropyl] 2-trifluormethylphenothiazin-diihydrochlorid, F. etwa 170"C 1 0-[3-(4-Cyclopropylpiperazino)-2-methylpropyl] - 2-methoxyphenothiazinZihydrochlorid, F.

etwa 212 bis 215 C
Beispiel 2
Eine Lösung von 11,4 g Cyclopropylamin und 25 ml Äthylenoxyd in 50 ml Methanol wurde in einem Druckgefäss über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach der Entfernung der Lösungsmittel und nicht umgesetzter Ausgangsstoffe wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt N,N-bis(ss-Hydroxyäthyl)-cyclopropyl amin, das bei 1 mm bei etwa 103 bis 107 C siedet.

Eine Lösung von 10 g N,N-bis(ss-Hydroxyäthyl)-cyclopropylamin in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Chloroform wurde unter Rühren tropfenweise mit 20 g Thionylchlorid versetzt. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Nach Einengen der Reaktion mischung wurde der Rückstand in warmem Aceton gelöst, woraus das Produkt kristallisierte. Durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton erhielt man N,N-bis-(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin-hydrochlorid, das bei etwa 132 bis 134 C schmilzt.

Eine Lösung von 68 g N,N-bis(ss-Chloräthyl)-cyclopropylamin, 28 g 3-Amino-l-propanol und 75 ml Triäthylamin in 100 ml Äthanol wurde über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde das ausgefallende Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert.

Der nach dem Einengen des Filtrats hinterbleibende gummiartige Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte wurden getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstands erhielt man 3-(4-Cyclopropyl piperazino)-l-propanol, das bei etwa 7 mm bei etwa 128 bis 1300Cübergeht.

Trockener Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 11 g 3-(4-Cyclopropylpiperazino)- 1-propanol in 100 ml Chloroform eingeleitet, worauf 20 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand wurde mit Äthanol verdünnt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton aufgeschlämmt und die feste Substanz wurde abgetrennt, in Wasser gelöst, mit Äther überschichtet und mit 205/obiger wässriger Natronlauge versetzt, bis die wässrige Schicht basisch war. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wurde destilliert.

Man erhielt 3-(4-Cyclopropylpip erazino)- 1 -propylhlorid, das bei etwa 7 mm bei etwa 110 bis 1120 C siedet.

Eine Mischung aus 10 g 2-Chlorphenothiazin, 1,6 g Natriumamid und 200 ml Xylol wurde etwa 2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Eine Lösung von 8 g 3-(4-Cyclopropylpiperazino)-l-propylchlorid in 50 ml Xylol wurde tropfenweise zugesetzt. Nach weiterem zweistündigen Rühren und Erwärmen wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen. Nach Waschen der Reaktionsmischung mit Wasser wurde die Xylolschicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden vereinigt und durch Zugabe von 200/oiger wässriger Natriumhydroxydlösung zur Freisetzung des Amins basisch gemacht. Das alkalische Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Athanollösung wurde durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Die angesäuerte Äthanollösung wurde stark gekühlt, wodurch das Dihydrochlorid auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit etwas kaltem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 10-3-(4-Cydopropylpiperazino)-propyl]- 2-chlorphenothiazin-dihydrochlorid, das bei etwa 210 bis 2120 C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylpiperazinoalkylphenothiazinen der Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und Ks Chlor oder die Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Phenothiazin der Formel EMI3.2 worin X Chlor oder Brom ist, zusammen mit einem Cyclopropylpiperazin erhitzt, oder b) ein Phenothiazin, d;as ein Chloratom oder die Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe in 2-Stellung aufweist, mit einer Verbindung der Formel EMI3.3 in Gegenwart eines Alkalimetallamids umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltenes, in 2-Stellung substituiertes 10-[3-(4-cyclopropylpiperazino)-propyl- oder -2-methylpropyl]-phenothiazin mit einer Säure zu dem entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin, das in 2-Stellung ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe, die Methoxy- oder Methylthiogruppe aufweist, mit 3-(4-Cyclopropyl-piperazino)-propylchlorid in Gegenwart eines Alkalimetallamids umsetzt.