CH510005A - Verfahren zur Herstellung eines steroiden Spiroxenons - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines steroiden SpiroxenonsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung eines steroide Spiroxenons
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfah ren zur Herstellung einer zur Bildung steroider 17-Spiro tetrahydrofurane nützlichen Zwischen verbindung, nämlich auf die Umwandlung von 2',3'oc-Tetrahydrofuran-2'-spi- ro-17-(3h-alkyl- oder arylsulfonyloxy-5-androsten) (Ver bindung III) in 2',3"d-Tetrahydrofu ran-2'-spiro-17-(4- -androsten-3-on) (Verbindung IV) durch Oxydation der ersteren mit Dimethylsulfoxyd unter schwach alkalischen Bedingungen.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung IV weist als Hemmstoff für Aldosteron nützliche therapeutische
Eigenschaften auf. Ein Hemmstoff für Aldosteron hemmt die salzbehaltenden Steroide und ist somit bei der Be handlung von Affektionen, wie z.B. Schlaganfall, Nephro se und Cirrhose der Leber, bei denen die Sekretion von
Aldosteron erhöht wird, von Nutzen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III und die Umwandlung dieser Verbindungen in die Verbindung IV wird durch folgendes Formel-Schema, worin X eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt, veranschaulicht:
EMI1.1
Die Verbindung III kann nach einem Zweistufenverfahren hergestellt werden, indem das 17z-Allyl-5-andro- sten-3,17,3-diol (Verbindung I) mit einem Hydroborie rungsmittel umgesetzt wird, worauf das erzielte Organoboran zur Bildung von 17.-(3'-Hydro,.ypropyl)-5-andro- sten-3ss"1X,3-diol (Verbindung II) oxydiert wird und Verbindung III schliesslich mit einem Alkyl- oder Arylsul'fonylchlorid in Pyridin-Lösung umgesetzt wird.
Es kann wie folgt vorgegangen werden:
Bei der Umwandlung von Verbindung I in Verbindung II wird Verbindung I mit einem grosse sterische Anforde-.
rungen aufweisenden Hydroborierungsmittel, wie z.B.
Thexylboran. Dicydohexylboran, bis-(trans-2-Methylcyclohexyl)-boran, Diisopinocampheylboran und Disiamylboran, umgesetzt. Diese Umsetzung wird in Lösung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Tetrahydrofuran oder Diglym (Dimethyläther oder Di äthylenglycol), und vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Es wird vorgezogen, dass das Hydroborierungsmittel frisch hergestellt wird. Dies kann dadurch erfolge, dass Bortrifluoridäthylätherat langsam in eine gerührte Aufschlämmung von Natriumborhydrid im inerten organischen Lösungsmittel und dem ungesättigten Kohlenwasserstoff, der dem organischen Teil des Hydroborierungsmittels entspricht, gegeben wird. Die Temperatur dee Reakiionsgemisches wird während der Beigabe zwischen etwa - 5 und etwa - 1 00C gehalten.
Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten gerührt, wobei es bei etwa 0 C gehalten wird.
Nach der anfänglichen Rührungsperiode lässt man das Reaktionsgemisch sich auf etwa 25 C erwärmen und rührt es etwa 2172 Stunden bei dieser Temperatur. Eine Lösung von Verbindung I in einem inerten organischen Lösungsmittel. das vorzugsweise das gleiche ist wie bei der Herstellung des Hydroborierungsinittels verwendete, wird rasch in die Lösung des Hydrobonerungsmittels gegeben, deren Temperatur etwa - 200C beträgt. Die Beigabe der Lösung von Verbindung I zur Lösung des Hy droborierungsmittels erfolgt mit einer solchen Geschwin- direkt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter etwa 1 5oC gehalten wird.
Nach erfolgter Beigabe lässt man das Reaktionsgemisch sich auf etwa OOC erwärmen und rührt es mehrere Stunden bei dieser Tempe.
natur. Die Oxydierung des Organoborwasserstoffs kann dadurch erfolgen, dass man das Reattionsgemisch z.B.
durch die Beigabe einer wässrigen vorzugsweise etwa 3normalen Lösung von Natriumhydroxyd zur Lösung des Organoborwasserstoffs, deren Temperatur etwa 15 C beträgt, alllaliscll macht, die Temperatur auf etwa OOC anstelgen lasst und Wasserstoffperoxyd beigefügt. Nach der Beigabe des YVasserstoffperoxyds lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 20 bis 300C ansteigen und rührt es 1 bis 2 Stunden bei dieser Temperatur.
Allfälliges Wasserstoffperoxyd im Überschuss im Reak tionsgemisch wird durch die Beigabe von verdünnter wäss ritter Natriumlbisulfitlösung, zerstört. Das inerte organische Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der aus einer Verbindung II in kristalliner Form enthaltenden Aufschlämmung bestehende Rückstand filtriert.
Die durch Filtrieren gesammelte Verbindung II wird mit kaltem Wasser gewaschen, bis sie frei von Säure ist, und dann getrocknet. Verbindung II kann durch Umkristalli sieren aus Pyridin gereinigt werden.
Bei der Umwandlung von Verbindung II in eine Ver bindung III wird das Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid, vorzugsweise ein Niederaikylsulfonykhlorid, wie z.B. Me thansulçonylcl1lorid, oder ein Arylsuifonylchlorid, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, der Lösung von Verbindung II in Pyridin beigefügt, worauf die erzielte Lösung nach Spülen des Behälters mit Stickstoff mehrere Stunden gerührt wird, während die Temperatur bei etwa 0çC gehal- ten wird. Nach erfolgter Umsetzung werden Wasser und Eis beigefügt, und der sich bildende Niederschlag wird durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, entfernt. Der Extrakt wird sofort mit kalter wässriger verdünnter Mineralsäure, wie z.B.
Schwefelsäure, und dann mit Wasser und schliesslich mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Als Rückstand erhält man 2',3'-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(3-alkyl- oder aryl sulfonyloxy-5-andwsten) (Verbindung III).
Bei der Umwandlung von Verbindung III in Verbindung IV durch Oxydation mit Dimethylsulfoxyd unter leicht alkalischen Bedingungen wird zweckmässig eine Lösung der Verbindung III in ein schwach alkalisch wirkendes Mittel, wie z.B. Natriumbicarbonat, Lutidin oder Collidin, enthaltendem Dimethylsulfoxyd mehrere Stunden auf etwa 100 bis 150 C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt und der sich bildende Niederschlag durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, entfernt. Der Extrakt wird isoliert, mit Wasser, mit verdünnter wässriger Schwefelsäurelösung und schliesslich mit verdünnter wässriger Natnumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Als Rückstand erhält man Verbindung IV.
Bekisps n) He'rsteLi;ig voii 177.-(3 -Hydroxypropyl)-5-androsten- .afld1vstc.t1.3?,17Ä.dioI
Disiamylboran wird gebildet, indem 13,3 ml wiederdestilliertes Bortrifluoridätherai in 30 Minuten in eine ge rührte Lösung von 2.99 g Natnumborhydrid in 63 ml Te trahydrofumn und 22,2 ml 2-Methyl-2-buten gegeben werden. Wäl1rend der Beigabe des Botrifluoridätherats zur Acfschlämmung wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -5 bis - 103C und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten.
Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten 'oei einer Temperatur von 0 C und dann 21 ' Stunden bei einer Temperatur von 25 C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 20cc abgekühlt und eine Lösung von 9,9 g 17α-Allyl- -5-androsten-33,173-diol in 42 ml Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit beigefügt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter - 150C gehalten wird.
Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei einer Temperatur von 0 C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird dann auf - l5CC abgekühlt, und
32 ml 3n Natriumhydroxydlösung werden mit einer solchen Geschwindigkeit beigefügt, dass die Temperatur auf 0 C ansteigt, wenn die Beigabe zu Ende ist. 32 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd werden dann beigefügt, wobei man während der Zugabe dieser Lösung die Temperatur auf etwa 25 bis 300C steigen lässt. Nach erfolgter Beigabe des Wasserstoffperoxyds wird das Reaktionsgemisch 1%
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf genügend
15%ige wässrige Natriumbisulfitlösung beigefügt wird, um allfällig vorhandenes überschüssiges Wasserstoffper oxyd zu zersetzen.
Das organische Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die vorbleibende kristalline Aufschlämmullg wird mit Wasser verdünnt. Die erzielte Aufschlämmung wird rasch abgekühlt und filtriert und der kristalline Fest- stoff durch Filtrieren erzielt und mit kaltem Wasser gewaschen, bis er neutral ist. Das gewaschene Produkt wird 1 Stunde in 200 ml Chloroform bei Rückfluss erhitzt. Das Chloroformgemisch wird abgekühlt und filtriert. Man erhält 10,2 g kristallines 17x-(3X-Hydroxypropyl)-5-androt sten-31,S,17p-diol, F = 275-278 C, das eine optische Drehung von [x -57,6 (C = O, 4, Pyridin) aufweist.
Das kristalline Produkt kann durch Umkristallisieren aus Pyridin weiter gereinigt werden.
b) Herstellung von 2',3'α-Tetrallydrofurasz-2'-spiro-17- -(3ss-p-toluolsulfonyloxy-5-androsten)
Eine Lösung von 1,74 g 17a-(3'-Hydroxypropyl)-5-an- drostert-3p,17;p-diol und 2,98 g p-Toluolsulfonylchlorid in 34,8 ml Pyridin wird mit Stickstoff gespült und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa 0CC gehalten wird. In diesem Zeitpunkt ist das Reaktionsgemisch homogen. 200 ml eines Gemisches von Wasser und Eis werden dann dem kalten Reaktionsgemisch beigefügt, und der sich bildende weisse Niederschlag wird durch Extraktion mit 75 ml Äthylacetat entfernt.
Der Extrakt wird mit kaltem Wasser, mit verdünnter wässriger Schwefelsäurelösung, bis der pH des Extrakts weniger als 3 beträgt, wiederum mit Wasser und schliesslich mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung, bis der pH des Extraktes über 8 liegt, gewaschen.
Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in Hexan aufgenommen. Aus der Hexanlösung kristallisiert 2',3'-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17- -(3ss-p-toluolsulfonyloxy-5-androsten). Man erhält 1,76 g des Produkts; F = 95-970C.
Analyse für C25H40O4S:
Ber.: C 71,87 H 8,32 S 6,59
Gef.: C 72,06 H 8,51 S 6,82
Auf dieselbe Weise erhält man 2',3'j-Tetrahydrofu- ran-2'-spiro-17-(3,13-methansulfonyloxy-5-androsten) durch die Umsetzung von 17cc-(3'-Hydroxypropyl)-5-androsten- -3ss,17ss-diol mit Methansulfonylchlorid.
c) Herstellung von 2'3'-Tetrahyrofiran-2'-spiro-17-(4- -androsten-3-on)
Eine Lösung von 0,48 g 2',3'x-Tetrahydrofuran-2'- -spiro- 1 7-(3:P -p-toluolsulfonyloxy-5-androsten) u. 0,13 ml wiederdestilliertes Collidin in 5 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dein kalten Reaktionsgemisch werden 25 ml Wasser beigefügt, und der sich bildende ölige Niederschlag wird durch Extraktion mit Äther entfernt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, mit verdünnter wässriger Schwefelsäurelösung und schliesslich mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis der pH des Extrakts über 8 liegt.
Der gewaschene Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und das Lösungsmittel unter Destillation unter vermindertem Druck entfemt.
Der Rückstand ist 2',3'x-Tetrahydrofuran-2'-spiro 17-(4- -androsten-3-on) und wird durch Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 93-950C.
In gleicher Weise wird 2',3'c-Tetrahydrofuran-2'-spiz ro-17-(4-androsten-3-on) durch die Oxydation von 2',3'a- -Tetrahydrofuran-2'-spiro - 17-(3f3 - methansulfonyloxy -5 -androsten) hergestellt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 2',3'z-Tetrahydrofu- ran-2'-spiro- 17-(4-androsten-3-on) der Formel IV, dadurch gekenzeichnet, dass 2',3'sc-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17- -(3p-alkyl-oder arylsulfonyloxy-5-androsten) der Formel III mit Dimethylsulfoxyd unter schwach alkalischen Bedingungen oxydiert wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Collidin erfolgt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Lutidin erfolgt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass die Umsetzung in Gegenwart von Natriumbicarbonat erfolgt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2,3'α-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(3p-p- -toluolsulfonyloxy-5-androsten) mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Collidin oxydiert wird.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2',3 'sc-Tetrahydrofuran-2'-spiro- 17-(3P-p- -toluolsulfonyloxy-5-androsten) mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Lutidin oxydiert wird.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2',3'α-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(3ss-p- -toluolsulfonyloxy-5-androsten) mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Natriumbicarbonat oxydiert wird.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2',3'-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17-(3ss-me- thylsulfonyloxy-5-androsten) mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Collidin oxydiert wird.8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2',3'j-Tetrabydrofuran-2'-spiro-l7-(3-me- Ehylsulfonyloxy-5-androsten) mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Lutidin oxydiert wird.9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2',3' > v-Tetrahydrofuran-9'-spiro-17-(3,B-me- thylsulfonyloxy-5-androsten) mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Natriumbicarbonat oxydiert wird.
Priority Applications (1)
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| CH1065567A CH510005A (de) | 1967-07-27 | 1967-07-27 | Verfahren zur Herstellung eines steroiden Spiroxenons |
Applications Claiming Priority (1)
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| CH1065567A CH510005A (de) | 1967-07-27 | 1967-07-27 | Verfahren zur Herstellung eines steroiden Spiroxenons |
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| CH510005A true CH510005A (de) | 1971-07-15 |
Family
ID=4365444
Family Applications (1)
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| CH1065567A CH510005A (de) | 1967-07-27 | 1967-07-27 | Verfahren zur Herstellung eines steroiden Spiroxenons |
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| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH510005A (de) |
-
1967
- 1967-07-27 CH CH1065567A patent/CH510005A/de not_active IP Right Cessation
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