CH510043A

CH510043A - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolderivaten

Info

Publication number: CH510043A
Application number: CH555469A
Authority: CH
Inventors: Tomita Kazuo
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1964-09-14
Filing date: 1969-04-11
Publication date: 1971-07-15

Description

Verfahren zur Herstelllmg von 3-Hydroxyisoxazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolderivaten, welche sich z. B. als Fungizide zur Behandlung des Erdbodens eignen und der Formel:
EMI1.1
entsprechen, wobei R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder n-Pentyl, bedeutet.

Die 3-Hydroxyisoxazolderivate der obigen Formel I werden gemäss Hauptpatent hergestellt, indem man ein Propiolsäurederivat der Formel:
EMI1.2
worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxy- des mit Hydroxylamin umsetzt.

Dieses Verfahren hat jedoch gewisse Nachteile, die seine Wirtschaftlichkeit beeinträchtigen; wegen der Bil dung von Nebenprodukten, nämlich 5-Isoxazolonen, kann keine gate Ausbeute an den gewünschten 3-Hydro xyisoxazolderivaten mit hoher Reinheit erhalten wer den, sondern zur Gewinnung des reinen Produktes ist eine weitere Reinigungsstufe notwendig.

Daher wurden ausgedehnte Untersuchungen zwecks Verbesserung des Herstellungsverfahrens von 3-Hydro xyisoxazolderivaten ausgeführt, wobei unerwarteterweise gefunden wurde, dass durch Verwendung eines
Erdalkalimetallhydroxydes anstelle des Alkalimetallhy droxydes im Verfahren gemäss Hauptpatent eine erheb lich bessere Ausbeute an 3-Hydroxyisoxazolderivat er halten werden kann, welches ohne weitere Reinigung eine ausserordentlich hohe Reinheit hat, da sich keine merkliche Menge der 5-Isoxazolonnebenprodukte bildet. Ferner ist das im vorliegenden Verfahren zu verwendende Erdalkalimetallhydroxyd weniger teuer als das im Verfahren gemäss Hauptpatent verwendete Alkalimetallhydroxyd.

Beim Verfahren gemäss der Erfindung kann eine hohe Ausbeute von mehr als 90 /o des 3-Hydroxyisoxazolderivates der Formel I mit einer hohen Reinheit von mehr als ca. 95 /o ohne irgendeine weitere Reinigungsstufe erhalten werden, während beim Verfahren gemäss Hauptpatent nur eine Ausbeute von ca. 85 /o an dem gewünschten Produkt erhalten werden kann, das ohne weitere Reinigung nur eine Reinheit von ca. 700/o hat; wenn man die gleiche Reinheit wie im vorliegenden Verfahren durch eine weitere Reinigung erzielen will, kann beim Verfahren gemäss Hauptpatent nur eine Ausbeute von höchstens ca. 6O0/o erzielt werden.

Die Erfindung stellt daher ein verbessertes und wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazoldeertvaten der Formel I zur Verfügung.

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolderivaten der Formel I durch Umsetzung eines Propiolsäurederivates der obigen Formel II mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon ist daher dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Erdalkalimetallhydroxydes ausführt, welches man in einer Menge verwendet, die ausreicht, um das Reaktionsmedium bei einem alkalischen pH-Wert zu halten.

Das verbesserte Verfahren gemäss der Erfindung wird vorzugsweise in einem Reaktionslösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel für die Reaktion kann man Wasser oder beliebige organische Lösungsmittel, welche die Reaktion des vorliegenden Verfahrens nicht nachteilig beeinflussen, verwenden. Beispiele von geeigneten Reaktionslösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Alkohole, z. B. Methanol und Sitha- nol, cyclische Äther, z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, wässrige Alkohole, z. B. wässriges Methanol und wässriges aaitha- nol, und wässrige cyclische Äther, z. B. wässriges Dioxan und wässriges Tetrahydrofuran.

Obgleich der Reaktionsteilnehmenr Hydroxylamin in Form der freien Base eingesetzt werden kann, ist es üblich und zu bevorzugen, ein Säureadditionssalz des selben mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. das Hydrochlorid, Sulfat oder dergleichen, zu verwenden. Wenn man als Hydroxylamin-Reaktionsteilnehmer eines der genannten Säureadditionssalze, wie das Sulfat, des Hydroxylamins, welches in anderen Reaktionslösungsmitteln als Wasser sehr wenig löslich ist, verwendet, wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung von Wasser oder einem wässrigen organischen Lösungsmittel, z. B. wässrigem Methanol, wässrigem Dioxan und dergleichen, als Lösungsmittel ausgeführt.

Beispiele von für das vorliegende Verfahren geeigneten Erdalkalimetallhydroxyden sind Calciumhydroxyd und Bariumhydroxyd. Im allgemeinen wird Calci umhydroxyd besonders bevorzugt, weil es zu einem geringen Preis erhältlich ist.

Im Verfahren gemäss der Erfindung werden das Propiolsäurederivat der Formel II und das Hydroxylamin (als freie Base) zweckmässig In einem Molverhältnis von ca. 1 zu 1 bis ca. 1 zu etwas über 1 verwendet.

Es ist im Verfahren gemäss der Erfindung unbedingt erforderlich, das Erdalkalimetallhydroxyd in einer solchen Menge zu verwenden, die ausreicht, um das Reaktionsmedium bei einem alkalischen pH-Wert zu halten.

Wenn daher freies Hydroxylamin als einer der Reaktionsteilnehmer verw-endet wird, wird das Erdalkalimetall gewöhnlich in einer Menge von mindestens ca. 0,5 Mol, vorzugsweise von ca. 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol freie Hydroxylarninbase verwendet; falls das Hydroxylamin in Form eines Säureadditionssalzes verwendet wird, wird das Erdalkalimetallhydroxyd vorzugsweise in einer Menge verwendet, die ausreicht, um das genannte Säureadditionssalz in die entsprechende freie Base überzuführen und gleichzeitig das Reaktionsmedium bei einem alkalischen pH-Wert zu halten. Diese Menge liegt gewöhnlich im Bereich von mindestens ca. 1,0 Mol, vorzugsweise von ca. 1,5 bis 2,0 Mol, pro Mol des Säureadditionssalzes.

Die Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidender Bedeutung für dieses Verfahren, es ist aber üblich und zu bevorzugen, die Reaktion bei Umgebungstempe- ratur, z. B. Raumtemperatur oder höher, und am besten bei Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels auszuführen. Die Reaktionsdauer kann je nach der verwendeten Menge Erdalkalimetallhydroxyd und der angewandten Reaktionstemperatur schwanken; die Reaktion ist aber gewöhnlich innerhalb von ca. 2 bis 6 Stunden bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels beendet.

Nach Beendigung der Umsetzung kann das gewünschte Produkt leicht in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Beispielsweise kann man das Reaktionsgemisch mit einer Mineralsäure, z. b. Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, ansäuern, etwa vorhandene organische Salze durch Filtration entfernen, das Filtrat einengen und darauf abkühlen.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber nicht einschränken.

Beispiel I
Herstellung von 3-Hydroxy-5-methylisoxazol
Zu einem Gemisch aus 14,8 g pulverigem Calciumhydroxyd und 50 cm3 Wasser wurden 30 g einer 30 ge w.-0/oigen wässrigen Hydroxylaminsulfatlösung gegeben, während man genügend rührte und unter Eiskühlung eine Innentemperatur von weniger als 10 C aufrechterhielt. Das resultierende Gemisch wurde bei der genannten Temperatur gerührt und mit einer Lösung von 9,8 g Methyltetrolat in 30 cm3 Methanol versetzt. Man liess die Temperatur des Reaktionsgemisches allmählich auf Raumtemperatur steigen. Dann wurde das Reaktionsgemisch während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 30 vol.-0/oiger Salpetersäure auf pH = 2 angesäuert und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 70 cm3 eingeengt. Das Konzentrat wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt, worauf das gewünschte Produkt in situ in Form von blassgelben Nadeln ausfiel. Die ausgefällte Substanz wurde durch Filtration gewonnen, mit einer kleinen Menge kalten Wassers gewaschen und dann in einem Exsikkator getrocknet, wobei man 8,9 g des gewünschten Produkts in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 85 bis 860 C mit einer Reinheit von 98,4 /o und in einer Ausbeute von 88,5c erhielt. Beim Stehenlassen während ca. eines Monats verfärbten sich die so erhaltenen Kristalle nicht.

Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und auf ein Volumen von ca. 50 cm3 eingeengt.

Nach dem Abkühlen wurde die kristalline Substanz, welche in situ ausfiel, durch Filtration gewonnen und in einem Exsikkator getrocknet, wobei man 0,5 g des gewünschten Produktes in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 83 bis 84 C mit einer Reinheit von 95,3 /o und in einer Ausbeute von 4,9 /o erhielt.

Durch Vereinigen der beiden oben gewonnenen Mengen an Kristallen wurde das gewünschte Produkt mit einer hohen Reinheit von mehr als 95 /o in einer hohen Ausbeute von 93,4 /o erhalten, ohne dass irgendeine Reinigung vorgenommen werden musste.

Beispiel 2
Herstellung von 3-Hydroxy-5-methylisoxazol
Die Umsetzung wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 8,3 g Hydroxylaminhydrochlorid, 11,9 g Calciumhydroxyd und 11,2 g Äthyltetrolat verwendet wurden. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 20vol.- /oiger Schwefelsäure auf pH = 2 angesäuert. Die anorganischen Salze, welche in situ ausfielen, wurden durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und un ter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca.

20 cm3 eingeengt, worauf das Konzentrat in einem Eiswasserbad abgekühlt wurde und das gewünschte Produkt in Form blassgelber Nadeln lieferte. Diese wurden durch Filtration gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und dann in einem Exsikkator getrocknet und ergaben 8,7 g des gewünschten Produktes in Form blassgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 86 C mit einer Reinheit von 99,2 /o und in einer Ausbeute von 87,2 /o.

In dem mit den Waschflüssigkeiten vereinigten Filtrat (22 cm3) wurden in der Hitze 5 g Natriumchlorid gelöst, worauf die resultierende Lösung abgekühlt wurde und 0,7 g blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 83 bis 840 C mit einer Reinheit von 94,8 /o und in einer Ausbeute von 6,70/o ergab.

Durch Vereinigung der beiden wie oben beschrieben erhaltenen Mengen an Kristallen wurde also das gewünschte Produkt mit einer hohen Reinheit in einer hohen Ausbeute von 93,90/0 erhalten, ohne dass irgendeine Reinigung erforderlich war.

Beispiel 3
Herstellung von 3-Hydroxyisoxazol
Die Umsetzung wurde in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 1 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 8,3 g HydroxylammhyFocioIid, 14,8 g Calciumhydr cyd und 9,8 g Äthylpropiolat verwendet wurden. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 50 cm8 eingeengt.

Das Konzentrat wurde in einem Eiswasserbad abgekühlt und ergab blassgelbe Schuppen, die durch Filtration gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wurden und 7,5 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 97 bis 98 C mit einer Reinheit von 99,2 /o und in einer Ausbeute von 87,2 /o lieferten.

Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde auf ca. 30 cm3 eingeengt, worauf die kristalline Substanz, welche in situ ausfiel, wie oben behandelt und getrocknet wurde, wobei 0,9 g gelbe Schuppen vom Schmelzpunkt 94 bis 950 C mit einer Reinheit von 94,10/o und in einer Ausbeute von 10,0 /o erhalten wurden.

Durch Vereinigung der beiden wie oben erhaltenen Mengen an Kristallen wurde also das gewünschte Produkt mit einer hohen Reinheit und in einer hohen Ausbeute von 97,2 /o erhalten, ohne dass irgendeine Reinigung erforderlich war.

Die oben gewonnenen Kristalle wurden vereinigt und dann aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 7,6 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 98 bis 990 C mit einer Reinheit von 100,30/0 und in einer Ausbeute von 89,4 /o erhalten wurden.

Zum Vergleich werden einige Beispiele für die Herstellung der 3-Hydroxyisoxazolderivate gemäss dem Verfahren des Hauptpatentes wiedergegeben.

Herstellung 1
3-Hydroxy-5-methylisoxazol
Zu einer Lösung von 5,6 g Äthyltetrolat in 100 cm8 Athanol wurde eine Lösung gegeben, die durch Zugabe von 13,9 g Hydroxylaminhydrochlorid zu 180 cm8 einer 100/obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung hergestellt worden war. Man liess das resultierende Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und säuerte es dann durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure an. Das angesäuerte Gemisch wurde dreimal mit Äther extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers durch Destillation wurden 4,0 g einer gelblichorangefarbenen kristallinen Substanz (Reinheit 85,7 /o) vom Schmelzpunkt 80 bis 82" C in einer Ausbeute von 69,2 /o erhalten.

Die so erhaltene rohe kristalline Substanz wurde aus n-Hexan umkristallisiert und ergab 3,2 g des gewünschten Produktes in Form farbloser Nadeln (Reinheit 98,90/o) vom Schmelzpunkt 84 bis 860 C in einer Ausbeute von 64,6 /o. Nach dem Stehenlassen bei Umgebungstemperatur während 1 Woche hatten die geIeinig ten Kristalle sich gelblichorange verfärbt.

Herstellung 2
3-Hydroxyisoxazol
Gemäss dem in der obigen Herstellung 1 beschriebenen Verfahren, wobei aber 4,9 g Äthylpropiolat anstelle des Äthyltetrolates verwendet wurden, wurden 2,5 g des gewünschten Produktes in Form einer kristallinen Substanz (Reinheit 98,5 /o) vom Schmelzpunkt 98 bis 99" C in einer Ausbeute von 590/o erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI3.1 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel: EMI3.2 worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Erdalkalimetallhydroxydes ausführt, welches in einer Menge verwendet wird, die ausreicht, um das Reaktionsmedium bei einem alkalischen pH-Wert zu halten.

UNTERANSPÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Erdalkalimetallhydroxyd Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältsis von freiem Hydroxylamin zu Erdalkalimetallhydroxyd 1 zu mindestens 0,5 beträgt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydroxylamin in Form eines Säureadditionssalzes verwendet.