Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3',5'-Dihydroxy bzw. -acyloxy-phenyl)-2.aminoäthanolen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3',5'-Dihydroxy- bzw.
-acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanolen, welche zur Behandlung verschiedenartiger bronchospastischer Zustände, insbesondere asthmatischer Erkrankungen, geeignet sind.
Es sind eine grosse Anzahl von 1-(3',4'-Dihydroxy-phenyl)-2-aminoäthanolen mit bronchospasmolytischer Wirkung bekannt, jedoch werden Verbindungen dieses Typs, bei denen die beiden Hydroxylgruppen in der 3- und 4-Stellung des Benzolringes stehen, im Organismus durch bestimmte Enzyme, namentlich Katechin-O-methyltransferase (COMT), welche sich u. a. in der Leber finden, angegriffen. Durch diesen Angriff verlieren die Verbindungen ihre Wirksamkeit, und Substanzen dieses Typs haben daher nur eine kurze Wirkungsdauer. Verbindungen, bei denen die beiden Hydroxylgruppen in der 3- und 5-Stellung des Benzolringes stehen, werden dagegen durch COMT nicht angegriffen. Es sind nur wenige Verbindungen des letztgenannten Typs bekannt, und diese können in der allgemeinen Formel
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zusammengefasst werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin Q2 Wasserstoff und Q2 eine Methylgruppe bedeuten, ist in der deutschen Patentschrift Nr. 865 315 beschrieben. Verbindungen der Formel I, worin Q1 Wasserstoff bedeutet und Q2 eine 2-Hexyl-, 2-Heptyl-, 2-Octyl-, oder n-Butylgruppe darstellt, sind in der belgischen Patentschrift Nr. 635 889 beschrieben; Verbindungen, in denen Q1 für Wasserstoff steht und Q2 die Gruppe
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darstellt, in der Q3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, sind aus der österreichischen Patentschrift Nr. 249 030 bekannt, und Verbindungen, in denen Ql Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Q2 eine Isopropylgruppe darstellen, aus der brit. Patentschrift Nr.
920 623. Diese bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bronchospasmolytisch aktive Verbindungen von verhältnismässig langdauernder Wirkung, doch wurde festgestellt, dass sie ein Ansteigen der Herzfrequenz bewirken, wodurch die therapeutische Anwendbarkeit der Substanzen wesentlich eingeschränkt wird.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen 1-(3',5' Dihydroxy- bzw. -acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanole der allgemeinen Formel
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worin R für
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oder
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stehl und R1 Wasserstoff oder aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eine langanhaltende Wirkung und überraschenderweise nur eine sehr geringe Nebenwirkung auf das Herz haben. Das bedeutet, dass diese Substanzen eine verschiedene Affinität gegenüber den ss-Rezeptoren in den Herz- bzw. Bronchialmuskeln zeigen, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass die ss-Rezeptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel II und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze derselben werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin 2 für Wasserstoff, aliphatische Acylgruppen mit 2 bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder mono- bzw. bicyclische Aralkylgruppen mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, z. B.
die Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe, steht, in Gegenwart eines Amins der Formel H2 N R R (IV) worin R die obige Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel
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worin R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert wird, worauf, falls man von Verbindungen der Formel III ausgegangen ist, worin R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffen bedeutet, die Schutzgruppe entfernt, und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz umgewandelt bzw. aus einem solchen freigesetzt wird.
Es ist zu bemerken, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form von optisch aktiven Isomeren vorliegen, welche mit jeder bekannten Methode zur Auflösung eines Amins isoliert werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch nachstehendes Reaktionsschema näher erläutert:
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<tb> <SEP> Stufe <SEP> I <SEP> H2N-R
<tb> C6H5CH2 <SEP> , <SEP> Stufe <SEP> II <SEP> Reduktion
<tb> C5H5CH20 <SEP> / <SEP> HO <SEP> (Vl)
<tb> <SEP> t3CHCH27 <SEP> ¯ <SEP> R
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> OH <SEP> H
<tb> <SEP> HO <SEP> (ll)
<tb>
Die neuen 1 ',5'-Dihydroxyphenyl)-2-amino äthanole sind sehr gute bronchienerweiternde Mittel und be schleunigen die Herztätigkeit nur sehr wenig.
Daher hat sich die Verbindung 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2 (tert. butylamino)-äthanol sowohl in vitro als auch in vivo als wirkungsvolleres brondiienerweiterndes Mittel erwiesen als 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanol, die Wirkungsdauer ist länger als jene des bekannten
Mittels und, wenn es am isolierten Kaninchenherzen angewandt wird, beträgt der kardioakzelerierende Effekt nur t dessen der Isopropylaminoverbindung.
Die Beziehung zwischen dem herzstimulierenden und dem bronchienerweiternden Effekt wurde auch am spontan schlagenden Meerschweinchenaurikelpräparat und an einem spiralförmig geschnittenen Tracheapräparat demonstriert, wobei beide Präparate in das gleiche Bad gegeben wurden. Sobald die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung langsam in das Bad eingeführt wurde, wurde eine Bronchienerweiterung erzielt, ohne dass ein Effekt auf das Herzmuskelpräparat ausgeübt wurde. Der geringe kardioakzelerierende Effekt der erfindungsgemäss erhältlichen tert. Butylaminoverbin dung wurde auch durch Untersuchung des Kreislaufs einer narkotisierten Katze unter Verwendung der Verbindung bestätigt.
Die Abschwächung des kardioakzelerierenden Effekts wird auf die Weise erzielt, dass man ein sekundäres offenkettiges C-Atom durch ein tertiäres ersetzt oder es zum Teile einer Cycloalkylgruppe macht. Obwohl in der hier speziell beschriebenen Verbindung gemäss Formel II die Gruppe R tert. Butyl darstellt, fällt auch die Herstellung solcher Verbindungen, bei denen die Gruppe R Cyclobutyl bedeutet, unter die vorliegende Erfindung. Das wesentliche Merkmal ist, das das tertiäre C-Atom oder die Cycloalkylgruppe direkt mit dem Stickstoffatom verbunden ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren angewandt werden. Geeignete Säuren, welche verwendet werden können, sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Zusammen mit einem pharmazeutischen Träger können die neuen Verbindungen zur oralen, bronchialen, rektalen oder parenteralen Anwendung bestimmt sein.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Dosierungseinheiten zur oralen Anwendung, welche eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben enthalten, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverisierten Träger gemischt sein, wie z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine, oder es können Gleitmittel verwendet werden, wie z. B. Magnesiumoder Calciumstearat, ein Polyäthylenglykolwachs oder dgl. Diese Bestandteile werden dann zu Tabletten oder Dragees gepresst. Werden Dragees benötigt, kann der innere Teil überzogen werden, z.
B. mit einer konzentrierten Zuckerlösung, welche Gummi arabicum, Talk und/oder Titandioxyd enthält, oder aber mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können diesen Überzügen beigemengt werden. Zur Herstellung von weichen Gelatinekapseln (perlförmigen, geschlossenen Kapseln), welche aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln, kann die aktive Substanz mit einem Polyäthylenglykolwachs gemischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverisierten Trägern, wie z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Kornstärke, oder Amylopectin), Zellulosederivaten oder Gelatine enthalten, sie können auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure enthalten.
Dosierungseinheiten zur rektalen Anwendung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die aktive Substanz in Mischung mit einem neutralen fettigen Grundmaterial enthalten, oder sie können Gelatine-Rektalkapseln sein, welche die aktive Substanz in Mischung mit einem Polyäthylenglykolwachs enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 bis 50 mg des aktiven Bestandteils.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung können als Syrup, Suspension oder Emulsion hergestellt werden; sie enthalten z.B. zwischen 0,1 und 20 Gew.- /o der aktiven Substanz sowie, falls gewünscht, Adjuvantien, wie z. B. Stabilisierungsmittel, Suspendierungsmittel, Dispergiermittel, Geschmacksstoffe und/oder Süsstoffe.
Flüssige Zubereitungen zur rektalen Anwendung können wässrige Lösungen sein, welche zwischen etwa 0,1 und 2 Gew.- /o der aktiven Substanz enthalten sowie, falls gewünscht, Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen.
Zur parenteralen Anwendung durch Injektion kann der Träger eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, z. B. pyrogenfreies Wasser oder eine wässerige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Erdnussöl, und wahlweise Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung werden vorteilhaft in Ampullen abgefüllt, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise zwischen 0,05 und 5 mg des aktiven Bestandteils enthält.
Zur Anwendung auf die Bronchien werden die Zusammensetzungen vorteilhaft in Form von Tropfen oder einer Sprühlösung hergestellt. Die Lösung enthält vorteilhaft zwischen 0,1 und 10 Gew.-O/o des aktiven Bestandteils.
Pharmakologische Versuche: a) Bronchospasmolytischer Effekt:
Der bronchospasmolytische Effekt des 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)2-(tert. butylamino)-äthanols wurde mit dem der bekannten Verbindungen Adrenalin und 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl- 2-isopropylaminoäthanol an einer spiralförmig geschnittenen Trachea eines Meerschweinchens nach einer ursprünglich von Castillo & Boer in J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90 (1947), 104, beschriebenen und später von Constantine (J. Pharm. Pharmacol. 17 (1965), 384) abgewandelten Methode verglichen. Bei diesem Versuch wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung etwa die zweifache Wirkung der Isopropylverbindung und etwa die halbe Wirkung des Adrenalins hat.
Bei einem in-vivo-Versuch nach Konzett & Rössler (auch. Exp. Path. Pharmak. 195 (1940), 71) war der bronchospasmolytische Effekt nach in-vivo-Anwendung ebenfalls zweimal so gross wie der der Isopropylverbindung.
Die Wirkungsdauer war länger als die des bekannten Isopropylderivats (Fig. 1; DATA= 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)2-(tert. butilamino)-äthanol; DIÄ = 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)2-isopropylaminoäthanol.
Ähnliche Ergebnisse wurden bei Erprobung der Cyclobutylverbindung erzielt. Der bronchospasmolytische Effekt bei z. B.
1-(3',5'-Dihydroxypenyl)- 2-cyclobutylaminoäthanol, gemessen wie beschrieben, war etwa 1,2 mal so gross wie der der bekannten Isopropylverbindung und etwa 0,4 mal so gross wie der des Adrenalins.
b) Wirkung auf das Herz:
Die Beziehung zwischen dem herzstimulierenden und dem bronchienerweiternden Effekt wurde in vitro an einem Aurikel-Trachea-Präparat vom Meerschweinchen untersucht. Um die Wirkung auf das Herz und die Bronchialmuskeln unter gleichen experimentellen Bedingungen vergleichen zu können, wurden sowohl ein spontan schlagendes Aurikel als auch eine spiralförmig geschnittene Trachea in das gleiche Bad in eine Kreb'sche Lösung gegeben. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier genommen. Die Testverbindung wurde langsam in die Badlösung eingegeben. Auf diese Weise wurde die Konzentration der Verbindung langsam erhöht und es war leicht festzustellen, an welchem Muskel die Verbindung die grösste Wirkung zeigte.
Adrenalin wurde als Vergleichspräparat verwendet.
Dieses Mittel verursacht bei der gleichen Konzentration Bronchodilation und Herzstimulierung. Die Infusionsdauer betrug 10 Minuten. Nach Waschen und Rückgewinnen wurde die Testlösung in gleicher Weise, wie für Adrenalin beschrieben, eingesetzt, und die Wirkung des Mittels auf die beiden Präparate konnte leicht mit der des Adrenalins verglichen werden.
In den Zeichnungen zeigt Fig. 1 die Wirkungsdauer von DTÄ und DIÄ gegen durch Histamin verursachte Bronchokonstriktion (Meerschweinchen, 0,95 kg). Der bronchospasmolytische Effekt wurde nach der Methode von Konzett & Rössler bestimmt.
Fig. 2 zeigt die Wirkung von Adrenalin (ADR) und DTÄ auf eine spiralförmig geschnittene Trachea und ein rechtes Aurikel eines Meerschweinchens. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier genommen und unter den gleichen experimentellen Bedingungen untersucht.
Fig. 3 zeigt die Wirkung des Adrenalin (ADR), Noradrenalins (NA) und Isoprenalins (IPR) auf eine spiralförmig geschnittene Trachea und ein rechtes Aurikel eines Meerschweinchens. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier genommen und unter den gleichen experimentellen Bedingungen untersucht.
Fig. 4 zeigt die Wirkung von Adrenalin (ADR) und DIA auf eine spiralförmig geschnittene Trachea und ein rechtes Aurikel eines Meerschweinchens. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier genommen und unter den gleichen experimentellen Bedingungen untersucht.
Fig. 5 zeigt den Einfluss von Adrenalin (ADR) und DTÄ auf Geschwindigkeit und Stärke der Herztätigkeit an einem isolierten Kaninchenherzen.
Fig. 6 zeigt den Einfluss von Adrenalin (ADR), DIÄ und DTA auf Geschwindigkeit und Stärke der Herztätigkeit an einem isolierten Kaninchenherzen.
Wie aus Fig. 2 ersichtlich, wurde festgestellt, dass 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl2-tert. butylaminoäthanol (DNA) eine Bronchodilatation ohne kardische Stimulierung hervorruft. Zum Vergleich sind die Wirkungen des Noradrenalins (NA), Isoprenalins (IPR) und 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanols (DIÄ) auf diese Präparate in den Fig. 3 und 4 gezeigt. Noradrenalin, welches nur geringe bronchienerweiternde Wirkung zeigt, stimuliert den Herzmuskel, ohne die Bronchialmuskeln anzugreifen. Wie in Fig. 4 gezeigt, sind sowohl Isoprenalin als auch DIA starke Herzstimulantien, verglichen mit ihrem bronchienerweiternden Effekt.
Der kardiostimulatorische Effekt wurde auch am isolierten Kaninchenherzen (Langendorff-Präparat) untersucht. Wie in Fig. 5 gezeigt, ist der kardioakzelerierende Effekt der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung schwach und beträgt nur etwa V56 der Wirkung des Adrenalins. Die Wirkung von DIÄ auf dieses Präparat ist in Fig. 6 dargestellt. Der kardioakzelerierende Effekt dieses Mittels betrug bei diesem Experiment etwa 3/4 dessen des Adrenalins.
Der kardiostimulierende Effekt der erfindungsgemäss erhältlichen cyclobutyl-substituierten Verbindungen war gleich gross wie der der tert. butyl-substituierten. So hatte 1 -(3',5'-Didydroxyphenyl)2-cyclobutylaminoäthanol einen herzstimulierenden Effekt, der kleiner war als 1/,, der Wirkung des Adrenalins.
Toxizitätsuntersuchungen:
Die Toxizität des 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)2-(tert. butylamino)-äthanols (DTÄ) bei Mäusen nach intravenöser, subkutaner und oraler Anwendung ist in Tabelle I dargestellt. Zum Vergleich wurden entsprechende LDs0-Werte für das 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanol (DIÄ) angegeben.
Tabelle I
Akute Toxizität bei Mäusen Verbindung Anwendung LDso mg/kg Mäuse Anzahl (Base) der Tiere DTÄ i. v. 47 25 DTA s. c. 240 25 DTÄ oral 3200 20 DIÄ i. v. 80 25 DIÄ s. c. 295 25 DIA oral 480(r* * Nach Engelhardt et al.: Arznei nittelforschung 11 (1961), 521-525.
Toxizitätsmessungen der erfindungsgemäss erhältlichen Cyclobutylverbindungen wurden ebenfalls durchgeführt und zeigen, dass diese Verbindungen auch in dieser Beziehung den offenkettigen bzw. tert.
Butylderivaten vergleichbar sind. LDJ0-Wert (i. v.) für 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)2-cyclobutylaminoäthanol bei Mäusen = 54 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen ein sehr vorteilhaftes Verhältnis zwischen Herzstimulierung und bronchospasmolytischer Wirkung auf.
Diese unerwartete Eigenschaft macht sie für die Behandlung bronchospastischer Zustände, wie z. B. des Asthmas oder anderer verwandter Krankheiten, welche das Atmungssystem angreifen, besonders geeignet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Darstellung von 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.
butylamino)-äthanol und von dessen Salzen:
Zu einer Lösung aus 6,8 g des Hydrats von 1-(Glyoxyloyl-3, 5-dibenzyloxy-benzol in 50 ml Methanol werden 7,0 g tert. Butylamin und 30 ml Benzol hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden am Rückfluss gehalten und dann verdampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert bei Zugabe von Äthanol; Fp. 78,5-79,5 C. 2,5 g dieser Verbindung in 75 ml absolutem Äthanol werden unter normalen Bedingungen mit Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen wird das zurückbleibende Öl mit Athanol/Benzol getrocknet. Die Base in Äthanol wird mit Bromwasserstoff in Äthanol behandelt und eingedampft. Der Rückstand kann aus Eisessig/Chloroform kristallisiert werden. Fp. des Hydrobromids 205-206 C (Zers.).
Die Identität dieses Produkts wurde durch IR Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 2
Darstellung von 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)
2-(cyclobutylamino)-äthanol-hydrobromid:
Zu einer Lösung von 3,6 g des Hydrats von 1-Glyoxyloyl-3,5-dibenzyloxybenzol in 50 ml trockenem Benzol wurde 1,0g Cyclobutyl- amin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden unter Wasserabtrennung am Rückfluss gehalten.
Die dunkelrote Lösung wurde verdampft und 4,0 g eines rotbraunen Öls wurden erhalten.
Dieses öl wurde in 100 ml absolutem Athanol gelöst und unter normalen Bedingungen mit Raney-Nikkel hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure angesäuert und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit absolutem Äthanol/Benzol getrocknet. Ausbeute 1,5 g. Aus khanol/Äther erhielt man ein kristallines Produkt.
Die Identität des Produkts wurde durch IR-Spektroskopie bestätigt.
In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können auch die entsprechenden 3',5'-Acyloxy-Verbindungen hergestellt werden, z. B.
1-(3',5'-Dipivaloyloxyphenyl)- 2-(tert. butalamino)-äthanol (Fp. des Hydrobromids 190-192 C) und 1-(3',5'-Diacetoxyphenyl)2-(tert. butylamino)-äthanol (Fp. des Hydrobromids 108-111 C).
Trennung des 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.
butylamino)-äthanols in seine optischen Isomeren a) Optische Trennung von 1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)-2- (benzyl-tert. butylamino)-äthanol
25,0 g 1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)2-(benzyl-tert. butylamino)-äthanol (razemische Base) werden in 375 ml Methanol unter Erhitzen gelöst und 19,0 g (-)-Dibenzoylweinsäure in 125 ml Methanol werden zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluss gehalten. Nach Eindampfen erhält man ein Öl. Dieses wird in kochendem Isopropanol gelöst, und Wasser wird zugefügt, bis eine Trübung eintritt, worauf einige ml Isopropanol zugesetzt werden, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird über Nacht kristallisieren gelassen. Es werden 37,0 g eines weissen kristallinen Produkts isoliert. Weitere 7,0 g werden nach Einengen des Volumens aus dem Filtrat erhalten.
Die beiden Fraktionen werden gemischt und in 1100 ml absolutem Athanol gelöst, filtriert und kristallisieren gelassen. Dieses Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bis die Drehung konstant bleibt (sechsmal). [aJn20 = -34,2 (1 o/o in abs.
Methanol). Ausbeute 4,5 g.
b) Herstellung von (-)-1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)
2-(tert. butylamino)-äthanol-hydrobromid
4,0 g des oben erwähnten Produkts werden in Wasser suspendiert, dann wird Ather und anschliessend wässriger Ammoniak zugefügt. Die Extraktion der Base erfolgt mit zwei Portionen Äther. Verdünnte Bromwasserstoffsäure wird zu der Ätherphase zugefügt und 1,5 Stunden gerührt. Es bildet sich ein weisses kristallines Produkt. Dieses wird abfiltriert und mit Wasser und trockenem Äther gewaschen. Ausbeute 2,8 g.
[a]20D = in33,30 (10/o in abs. Methanol).
Dieses Produkt wird in 75 ml absolutem Äthanol gelöst, 0,15 g Palladium auf Aktivkohle (100/oil) werden zugefügt und die Hydrierung bei Raumtemperatur bei 5 At. Druck während 4 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand zur Trockne eingedampft. Eine kleine Menge Äthanol wird zugesetzt, um das Produkt zu lösen, und anschliessend Ather bis zur Eintrübung. Der kristalline Niederschlag, der sich beim Stehen abscheidet, wird unter Saugwirkung abfiltriert und in einer Trockenzelle (über kochendem Toluol) 7 Stunden getrocknet. Ausbeute 1,2 g Br (ber.) = 26,10/o, Br (gef.) = 25,80/o. ,[a]D20 = -34,6 (10/o in abs. Methanol). Fp. 241-242 C.
c) Herstellung von (+)-1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-
2-(tert. butylamino)-äthanol-hydrobromid
23,7 g 1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)2-(benzyl)-tert. butylamino)-äthanol-Base, aus den gesammelten überstehenden Lösungen aus der Herstellung von (-)-1-3',5'-Dibenzyloxyphenyl)2-(benzyl-tert.butylamino)-äthanol stammend, werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 18,2 g (+)-Dibenzoylweinsäure in 250 ml Methanol 60 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Produkt in derselben Weise aufgearbeitet, wie oben beschrieben, und aus absolutem Äthanol umkristallisiert (zweimal). [a]D20 = +34,3 (10/o in abs. Methanol).
Ausbeute 10,5 g.
Das Hydrobromid wird aus 9,5 g dieses Produkts in derselben Weise wie oben beschrieben bereitet. Ausbeute 6,2 g. [a]D20 = 33,00 (1 O/o in abs. Methanol). Die Hydrierung von 5,5 g dieses Produkts wird wie früher beschrieben durchgeführt. Kristallisation aus Äthanol/ Äther. Ausbeute 2,7 g. [a]D20 = + 34,20 (10/o in abs.
Methanol). Br (gef.) = 2S,30/o. Fp. 241-243 C.