CH510626A

CH510626A - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3',5'-Dihydroxy- bzw. -acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanolen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen

Info

Publication number: CH510626A
Application number: CH323870A
Authority: CH
Inventors: Leopold Wetterlin Kjell Ingvar; Ake Svensson Leif
Original assignee: Draco Lunds Farmacevtiska Akti
Priority date: 1966-10-19
Filing date: 1967-10-12
Publication date: 1971-07-31
Also published as: CH510627A; CH512428A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3',5'-Dihydroxy-bzw.-acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanolen und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3'5'-Dihydroxy- bzw. -acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanolen, welche zur Behandlung verschiedenartiger bronchospa- stischer Zustände, insbesondere asthmatischer Erkran kungen geeignet sind.

Es sind eine grosse Anzahl von 1-(3', 4'-Dihydroxy-phenyl)-2-aminoäthanolen mit bronchspasmolytischer Wirkung bekannt, jedoch werden Verbindungen dieses Typs, bei denen die beiden Hydroxylgruppen in der 3- und 4-Stellung des Benzol- ringes stehen, im Organismus durch bestimmte En zyme, namentlich Katechin-O-methyltransferase (COMT), welche sich u. a. in der Leber finden, ange griffen. Durch diesen Angriff verlieren die Verbindun gen ihre Wirksamkeit, und Substanzen dieses Typs ha ben daher nur eine kurze Wirkungsdauer. Verbindun gen, bei denen die beiden Hydroxylgruppen in der S und 5-Stellung des Benzolringes stehen, werden dagegen durch COMT nicht angegriffen.

Es sind nur wenige Verbindungen des letztgenannten Typs bekannt, und diese können in der allgemeinen Formel
EMI0001.0005
zusammengefasst werden.

Eine Verbindung der Formel 1, worin Q1 Wasser stoff und Q2 eine Methylgruppe bedeuten, ist in der deutschen Patentschrift Nr. 865 315 beschrieben. Ver bindungen der Formel I, worin Q1 Wasserstoff bedeutet und Q2 eine 2-Hexyl-, 2-Heptyl-, 2-Octyl- oder n-Butyl- gruppe darstellt, sind in der belgischen Patentschrift Nr. 635 889 beschrieben;

Verbindungen, in denen01 für Wasserstoff steht und Q2 die Gruppe
EMI0001.0012
darstellt, in der 0s Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, sind aus der österreichischen Patentschrift Nr. 249 030 bekannt, und Verbindungen, in denen Q1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Q2 eine Iso- propylgruppe darstellen, aus der brit. Patentschrift Nr. 920 623.

Diese bekannten Verbindungen der allge meinen Formel I sind bronchospasmolytisch aktive Verbindungen von verhältnismässig langandauernder Wirkung, doch wurde festgestellt, dass sie ein Ansteigen der Herzfrequenz bewirken, wodurch die therapeutische Anwendbarkeit der Substanzen wesentlich einge schränkt wird.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen 1-(3',5'-Dihydroxy- bzw. -acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanole der allgemeinen Formel
EMI0001.0015

EMI0002.0000
und R1 Wasserstoff oder aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren physio logisch verträgliche Säureadditionssalze eine langanhal tende Wirkung und überraschenderweise nur einen sehr geringen Effekt auf das Herz haben. Das bedeutet, dass diese Substanzen eine verschiedene Affinität gegenüber den /-Rezeptoren in den Herz- bzw. Bronchialmuskeln zeigen, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass die ss-Rezeptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel II und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dersel ben werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel
EMI0002.0004
worin R2 für Wasserstoff, aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder mono- bzw. bicyclische Aral- kylgruppen mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl- oder Naphthylmethylgruppe, bedeutet, mit ei ner Verbindung der Formel
EMI0002.0007
worin R die obige Bedeutung hat und R3 für Wasser- Stoff oder eine mono- bzw.

bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel
EMI0002.0009
worin R, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und falls man von Verbindun gen der Formel III ausgegangen ist, worin R2 eine Al kylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine mo no- oder bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Koh lenstoffatomen bedeutet oder/und von Verbindungen der Formel IV, worin R3 eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen bedeu tet, die Schutzgruppe (n) entfernt.

Wenn R2 in Formel V eine Alkylgruppe darstellt, kann diese mit Hilfe von ätherabtrennenden Mitteln, z. B. durch Verwendung von Bortribromid, bei einer niedrigen Temperatur oder durch Erhitzen mit Halo genwasserstoffen, durch Wasserstoff ersetzt werden. In diesem Fall wird die alkoholische Hydroxylgruppe vor teilhaft durch Acetylieren geschützt, und das Abtrennen geht so vor sich, dass man Bromwasserstoffsäure in wasserfreiem Eisessig oder Eisessig/Essigsäureanhydrid verwendet, und dann hydrolysiert. Wenn in der Formel V R2 einen Acylrest bedeutet, kann dieser erwünschten falls durch Behandlung mit Säuren abgetrennt werden.

Wenn in Formel V R= und R3 für Aralkyl stehen, kann dieses durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Es ist zu bemerken, dass die erfindungsgemäss er hältlichen Verbindungen in Form von optisch aktiven Isomeren vorliegen, welche mit jeder bekannten Metho de zur Auflösung eines Gemisches optisch aktiver Ami ne isoliert werden können.

Das folgende Reaktionsschema gibt eine weitere Er läuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Zif fer unterhalb des Pfeiles gibt das Beispiel an, in wel chem die Einzelheiten zu finden sind.
EMI0002.0024
Die neuen 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanole sind sehr gute bronchienerweiternde Mittel und be schleunigen die Herztätigkeit nur sehr wenig.

Daher hat sieh die Verbindung 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanol sowohl in vitro als auch in vivo als wirkungsvolleres bronchienerweiterndes Mittel erwiesen als 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanol, die Wirkungsdauer ist länger als jene des bekannten Mittels, und wenn es am isolierten Kaninchenherzen an gewandt wird, beträgt der kardioakzelerierende Effekt nur 1/15 dessen der Isopropylaminoverbindung.

Die Beziehung zwischen dem herzstimulierenden und dem bronchienerweiternden Effekt wurde auch am spontan schlagenden Meerschweinchenaurikelpräparat und an einem spiralförmig geschnittenen Tracheapräparat de monstriert, wobei beide Präparate in das gleiche Bad gegeben wurden. Sobald die erfindungsgemäss erhältli che Verbindung langsam in das Bad eingeführt wurde, wurde eine Bronchienerweiterung erzielt, ohne dass ein Effekt auf das Herzmuskelpräparat ausgeübt wurde. Der geringe kardioakzelerierende Effekt der erfindungs- gemäss erhältlichen tert. Butylaminoverbindung wurde auch durch Untersuchung des Kreislaufs einer narkoti sierten Katze unter Verwendung der Verbindung bestä tigt.

Die Abschwächung des kardioakzelerierenden Ef fekts wird auf die Weise erzielt, dass man ein sekundä res offenkettiges C-Atom durch ein tertiäres ersetzt oder es zum Teile einer Cyclobutylgruppe macht. Obwohl in der hier speziell beschriebenen Verbindung gemäss For mel II die Gruppe R tert. Butyl darstellt, Unterfallen auch solche Verbindungen, bei denen die Gruppe R Cy- clobutyl bedeutet, der Erfindung. Das wesentliche Merkmal ist, dass das tertiäre C-Atom oder die Cycloal- kylgruppe direkt mit dem Stickstoffatom verbunden ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von Salzen mit physiologisch verträgli chen Säuren angewandt werden. Geeignete Säuren, wel che verwendet werden können, sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zi tronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernstein säure.

Zusammen mit einem pharmazeutischen Träger können die neuen Verbindungen zur oralen, bronchia len, rektalen oder parenteralen Anwendung bestimmt sein.

Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitun gen in Form von Dosierungseinheiten zur oralen An wendung, welche eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form der freien Base oder eines pharma zeutisch unbedenklichen Salzes derselben enthalten, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulveri sierten Träger gemischt sein, wie z. B. Laktose, Saccha- rose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Kornstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellu losederivat oder Gelatine, oder es können Gleitmittel verwendet werden, wie z. B. Magnesium- oder Calcium- stearat, ein Polyäthylenglykolwachs od. dgl.

Diese Be standteile werden dann zu Tabletten oder Dragees ge- presst. Werden Dragees benötigt, kann der innere Teil überzogen werden, z. B. mit einer konzentrierten Zuk- kerlösung, welche Gummi arabicum, Talk und/oder Ti tandioxyd enthält, oder aber mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mi schungen organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstof fe können diesen Überzügen beigemengt werden.

Zur Herstellung von weichen Gelatinekapseln (perlförmi- gen, geschlossenen Kapseln), welche aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln, kann die aktive Substanz mit ei nem Polyäthylenglykolwachs gemischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Sub stanz mit festen, pulverisierten Trägern, wie z. B. Lak tose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartof felstärke, Kornstärke oder Amylopectin), Zellulosederi vaten oder Gelatine enthalten, sie können auch Magne- siumstearat oder Stearinsäure enthalten.

Dosierungsein heiten zur rektalen Anwendung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die aktive Substanz in Mischung mit einem neutralen fettigen Grundmaterial enthalten, oder sie können Gelatine- Rektalkapseln sein, welche die aktive Substanz in Mi schung mit einem Polyäthylenglykolwachs enthalten. Je de Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 bis 50 mg des aktiven Bestandteils.

Flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung kön nen als Sirup, Suspension oder Emulsion hergestellt werden; sie enthalten z. B. zwischen 0,1 und 20 Gew.-% der aktiven Substanz sowie, falls gewünscht, Adjuven- tien, wie z. B. Stabilisierungsmittel, Suspendierungsmit tel, Dispergiermittel, Geschmacksstoffe und/oder Süss- stoffe.

Flüssige Zubereitungen zur rektalen Anwendung können wässerige Lösungen sein, welche zwischen etwa 0,1 bis 2 Gew.-% der aktiven Substanz enthalten sowie, falls gewünscht, Stabilisierungsmittel und/oder Puffer substanzen.

Zur parenteralen Anwendung durch Injektion kann der Träger eine sterile, parenteral verträgliche Flüssig keit sein, z. B. pyrogenfreies Wasser oder eine wässerige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches Öl, z. B. Erdnussöl, und wahlweise Stabili sierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung werden vorteilhaft in Ampullen abgefüllt, wobei jede Dosierungseinheit vor zugsweise zwischen 0,05 und 5 mg des aktiven Bestand teils enthält.

Zur Anwendung auf die Bronchien werden die Zu sammensetzungen vorteilhaft in Form von Tropfen oder einer Sprühlösung hergestellt. Die Lösung enthält vor teilhaft zwischen 0,1 und 10 Gew.-% des aktiven Be standteils.

Pharmakologische Versuche: a) Bronchospasmolytischer Effekt: Der bronchospasmolytische Effekt des 1-(3',5'-Dihydroxy-phenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanols wurde mit dem der bekannten Verbindungen Adrenalin und 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanol an einer spiralförmig geschnittenen Trachea eines Meer schweinchens nach einer ursprünglich von Castillo & Beer in J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90 (1947), 104, beschriebenen und später von Constantine (J.

Pharm. Pharmacol. 17 / 1965 /, 384) abgewandelten Methode verglichen. Bei diesem Versuch wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung etwa die zweifache Wirkung der Isopropylverbindung und etwa die halbe Wirkung des Adrenalins hat.

Bei einem in-vivo-Versuch nach Konzett & Rössler (Arch. Exp. Path. Pharmak. 195 / 1940 /, 71) war der bronchospasmolytische Effekt nach in-vivo-Anwendung ebenfalls zweimal so gross wie der der Isopropylverbin- dung.

Die Wirkungsdauer war länger als die des bekann ten Isopropylderivats (Fig. 1; DTÄ = 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanol; DIÄ = 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanol). Ähnliche Ergebnisse wurden, bei Erprobung der Cy- cloalkylverbindungen erzielt. Der bronchospasmolyti- sche Effekt bei z. B.

1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-cyclobutylaminoäthanol, gemessen wie beschrieben, war etwa 1,2-mal so gross wie der der bekannten Isopropylverbindung und etwa 0,4-mal so gross wie der des Adrenalins. b) Wirkung auf das Herz: Die Beziehung zwischen dem herzstimulierenden und dem bronchienerweiternden Effekt wurde in vitro an einem Aurikel-Trachea-Präparat vom Meerschwein chen untersucht. Um die Wirkung auf das Herz und die Bronchialmuskeln unter gleichen experimentellen Be dingungen vergleichen zu können, wurden sowohl ein spontan schlagendes Aurikel als auch eine spiralförmig geschnittene Trachea in das gleiche Bad in eine Kreb'- sche Lösung gegeben. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier genommen.

Die Testverbindung wurde langsam in die Badlösung eingegeben. Auf diese Weise wurde die Konzentration der Verbindung langsam er höht und es war leicht festzustellen, an welchem Muskel die Verbindung die grösste Wirkung zeigte. Adrenalin wurde als Vergleichspräparat verwendet. Dieses Mittel verursacht bei der gleichen Konzentration Bronchodila- tion und Herzstimulierung. Die Infusionsdauer betrug 10 Minuten. Nach Waschen und Rückgewinnen wurde die Testlösung in gleicher Weise, wie für Adrenalin be schrieben, eingesetzt, und die Wirkung des Mittels auf die beiden Präparate konnte leicht mit der des Adrena lins verglichen werden.

In den Zeichnungen zeigt Fig. 1 die Wirkungsdauer von DTÄ und DIÄ gegen durch Histamin verursachte Bronchokonstriktion (Meerschweinchen, 0,95 kg). Der bronchospasmolytische Effekt wurde nach der Methode von Konzett & Rössler bestimmt.

Fig. 2 zeigt die Wirkung von Adrenalin (ADR) und DTÄ auf eine spiralförmig geschnittene Trachea und ein rechtes Aurikel eines Meerschweinchens. Beide Präpa rate wurden vom gleichen Tier genommen und unter den gleichen experimentellen Bedingungen untersucht.

Fig. 3 zeigt die Wirkung des Adrenalins (ADR), Noradrenalins (NA) und Isoprenalins (IPR) auf eine spiralförmig geschnittene Trachea und ein rechtes Auri kel eines Meerschweinchens. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier genommen und unter den gleichen experimentellen Bedingungen untersucht.

Fig. 4 zeigt die Wirkung von Adrenalin (ADR) und DIÄ auf eine spiralförmig geschnittene Trachea und ein rechtes Aurikel eines Meerschweinchens. Beide Präpa rate wurden vom gleichen Tier genommen und unter den gleichen experimentellen Bedingungen untersucht. Fig. 5 zeigt den Einfluss von Adrenalin (ADR) und DTÄ auf Geschwindigkeit und Stärke der Herztätigkeit an einem isolierten Kaninchenherzen.

Fig. 6 zeigt den Einfluss von Adrenalin (ADR), DIÄ und DTÄ auf Geschwindigkeit und Stärke der Herztätigkeit an einem isolierten Kaninchenherzen.

Wie aus Fig. 2 ersichtlich, wurde festgestellt, dass 1-(3',3'-Dihydroxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanol (DTÄ) eine Bronchdilatation ohne kardische Stimulierung her vorruft. Zum Vergleich sind die Wirkungen des Norad- renalins (NA), Isoprenalins (IPR) und 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanols (DIÄ) auf diese Präparate in den Fig. 3 und 4 gezeigt. Norad- renalin, welches nur geringe bronchienerweiternde Wir kung zeigt, stimuliert den Herzmuskel, ohne die Bron chialmuskeln anzugreifen.

Wie in Fig. 4 gezeigt, sind so wohl Isoprenalin als auch DIÄ starke Herzstimulantien, verglichen mit ihrem bronchienerweiternden Effekt.

Der kardiostimulierende Effekt wurde auch am iso lierten Kaninchenherzen (Langendorff-Präparat) unter sucht. Wie in Fig. 5 gezeigt, ist der kardioakzelerierende Effekt der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung schwach und beträgt nur etwa 1/50 der Wirkung des Adrenalins. Die Wirkung von DIÄ auf dieses Präparat ist in Fig. 6 dargestellt. Der kardioakzelerierende Effekt dieses Mittels betrug bei diesem Experiment etwa 1/4 dessen des Adrenalins.

Der kardiostimulatorische Effekt der erfindungsge- mäss erhältlichen cyclobutyl-substituierten Verbindun gen war gleich gross wie der der tert. butyl-substituier- ten. So hatte 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-cyclobutylaminoäthanol einen herzstimulierenden Effekt, der kleiner war als 1/10 der Wirkung des Adrenalins. Toxizitätsuntersuchungen: Die Toxizität des 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanols (DTÄ) bei Mäusen nach intravenöser, subkutaner und oraler Anwendung ist in Tabelle 1 dargestellt.

Zum Vergleich werden entsprechende LD50-Werte für das 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylaminoäthanol (DIÄ) angegeben.
EMI0004.0037

Tabelle <SEP> 1
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> Verbindung <SEP> Anwendung <SEP> LDSO <SEP> mg/kg <SEP> Mäuse <SEP> Anzahl
<tb> (Base) <SEP> der <SEP> Tiere
<tb> DTÄ <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 47 <SEP> 25
<tb> DTÄ <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 240 <SEP> 25
<tb> DTÄ <SEP> oral <SEP> 3200 <SEP> 20
<tb> DIÄ <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 80 <SEP> 25
<tb> DIÄ <SEP> s. <SEP> c. <SEP> 295 <SEP> 25
<tb> DIA <SEP> oral <SEP> 4800
<tb> * <SEP> Nach <SEP> Engelhardt <SEP> et <SEP> a1.; <SEP> Arzneimittelforschung <SEP> 11 <SEP> (1961),
<tb> 521-525.

Toxizitätsmessungen der erfindungsgemässen Cyclo- butylverbindungen wurden ebenfalls durchgeführt und zeigen, dass diese Verbindungen auch in dieser Bezie hung den offenkettigen Alkylderivaten vergleichbar sind. LD50-Wert (i. v.) für 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-cyclobutylaminoäthanol bei Mäusen = 54 mg/kg Körpergewicht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen ein sehr vorteilhaftes Verhältnis zwischen Kar- diostimulierung und bronchospasmolytischer Wirkung auf. Diese unerwartete Eigenschaft macht sie für die Be handlung bronchöspastischer Zustände, wie z. B. des Asthmas oder anderer verwandter Krankheiten, welche das Atmungssystem angreifen, besonders geeignet.

Beispiel 1 Herstellung von 1-(3',5' Dihydroxyphenyl)- 2-cyclobutylaminoäthanol-hydrobromid: Eine Lösung von 1,1 g 3,5-Dibenzyloxyphenyl-ep- oxyäthan in 75 ml Methanol wird mit 0,6 g Cyclobutyl- amin gemischt und 15 Stunden unter Rückfluss gehal ten. Die Lösung wird darauf eingedampft, bis ein öliger Rückstand erhalten wird. Nach Lösen desselben in Ben zol und Zufügen von Cyclohexan bildet sich ein kristal lisierendes Produkt von 1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)- 2-cyclobutylaminoäthanol. Fp. 118-121 C.

50 mg dieser Verbindung werden in Äthanol gelöst und die Lösung mit Bromwasserstoffsäure angesäuert. 5 mg eines 10%igen Palladium/Aktivkohle-Katalysators werden zugefügt und die Hydrierung in einem Parr- Druckreaktor bei 50 C und 5 at. Druck vier Stunden lang vollzogen. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Lö sung wird eingedampft, und bei Zugabe von Äther kri stallisiert das 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2- cyclobutylaminoäthanol-hydrobromid aus.

Die Identität des Produkts wird durch IR-Spektro- skopie bestätigt.

Beispiel 2 Herstellung von 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.

butylamino)-äthanol und dessen Salzen: Einer Lösung von. 3,5 g 3',5'-Dibenzyloxyphenylep- oxyäthan in 100 ml Äthanol werden 2,7 g tert. Butyl- amin in 20 ml ,Äthanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden am Rückfluss gehalten und dann einge dampft. Der kristalline Rückstand kann aus absolutem Äther umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt des 1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanols beträgt 119-122 C. Das Produkt wird unter normalen Bedingungen mit Raney-Nickel hydriert. Nach Abfil trieren des Katalysators und Eindampfen wird das zu rückbleibende Öl mit Äthanol/Benzol getrocknet.

Die Base in Äthanol wird mit Bromwasserstoff in Äthanol behandelt und eingedampft. Der Rückstand kann aus Eisessig/Chloroform kristallisiert werden.

Der Schmelzpunkt des Hydrobromids von 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanol beträgt 93-97 C (Monohydrat). Die nicht hydrierte Verbindung hat den Fp. 205-206 C (Zers.).

In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispie- len beschrieben, können auch die entsprechenden 3',5'-Acyloxy-Verbindungen hergestellt werden, z. B. 1-(3',5'-Dipivaloyloxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanol (Fp. des Hydrobromids 190-192 C) und 1-(3',5'-Diacetoxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanol (Fp. des Hydrobromids 108-111 C). Trennung des 1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-(tert. butylamino)-äthanols in seine optischen Isomeren. a) Optische Trennung von 1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)-2- (benzyl-tert. butylamino)-äthanol.

25,0 g 1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)- 2-(benzyl-tert. butylamino)-äthanol (razemische Base) werden in 375 ml Methanol unter Erhitzen gelöst und 19,0 g (-)-Dibenzoyl-weinsäure in 125 ml Methanol werden zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluss gehalten. Nach Eindampfen erhält man ein Öl. Dieses wird in kochendem Isopropa- nol gelöst, und Wasser wird zugefügt, bis eine Trübung eintritt, worauf einige ml Isopropanol zugesetzt werden, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird über Nacht kristallisieren gelassen. Es werden 37,0 g ei nes weissen kristallinen Produkts isoliert. Weitere 7,0 g werden nach Einengen des Volumens aus dem Filtrat erhalten.

Die beiden Fraktionen werden gemischt und in 1100 ml absolutem Äthanol gelöst, filtriert und kristalli sieren gelassen. Dieses Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bis die Drehung konstant bleibt (sechsmal).

[&alpha;]D20 = -34,2 (1% in abs. Methanol). Ausbeute 4,5 g. b) Herstellung von (-)-1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)- 2-(tert. butyl-amino)-äthanol-hydrobromid.

4,0 g des oben erwähnten Produkts werden in Was ser suspendiert, dann wird Äther und anschliessend wäs seriger Ammoniak zugefügt. Die Extraktion der Base erfolgt mit zwei Portionen Äther. Verdünnte Bromwas serstoffsäure wird zu der Ätherphase zugefügt und 1,5 Stunden gerührt. Es bildet sich ein weisses kristallines Produkt. Dieses wird abfiltriert und mit Wasser und trockenem Äther gewaschen. Ausbeute 2,8 g.

[&alpha;]D20 = +33,3 C (1% in abs. Methanol).

Dieses Produkt wird in 75 ml absolutem Äthanol ge löst, 0,15 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) werden zugefügt und die Hydrierung bei Raumtemperatur bei 5 at. Druck während 4 Stunden durchgeführt. Der Ka talysator wird abfiltriert und der Rückstand zur Trock ne eingedampft. Eine kleine Menge Äthanol wird zuge setzt, um das Produkt zu lösen, und anschliessend Äther bis zur Trübung. Der kristalline Niederschlag, der sich beim Stehen abscheidet, wird unter Saugwirkung abfil triert und in einer Trockenzelle (über kochendem To luol) 7 Stunden getrocknet. Ausbeute 1,2 g. Br- (ber.) = 26,1%, Br- (gef.) = 25,8%.

[&alpha;]D20 = -34,6 (1% in abs. Methanol). Fp. 241-242 C.

c) Herstellung von (+)-1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2- (tert. butyl-amino)-äthanol-hydrobromid.

23,7 g 1-(3',5' Dibenzyloxyphenyl)- 2-(benzyl-tert. butylamino)-äthanol-Base, aus den gesammelten überstehenden Lösungen aus der Herstellung von (-)-1-(3',5'-Dibenzyloxyphenyl)- 2-(benzyl-tert. butylamino)-äthanol stammend, werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 18,2 g (+)-Dibenzoyl-weinsäure in 250 ml Methanol 60 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Pro dukt in derselben Weise aufgearbeitet, wie oben be schrieben, und aus absolutem Äthanol umkristallisiert (zweimal).

[&alpha;]D20 = +34,3 (1% in abs. Methanol). Ausbeute 10,5 g.

Das Hydrobromid wird aus 9,5 g dieses Produkts in derselben Weise wie oben beschrieben bereitet. Ausbeu te 6,2 g. [&alpha;]D20 = -33,0 (1% in abs. Methanol). Die Hydrierung von 5,5 g dieses Produkts wird wie früher beschrieben durchgeführt. Kristallisation aus Äthanol/ Äther. Ausbeute 2,7 g.

[&alpha;]D20 = +34,2 (1% in abs. Methanol). Br- (ber.) 26,1%, Br- (gef.) = 25,8%. Fp. 241-243 C.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3',5'-Dihydroxy- bzw. -acyloxy-phenyl)-2-aminoäthanolen der allgemeinen Formel EMI0006.0002 und R1 Wasserstoff oder aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren phy- siologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0006.0003 worin R2 für Wasserstoff, aliphatische Acylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder mono- bzw. bicyclische Aral- kylgruppen mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel EMI0006.0006 worin R die obige Bedeutung hat und RS für Wasser stoff oder eine mono- bzw.

bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel EMI0006.0008 worin R, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird, und falls man von Verbindun gen der Formel III ausgegangen ist, worin R2 eine Al kylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine mo no- oder bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Koh lenstoffatomen bedeutet oder/und von Verbindungen der Formel IV, worin R3 eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen bedeu tet, die Schutzgruppe (n) entfernt. PATENTANSPRUCH II Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I er haltene 1-(3',5'-Dihydroxy- bzw. -acyloxyphenyl)-2-aminoäthanole.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.