CH510629A

CH510629A - 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylamino propanes - beta-adrenolytics, hypotensives

Info

Publication number: CH510629A
Application number: CH1168070A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Zeile Karl Dr Prof; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1971-07-31

Abstract

(A) Cmpds. (I) R = CN or (3-6C) alkinyloxy (B) Salts of (I). beta-Adrenolytics and hypotensives. Dose 1-300 mg. (p.o.), 0.1-25 mg. (parent). (a) + Me3CNHCONHCMe3 Z = or -CHOHCH2Hal. (b) + HalCMe (c) (III) + H2NCMe3 (d) By deprotection of an O- or N-protected deriv. of (I), e.g. an O- or N-acyl or benzyl deriv. (e) (f) (g) (I) (R=NH2) (I) (R=CN).

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   racemischen    oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder    l Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy.3.tert.butylaminopropanen    und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   l-Phenoxy-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropanen    der Formel I
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 in der R eine Nitrilgruppe (-C=N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Hydrolyse oder Pyrolyse eines Harnstoffderivats der Formel
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 in der R4 sowie   R,,    die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise niederes Alkyl, oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl, bedeuten, wobei die Hydrolyse vorteilhaft mittels starker Basen oder Säuren bzw. die Pyrolyse vorzugsweise ohne Katalysator durchgeführt wird.



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden. Ein Harnstoffderivat der Formel II lässt sich beispielsweise gemäss der in Chem. Abstr.



  Vol.   58in.    3337c beschriebenen Methode darstellen, indem man ein Epoxyd der Formel
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 mit einem Harnstoffderivat der Formel
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 umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH- Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Nilethansulfonsäure,    Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.



   Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere   ss-adrenolytische    Eigenschaften und können daher beispielsweise zur BehandIung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.  



   Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.



  Als besonders wirksam hat sich das   1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-    3-tert.butyl-aminopropan der Formel
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 herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der   isoproterenolantagonistischen    Wirkung [Isoproterenol   1 -(3',      4'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-    2-isopropylaminoäthan] im   Tierexperiment    an   Meer-.   



  schweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte   1 -(1 '-Naphtoxy)-2-hydroxy-    3-isopropylaminpropan.



  Überdies tritt die   bradycardische    Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der uner   wünschten    cardiodepressiven Komponente der brady   cardischen    Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.



   Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das   1-(2'-Propargyl-oxyphenoxy)-2-    hydroxy-3-tert.butylaminopropan dar.



   Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg   (0016 -      5 mg/kg),    vorzugsweise   15 100 mg      (0,25-1,66 mg/kg)    für die orale Anwendung und 0,1-25 mg   (0,00;20,4      mgl    kg) für die parenterale Anwedung am Menschen vorgeschlagen.



   Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel   I    zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder   Coronardilatatoren.    angewendet werden.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I   
1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy b-tert.butylarninopropan HCI    3,5 g (0,011 Mol)   N.N-Di-tert.butyl-N- [(2hydrolxy-3-- nitrilophenoxy)-propyl]-harnstoff    werden in 10 ml Tetralin unter Zugabe einer Spatelspitze   LiCI    zwei Stunden auf 2000 C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann mit verdünnter   HC1    ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird nach Abtrennung mit NaOH alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Die   Ätherlösung    wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rücktsand (2,2 g) wird in wenig Äthanol   gelöst.    ätherische HCI zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt.

  Nach nochmaligem Umfüllen aus Äthanol unter Zugabe von Äther schmilzt das Hydrochlorid bei   157     bis 1610 C.



   Analog werden erhalten:   1-(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-    3 -tert.butylaminopropanoxalat, Fp.   154"    bis   157     C.



  1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy   3-tert.hutylanunopropan. HC1, Fp.1870bis1890C    1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy3-tert.butylaminopropan-oxalat, Fp.   132"    bis 1340 C
Beispiel 2    - (2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-   
3-tert.butylaminopropan HCl  (Darstellung durch Racematentrennung) 24,8 g (0,1 Mol)   1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-    3 -tert.butyl-aminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Dip-toluyl-weinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehen gelassen. Das langsam auskristallisierende Dip-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.

  Es werden 18,2 g   (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.butylaminopropan-di-ptoluyl-tartrat    vom Fp.   135     bis 1370 C (Zersetzung) erhalten.

 

     [a]20t    =   -90,50    (in Methanol).



   6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCI zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp.



     161"    bis   164  C    gewonnen.



     [a]D20-- +14,70 (in Methanol).   



   Aus der Mutterlauge (methanolisch) des obengenannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HCI aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen. 



  
 



  Process for the preparation of new racemic or optically active 1-nitrilophenoxy- or 1-alkynyloxyphenoxy-2-hydroxy.3.tert.butylaminopropanes and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new l-phenoxy-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropanes of the formula I
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 in which R denotes a nitrile group (-C = N) or an alkynyloxy group with 3 to 6 carbon atoms (preferably in the 2-position) as well as their physiologically acceptable salts, with therapeutically valuable properties in warm-blooded animals.



   According to the invention, the new compounds are prepared in the following manner:
Hydrolysis or pyrolysis of a urea derivative of the formula
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 in which R4 and R ,, which can be the same or different, denote hydrogen or an alkyl group, preferably lower alkyl, or an aralkyl or aryl group, preferably phenyl, the hydrolysis advantageously using strong bases or acids or the pyrolysis preferably without Catalyst is carried out.



   Some of the starting compounds are already known and some can be obtained by customary processes. A urea derivative of the formula II can be prepared, for example, according to the method described in Chem. Abstr.



  Vol. 58in. 3337c represent the method described by an epoxy of the formula
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 with a urea derivative of the formula
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 implements.



   The compounds of the formula I have an asymmetric carbon atom on the -CHOH group and therefore occur in the form of racemates as well as optically active antipodes. The optically active compounds can be obtained either by starting from optically active starting compounds or by splitting the racemates obtained into their optical antipodes in a customary manner, for example using dibenzoyl- or -toluyltartaric acid or 3-bromocamphor-8-sulfonic acid.



   The compounds of formula 1 obtained can, if desired, be converted into their physiologically tolerable acid addition salts in the customary manner. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nilethanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid and 8-chlorotheophylline.



   The compounds of formula I or their physiologically acceptable acid addition salts have valuable therapeutic, in particular β-adrenolytic properties and can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular tachycardias, in humans. The antihypertensive properties of the compounds are also of therapeutic interest.



   Substances in which the radical R is in the 2-position are particularly valuable therapeutically.



  1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butyl-aminopropane of the formula has proven to be particularly effective
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 exposed. This compound has proven itself both in terms of the bradycardic intrinsic effect and in terms of the isoproterenol antagonistic effect [isoproterenol 1 - (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -1-hydroxy-2-isopropylaminoethane] in animal experiments on marine.



  Piglets proved to be much more effective and also less toxic than the well-known 1 - (1 '-naphtoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamine propane.



  In addition, the bradycardic effect occurs even at very low doses and can no longer be increased beyond a certain limit value through higher doses, which indicates a lack of the undesired cardiodepressant component of the bradycardic intrinsic effect. The compound also shows a strong antiarrhythmic effect in strophantine-G intoxications and good oral absorption.



   A preferred compound is also 1- (2'-propargyl-oxyphenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane.



   The single dose of the compounds of the formula I obtainable according to the invention is 1-300 mg (0016-5 mg / kg), preferably 15-100 mg (0.25-1.66 mg / kg) for oral use and 0.1-25 mg (0.00; 20.4 mgl kg) suggested for parenteral use on humans.



   The pharmaceutical processing of the compounds of the formula I into the customary use forms such as solutions, emulsions, tablets, coated tablets or depot forms can be carried out in a known manner using the pharmaceutical auxiliaries customary for this purpose. The compounds obtainable according to the invention can also be used in combination with other pharmacodynamically active substances, such as, for example, cardiovascular sympathomimetics or coronary dilators. be applied.



   The following examples illustrate the invention without restricting it:
Example I.
1- (2'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy b-tert-butylaminopropane HCI 3.5 g (0.011 mol) NN-di-tert-butyl-N- [(2hydrolxy-3-nitrilophenoxy) propyl] urea are heated to 2000 C for two hours in 10 ml of tetralin with the addition of a spatula tip of LiCl. The cooled solution is then extracted with dilute HC1. After separation, the aqueous phase is made alkaline with NaOH and the base which separates out is taken up in ether. The ether solution is separated off, dried over MgSO4 and concentrated in vacuo. The back sand (2.2 g) is dissolved in a little ethanol. ethereal HCI added and the precipitated hydrochloride sucked off.

  After another decanting from ethanol with the addition of ether, the hydrochloride melts at 157 to 1610 C.



   The following are obtained analogously: 1- (3'-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane oxalate, melting point 154 "to 157 C.



  1 - (4'-nitrilophenoxy) -2-hydroxy 3-tert-butylanunopropane. HC1, m.p. 1870 to 1890C 1 - (2'-propargyloxyphenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane oxalate, m.p. 132 "to 1340 ° C
Example 2 - (2'-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-
3-tert-butylaminopropane HCl (representation by racemate separation) 24.8 g (0.1 mol) of 1- (2'-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane (racemic) are dissolved in 100 ml of absolute methanol dissolved and combined with a solution of 38.6 g (0.1 mol) (-) - dip-toluyl-tartaric acid in 150 ml of absolute methanol. After standing for several hours at room temperature, the solution is filtered and left to stand at 200 ° C. for three days. The dip-toluyl tartrate, which slowly crystallizes out, is then filtered off with suction and recrystallized again in the same way.

  18.2 g of (-) - 1- (2'-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane-di-ptoluyl tartrate of melting point 135 ° to 1370 ° C. (decomposition) are obtained.

 

     [a] 20t = -90.50 (in methanol).



   6 g of this tartrate are shaken in 100 ml of ether and 50 ml of NaOH. The organic phase is separated off and dried over MgSO4. After filtration, ethereal HCl is added, whereupon crystallization occurs. There are 2.4 g of hydrochloride of melting point.



     161 "to 164 C gained.



     [a] D20- +14.70 (in methanol).



   The dextrorotatory antipode can be obtained from the mother liquor (methanolic) of the above-mentioned di-p-toluyl tartrate after evaporation of the methanol in vacuo and the base can be obtained by treatment with NaOH. It can be precipitated as hydrochloride from ethereal solution with the help of ethereal HCI.

Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of new racemic or optically active 1-nitrilophenoxy- or 1-alkynyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert-butylaminopropanes of the formula I. EMI2.2 in which R denotes a nitrile group (-CrN) or an alkynyloxy group with 3 to 6 carbon atoms, characterized in that a urea of the formula II EMI2.3 where R4 and R5, which can be identical or different, denote hydrogen or an alkyl group or an aralkyl or aryl group, hydrolyzed or pyrolyzed.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that R is in the 2-position.

2. The method according to claim, characterized in that R4 and / or R5 is a phenyl group.

3. The method according to claim, characterized in that R4 and / or R5 is a phenyl group.

4. The method according to claim, characterized in that the compounds of the formula I are converted into their physiologically acceptable acid addition salts.

5. The method according to claim or dependent claim 4, characterized in that the racemic compounds are converted into the diastereomeric salts by means of optically active acids and these are split up by fractional crystallization.

6. The method according to dependent claim 5, characterized in that the optically active acid (-) - dip-toluyltartaric acid is used.