CH510629A

CH510629A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder 1-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropanen und deren Salzen

Info

Publication number: CH510629A
Application number: CH1168070A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Zeile Karl Dr Prof; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1971-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder l Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy.3.tert.butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropanen der Formel I
EMI1.1
in der R eine Nitrilgruppe (-C=N) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise in 2-Stellung) bedeutet sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmblütern.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt:
Hydrolyse oder Pyrolyse eines Harnstoffderivats der Formel
EMI1.2
in der R4 sowie R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise niederes Alkyl, oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl, bedeuten, wobei die Hydrolyse vorteilhaft mittels starker Basen oder Säuren bzw. die Pyrolyse vorzugsweise ohne Katalysator durchgeführt wird.

Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden. Ein Harnstoffderivat der Formel II lässt sich beispielsweise gemäss der in Chem. Abstr.

Vol. 58in. 3337c beschriebenen Methode darstellen, indem man ein Epoxyd der Formel
EMI1.3
mit einem Harnstoffderivat der Formel
EMI1.4
umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der -CHOH- Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Nilethansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur BehandIung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.

Als besonders wirksam hat sich das 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.butyl-aminopropan der Formel
EMI2.1
herausgestellt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich der isoproterenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol 1 -(3', 4'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy- 2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment an Meer-.

schweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte 1 -(1 '-Naphtoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminpropan.

Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der uner wünschten cardiodepressiven Komponente der brady cardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.

Eine bevorzugte Verbindung stellt auch das 1-(2'-Propargyl-oxyphenoxy)-2- hydroxy-3-tert.butylaminopropan dar.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I werden 1-300 mg (0016 - 5 mg/kg), vorzugsweise 15 100 mg (0,25-1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,00;20,4 mgl kg) für die parenterale Anwedung am Menschen vorgeschlagen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren. angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I
1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy b-tert.butylarninopropan HCI 3,5 g (0,011 Mol) N.N-Di-tert.butyl-N- [(2hydrolxy-3-- nitrilophenoxy)-propyl]-harnstoff werden in 10 ml Tetralin unter Zugabe einer Spatelspitze LiCI zwei Stunden auf 2000 C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann mit verdünnter HC1 ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird nach Abtrennung mit NaOH alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rücktsand (2,2 g) wird in wenig Äthanol gelöst. ätherische HCI zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt.

Nach nochmaligem Umfüllen aus Äthanol unter Zugabe von Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 157 bis 1610 C.

Analog werden erhalten: 1-(3'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3 -tert.butylaminopropanoxalat, Fp. 154" bis 157 C.

1 -(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy 3-tert.hutylanunopropan. HC1, Fp.1870bis1890C 1 -(2'-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy3-tert.butylaminopropan-oxalat, Fp. 132" bis 1340 C
Beispiel 2 - (2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-
3-tert.butylaminopropan HCl (Darstellung durch Racematentrennung) 24,8 g (0,1 Mol) 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3 -tert.butyl-aminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Dip-toluyl-weinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200 C stehen gelassen. Das langsam auskristallisierende Dip-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.

Es werden 18,2 g (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.butylaminopropan-di-ptoluyl-tartrat vom Fp. 135 bis 1370 C (Zersetzung) erhalten.

[a]20t = -90,50 (in Methanol).

6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Äther und 50 ml NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCI zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp.

161" bis 164 C gewonnen.

[a]D20-- +14,70 (in Methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des obengenannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie lässt sich mit Hilfe von ätherischer HCI aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy- oder l-Alkinyloxyphenoxy-2-hydroxy- 3-tert.butylaminopropanen der Formel I EMI2.2 in der R eine Nitrilgruppe (-CrN) oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Harnstoff der Formel II EMI2.3 wobei R4 sowie R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe oder eine Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sich R in 2-Stellung befindet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und/oder R5 eine Phenylgruppe gruppe ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und/oder R5 eine Phenylgruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-)-Dip-toluylweinsäure einsetzt.