CH510631A

CH510631A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen

Info

Publication number: CH510631A
Application number: CH1373770A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Albrecht Dr Engelhardt; Gerhard Dr Ludwig; Zeile Karl Dr Prof
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-02-06
Filing date: 1968-02-01
Publication date: 1971-07-31
Also published as: YU149373A; ES369539A1; CH511212A; FR8040M; ES369544A1; YU149473A; ES349847A1; ES369540A1; CH506482A; BE710400A; CH510632A; ES369537A1; CH510634A; IE32353L; FI49496B; ES369543A1; ES369541A1; YU32762B; FR1566349A; DE1593762A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten 1-Phenoxy-2.hydroxy-3-alkyjaminopropanen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen der Formel I
EMI1.1

In dieser Formel bedeuten R die Isopropyl- oder die tert.Butylgruppe; R, eine Gruppe -(CH2)X-CN, -(CH2)X-NH2 oder -(CH2), +1-OH (wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet), -COOH oder -COOR' (wobei R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet);

; R2 eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyano (= -CN)-gruppe, oder dann Wasserstoff, wenn R3 nicht für die Cyanogruppe oder die Aminogruppe steht; R3 Wasserstoff, ein Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt: Umsetzung einer Verbindung der Formel II
EMI1.2
in der Z die Gruppe
EMI1.3
oder -CHOH-CH,-Hal (Hal = Halogen) bedeutet, mit Isopropyl- oder t-Butylamin.

Die Ausgangsverbindungen sind bereits bekannt. Sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Die substituierten 1-Phenoxy-2, 3-epoxypropane der Formel II können beispielsweise durch Umsetzung eines Phenols oder Phenolats der Formel III
EMI1.4
in der Kt Wasserstoff oder ein Kation, beispielsweise ein Alkalimetallion, bedeutet, mit Epichlorhydrin in alkalischer Lösung gewonnen werden. Die dafür benötigten Verbindungen der Formel III lassen sich, soweit sie nocht nicht bekannt sind, leicht nach üblichen Verfahren darstellen. So können Cyanophenole (auch solche mit zusätzlichen inerten Gruppen wie Alkoxygruppen) durch Wasserabspaltung aus entsprechend substituierten phenolischen Benzaldoximen gewonnen werden, die ihrerseits aus den entsprechenden bekannten phenolischen Benzaldehyden durch Umsetzung mit Hydroxylamin zugänglich sind. Letztere können ferner durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxymethylphenole überführt werden.

Cyanophenole mit zusätzlicher Allylgruppe am Benzolkern werden am besten durch Umsetzung des einfachen Cyanophenols mit Allylbromid unter Umlagerung des als Zwischenstufe entstehenden Allyläthers in die am Kern allylierte Verbindung gewonnen. Cyanophe nole mit zusätzlichem Halogen am Benzolkern können zweckmässig auch durch Halogenierung der einfachen Canophenole mit Halogenwasserstoffsäure/H2O2 gewonnen werden. Cyanomethylphenole sind aus den entsprechenden Benzylnitrilen durch Einführung einer Nitrogruppe und deren Überführung in eine Hydroxylgruppe in üblicher Weise (Reduktion, Diazotieren und Verkochen) zugänglich, sie können durch Reduktion in üblicher Weise in die entsprechenden Aminomethylphenole überführt werden.

Die Epoxyde der Formel II können ihrerseits zur Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien herangezogen werden. Beispielsweise lassen sich die Halogenhydrine der Formel II durch Umsetzung der Epoxyde mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure darstellen.

Die Verbindungen der Formel 1 besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoyl-D-Weinsäure oder D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropane der Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlorthiophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhy- mien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Als wirksam haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der Formel I erwiesen, bei denen R wie in Formel I definiert ist und R! eine Cyanogruppe (vorzugsweise in 2-Stellung am Benzolkern), R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Methoxygruppe) oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Allylgruppe) und RS Wrasseretoff bedeuten.

Auch Verbindungen der Formel I, bei denen R wie in Formel I definiert ist, Rl eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe) und R2 sowie RJ Wasserstoff bedeuten, haben sich als ausserordentlich wirksam erwiesen.

Als besonders wertvolle Verbindungen seien hervorgehoben das 1-(9 -(2'-Allyl-5'-cyanophenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, das 1-(2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, das 1-(2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy)- 2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan, das 1-(''-FIydroxy-methylphenoxy)- 2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan, das 1-(3'-Hydroxymethylphenoxy) 2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan und das 1- < 3'-Hydroxymethylphenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt je nach Wirksamkeit zwischen 1 und 300 mg, bei den besonders wirksamen zwischen 1 und 150 nng (orale Anwendung) und 1 bis 20 mg (parenterale Anwendung).

Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss vorgesehenen Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösung Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen, kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Spreng-, Binde-, tSberzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung einer Depotwirkung oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren oder Sympathicomimetica geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
1 -(2'-Methoxy-4'-cyanophenoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.HCl
15,4 g (0,075 Mol) 1-(2'-Methoxy-4'-cyanophenoxy)- 2,3-epoxypropan werden in 100ml Äthanol gelöst, 17,7g (0,3 Mol) Isopropylamin zugegeben und eine Stunde auf 500 bis 60 C erwärmt. Dann wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach Zugabe von verdünnter Salzsäure wird kräftig ausgeschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt und mit NaOH alkalisch gestellt. Die ölig ausfallende Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet.

Der Äther wird sodann abdestilliert und der feste Rückstand aus Essig esterlPetroläther umkristallisiert. Die so gereinigte Base wird in Äthanol gelöst, ätherische HCI zugegeben und das ausfallende fiydrochlorid abgesaugt. Fp.: 135 bis 1 37C C, Ausbeute: 8,2 g = 370/0 d. Th.

Beispiel 2
1-(2-Methoxy-5'-cyanophenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan.HCl
20 g (¯0,Mol) 1 -(2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy) 2,3-epoxypropan werden in 150 ml Methanol gelöst, 17,7g (0,3 Mol) Isopropylamin zugegeben und nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur zwei Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter HC1 digeriert und die nicht ganz klare Lösung über Celite filtriert. Die so gereinigte wässrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknung über MgSO4 im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Essigester/Petrol äther umkristallisiert. Ausbeute: 10,5 g.

Die Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer HC1 angesäuert, heiss filtriert und dann noch etwas Äther zugegeben. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Fp.: 127 bis 130"C.

Ausbeute: 10,7 g = 36 /o d. Th.

Beispiel 3
1 -(2'-Methoxy-6'-cyanophenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan-HCI
Entsprechend dem vorhergehenden Beispiel werden 19,5 g (0,095 Mol) 1-(2'-Methoxy-6'-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan in Methanol mit 17,7 g (0,3Mol) Isopropylamin umgesetzt. Durch Lösen der gereinigten, festen Base in Athanol wird nach Zugabe von ätherischer- HCl; das kristalline Hydrochlorid mit dem Fp. 148 bis 151" C gewonnen. Ausbeute: 14,4 g = 500/0 d. Th.

Beispiel 4
1 -(2'-Cyano-5'-methoxyphenoxy)-2-hydroxy 3 -isopropylaminopropan.HCl
Analog Beispiel 2 werden 17,5 g (0,088 Mol) 1 -(2'-Cyano-5 -methoxyphenoxy)-2, 3-epoxypropan in 100 ml Methanol mit 20 ml Isopropylamin umgesetzt. 9,5 g der umkristallisierten festen Base vom Fp.

71" bis 730 C werden in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das reinweisse Hydrochlorid isoliert. Fp.: 147 bis 1490 C. Ausbeute: 9,8 g = 300/0 d. Th.

Beispiel 5 1-(2'-Allyl-4'-cyanophenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan.HCl
16 g (0,0745 Mol) 1-(2'-Allyl-4'-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden entsprechend Beispiel 2 mit Isopropylamin in Äthanol umgesetzt. Die gereinigte Base (13 g) vom Fp.

92" bis 94" C wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCI angesäuert. Es werden 12,5 g Hydrochlorid = d. Th., isoliert. Fp.: 1400 bis 1420 C.

Beispiel 6
1-(4'-Cyanomethylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan.HCl
21.2 g (0,112 Mol) 1 -(4'-Cyanomethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden wie in Beispiel 2 in Methanol mit Isopropylamin umgesetzt. Die feste Base (22,2 g) wird in Athanol mit ätherischer HC1 versetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 155 bis 1580 C.

Beispiel 7
1 -(2'-Cyanomethylphenoxy)-2-hydroxy
3 -isopropylaminopropan-HCl
7,8 g (0,041 Mol) 1-(2'-Cyanomethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden nach Beispiel 2 mit Isopropylamin in Äthanol umgesetzt. Die isolierte feste Base (7,0 g) wird in Athanol gelöst und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure gefällt. Fp.: 1190 bis 1210 C.

Beispiel 8
1 -(2'-Allyl-6'-cyanophenoxy)-2-hydroxy
3-isopropylaminopropan-HCl
Entsprechend Beispiel 2 wird durch Umsetzung von 1-(2'-Allyl-6'-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan mit Isopropylamin der Aminoalkohol erhalten. Die Base schmilzt bei 529 bis 54" C.

Beispiel 9
1 -(2'-Allyl-5'-cyanophenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan.HCl
1 -(2'-Allyl-5'-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan wird in Analogie zu Beispiel 2 mit Isopropylamin umgesetzt. Durch Fällung der Base mit HC1 erhält man das Hydrochlorid vom Fp. 1500 bis 1520 C.

Beispiel 10 1-(3'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan.HCl
23,4 g (0,13 Mol) 1-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in Analogie zu Beispiel 2 mit 23,6 g (0,04 Mol) Isopropylamin umgesetzt. Es werden nach Aufarbeitung und Umkristallisation 18,6 g Base vom Fp. 790 bis 80" C erhalten. Das in Äthanol mit ätherischer HCl ge fällte Hydrochlorid schmilzt bei 98" bis 1010 C.

Beispiel 11
1 -(3 '-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan-HCl 10,8 g (0,1 Mol) 1 -(3 '-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropa werden wie in Beispiel 2 mit Isopropylamin umgesetzt.

Nach Aufarbeitung und Umkristallisation werden 13,6 g Base vom Fp. 75" bis 760 C gewonnen. Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 117 bis 119 C.

Beispiel 12 1 -(2'-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan'HCl
35,2 g (0,17 Mol) 1 -(2'-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden wie in Beispiel 2 mit Isopropylamin umgesetzt.

Man erhält 31 g Base vom Fp. 930 bis 950 C. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol unter Zugabe von ätherischer HC1 isoliert. Fp.: 780 bis 810 C.

Beispiel 13 1-(4'-Methoxyearbonylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan-HCl
107 g (0,515 Mol) 2-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden mit Isopropylamin in Analogie zu Beispiel 2 umgesetzt. Die aus Essigester umkristalliserte Base (67,8 g) schmilzt bei 850 bis 870 C. Das mittels ätherischer HCI aus Athanol/Ather umgefällte Hydrochlorid schmilzt bei 1710 bis 1720 C.

Beispiel 14
1-(2',4'-Dicyanophenoxy)-2-hydroxy
3-isopropylaminopropan
Analog zum Beispiel 2 werden 3,9 g (0,0195 Mol) 1-(2',4'-Dicyanophenoxy)-2,3-epoxypropan in 50 ml Methanol mit Isopropylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung werden 2,6 g Rohbase isoliert, die nach Umkristallisation aus Essigester unter Zusatz von Petroläther bei 108 bis 1100 C schmilzt.

Beispiel 15
1 -(4'-Hydroxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan.HCl
Analog Beispiel 11 gewinnt man aus 1 -(4'-Hydroxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan und Isopropylamin, Behandeln mit ätherischer HC1 und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz. Fp. 2140 bis 217 C.

Beispiel 16 1 -(2'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan.HCI
Analog Beispiel 10 lässt sich aus 1-(2'-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxyprnpan und Isopropylamin, Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz darstellen. Fp.: 1110 bis 1130 C.

Beispiel 17 1 -(4'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-
3-isopropylaminopropan.HCl
Analog Beispiel 10 erhält man aus 1 -(4'-Hydroxyrnethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und Isopropylamin, Behandeln mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren die im Titel dieses Beispiels genannte Substanz vom Fp. 1050 bis 108 C.

Beispiel 18
1 -(2'-Methoxy-4'-cyanophenoxy)-2-hydroxy 3 -tert.butylaminopropan-HCl
9,9 g (0,048 Mol) 1 -(2'-Methoxy-4'-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol mit 14,6g (0,02 Mol) = 21 ml tert. Butylamin 3 Stunden im Wasserbad erhitzt.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl digeriert und vom Unlöslichen abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit NaOH alkalisch gestellt, die ausfallende Base mit Äther extrahiert, mit H2O gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird der ölige Rückstand in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl versetzt und die ausfallenden Kristalle des Hydrochlorids abgesaugt. Sie werden aus Äthanol unter Zusatz von Ather umkristallisiert. Ausbeute: 7,1 g, Fp.: 210 bis 213 C.

Beispiel 19
1-(2'-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy
3-tert.butylaminopropan-HCl
Analog Beispiel 12 bzw. 2 wurde, ausgehend von 1-(2'-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan und tert. Butylamin, das 1 -(2'-Methoxycarbonylphenoxy)- 2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (Fp. des HCl-Salzes: 1440 bis 146 C) hergestellt.

Beispiel 20
1-(2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy)-2-hydroxy 3-tert.butylaminopropan.HCl
Analog Beispiel 2 wurde, ausgehend von 2-(2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan und tert. Butylamin, das 1-(2'-Methoxy-5'-cyanophenoxy)2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (Fp. des Hydrochlorids: 1490 bis 1520 C) hergestellt.

Beispiel 21
1 -(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy 3-tert.butylaminopropan.HCl
Analog Beispiel 13 bzw. 2 wurde, ausgehend von 1-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-2,3-epoxypropan und tert. Butylamin das 1 -(4'-Methoxycarbonylphenoxy)- 2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (Fp. des HCl-Salzes: 205 bis 2070 C) hergestellt.

Beispiel 22 1 -(2'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-
3-tert. butylaminopropan-oxalat
Analog Beispiel 10 erhält man aus 1-(2'-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und tert. Butylamin das 1-(2'-Hydroxymethylphenoxy)2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (Fp. des Oxalats: 1800 bis 183 C).

Beispiel 23
1 -(3'-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy- 3 -tert.butylaminopropan-HCl
Entsprechend Beispiel 2 wurden 20 g 1-(3'-Hydroxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan mit 18,5 g tert. Butylamin in Methanol umgesetzt. Fp.

82" bis 840 C (Base).

Analog werden erhalten: 1-(2'-Amino-5'-methoxyphenoxy)-2-hydroxy- 3 -isopropylaminopropan.2HCI, Fp.: 223 bis 225 C 1-(4'-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan.2HCl, Fp.: 241 bis 244 C 1-(3 '-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan.2 HBr, Fp.: 1780 bis 181" C 1-(3'-Hydroxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropan-2HCl, Fp.: 154" bis 1560 C 1 -(2'-Hydroxycarbonyl-4'-chlorphenoxy)- 2-hydroxy-3 -isopropylaminopropan.HCl, Fp.:

181 bis 183 C 1-(2'-Hydroxycarbonyl-4'-bromphenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-HBr, Fp.: 1880 bis 189 C 1 -(2'-Chlor-4'-methoxycarbonylphenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.HCl, Fp.: 163 bis 165 C 1 -(2'-Methoxy-4'-aminophenoxy)-2-hydroxy3-isopropylaminopropan-oxalat, Fp.: 1460 bis 147 C 1 -(3 '-Amino-4'-methoxyphenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan.2HCl, Fp.: 215 bis 217 C 1-(2'-Brom-4'-methoxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy 3-isopropylaminopropan HBr, Fp.: 157 bis 1580 C 1 -(2'-Hydroxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy- 3 -isopropylaminopropan.2HCl, Fp.:

1550 bis 1570 C 1-(2'-Aminomethyl-4'-chlorphenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.butylaminopropan.2HCl, Fp.: 118 bis 120 C 1-(2'-Methoxy-4'-aminomethylphenoxy)- 2-hydroxy-3 -tert.butylaminopropan.2HCl, Fp.: 2350 bis 2380 C 1 -(2'-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.butylaminopropan.2HCl, Fp.: 2200 bis 2220 C l-(2'-Aminomethylphenoxy)-2-hydroxy- 3 -isopropylaminoprop an. 2HCl, Fp.: 176 bis 1790 C 1-(2'-Hydroxycarbonylphenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.butylaminopropan.HCl, Fp.:

1380 bis 1400 C 1-(2'-'Chlor-4'-methoxycarbonylphenoxy)- 2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan.HCl, Fp.: 20sO bis 2100 C

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3 -alkylaminopropanen der Formel EMI5.1 in der R die Isopropyl- oder die test. Butylgruppe; Rl eine Gruppe -(CH2)X-CN, -(CH2)X-NH2 oder -(CH2)X+l-OH (wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet), -COOH oder -COOR' (wobei R' eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet); R2 eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyano (= -CN)-gruppe, oder dann Wasserstoff, wenn Rl nicht für die Cyanogruppe oder die Aminogruppe steht;

; R3 Wasserstoff oder Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.2 in der Z die Gruppe EMI5.3 oder -CHOH-CH2-Hal (Hal = Halogen) bedeutet, mit Isopropylamin oder tert. Butylamin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I durch fraktionierte Kristallisation geeigneter diastereomorer Säureadditionssalze in ihre optischen Antipoden spaltet.