AT297681B

AT297681B - Verfahren zur Herstellung von neuen äthinylsubstituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropanen, deren optisch aktiven Isomeren und Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT297681B
Application number: AT479468A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-05-18
Filing date: 1968-05-17
Publication date: 1972-04-10
Also published as: AT297682B; AT297683B; AT297684B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen äthinylsubstituierten   l-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropanen,   deren optisch aktiven Isomeren und Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   l-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylamino-   propane. 



   Die neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropane haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 in der Rdie tertiäre oder sekundäre Butylgruppe bedeutet und die Äthinylgruppe vorzugsweise in 2-Stellung des Benzolkerns gebunden ist. 



   Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines Epoxyds oder Halogenhydrins der allgemeinen Formeln 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, mit Epichlorhydrin in alkalischer Lösung hergestellt werden. Die hiezu benötigten Ausgangsphenole der Formel IV (Kt = H) 
 EMI2.2 
 
471schriebenen Methode herstellbar. Sie können durch Behandeln mit wässerigen Alkalien in die entsprechenden Phenolate (Kt = Alkalimetallion) überführt werden. 



   Die Epoxyde der Formel   IIa   können ihrerseits zur Herstellung der Halogenhydrine der Formel IIb durch Anlagerung der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure verwendet werden. 



   Die Amine der Formel III sind alle bekannt. 



   Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen an der-CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht, wo diese existieren, oder indem man die Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Ditoluylweinsäure, Dibenzoylweinsäure oder   3-Bromcampher-8-sulfon-   säure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation trennt. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren erhaltenen Verbindungen der   Formellkönnen   gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze   überführt werden.   Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin. 



   Die Verbindungen der Formel I (die üblicherweise in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Anwendung kommen) besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von   Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien,   an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der neuen Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere die Verbindungen herausgestellt, bei denen die Äthinylgruppe in der 2-Stellung des Benzolkerns fixiert ist.

   Dabei erweist sich das   1- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert, butylaminopropan   dem   l- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-     - 3-sek. butylaminopropan   sowohl bezüglich seiner   bradycardischen Eigenwirkung   als auch bezüglich seiner isoproterenolantagonistischen Wirkung (beide getestet an Meerschweinchen) und seiner geringen Toxizität (getestet an Mäusen) überlegen und stellt die wirksamste Verbindung dar.

   Die beiden vorgenannten Butylderivate zeigen ihrerseits gegenüber dem entsprechenden Isopropylderivat eine rund doppelt so grosse isoproterenol-antagonistische Wirkung, wie aus der nachstehenden Vergleichsübersicht hervorgeht : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> isopro <SEP> terenol-antagonistische <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> (als <SEP> HCl-Salz) <SEP> Wirkung
<tb> 1 <SEP> (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-
<tb> - <SEP> 3-isopropylaminopropan <SEP> 
<tb> (gemäss <SEP> österr. <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 273076) <SEP> 39 <SEP> x <SEP> DCI
<tb> 1- <SEP> (2' <SEP> -Äthinylphenoxy)-2-hydroxy- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3-sek. <SEP> butylaminopropan <SEP> 
<tb> (erfindungsgemäss) <SEP> 68 <SEP> x <SEP> DCI
<tb> 1- <SEP> (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-
<tb> -3-ter.

   <SEP> butylaminopropan
<tb> (erfindungsgemäss) <SEP> 89 <SEP> x <SEP> DCI
<tb> 
 
Die Vergleichsversuche wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Als Standardsubstanz diente   3, 4-Dichlorisoproterenol (DCI),   dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde. 



   Die Einzeldosis der neuen Verbindungen liegt bei   l   bis 300 mg (0, 016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 

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 bei 15 bis 100 mg (0, 25 bis   1, 66   mg/kg) für die orale Anwendung bzw. bei 0, 1 bis 25 mg (0, 002 bis 0, 40 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen. 



   Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugsoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Löslichkeitsvermittler erfolgen. Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit andern pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden. 
 EMI3.1 
 l : l- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan.

   HC1 :12 g (0, 07 Mol)   1- (2'-Äthinylphenoxy)-2, 3-epoxypropan,   durch Reaktion   von 2-Äthinylphenol   mit Epichlorhydrin in verdünnter NaOH gewonnen, werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf 18 g (0, 25 Mol) tert. Butylamin zugegeben werden. Über Nacht wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, sodann 2 h auf etwa    600C erwärmt.   Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der ver- bleibende Rückstand in verdünnter HCl gelöst und über Aktivkohle filtriert. Die klare wässerige Lösung wird dann mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenom- men, die ätherische Phase wird über    MgS04 getrocknet   und der Äther abdestilliert.

   Der verbleibende ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer HCl das Hydrochlorid ausge- fällt. Nach Isolierung des Kristallisats wird noch zweimal aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Fp. : 172 bis   174 C.   



    Beispiel 2 : 1- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-2-sek. butylaminopropan. HCl :   
Das aus 10, 4 g (0, 088 Mol) 2-Äthinylphenol und   8,   8g (0, 095 Mol) Epichlorhydrin gewonnene rohe   l- (2'-Äthinylphenoxy)-2, 3-epoxypropan (13, 8 g)   wird in 120 ml Äthanol mit 22 g (0, 3 Mol) sek. Butyl- amin durch 2stündiges Kochen umgesetzt, Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl verrührt, mit Äther extrahiert und die wässerige Phase mit NaOH alka-   lisch gestellt. Die ausfallende ölige Base wird in Äther aufgenommen, mit HO gewaschen, über MgSO getrocknet und der Äther abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus EssigesterundPetrolätherumkristal-   lisiert.

   Die Base wird sodann in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert und das ausfallende Hydrochlorid isoliert. Ausbeute : 7, 4 g, Fp. : 149 bis 151 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen äthinylsubstituierten I-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopro- panen der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R die tertiäre oder sekundäre Butylgruppe bedeutet und die Äthinylgruppe vorzugsweise in 2-Stel- EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 <Desc/Clms Page number 4> dass mH2N-R (III) in der R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, wobei man gegebenenfalls von einem optisch aktiven Halogenhydrin (IIb) ausgeht oder erhaltene Racemate in ihre diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation trennt, und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.