Verfahren zur Herstellung von M-Halogen-2-oxo"1-azetichinmethancarbonsäureestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern von cc-Hydroxy-2- -oxo-l -azetidinmethancarbonsäureestern der Formel I
EMI1.1
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, R für einen Acylrest steht, R3 einen organischen Rest und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, oder die beiden Gruppen R3 und R4 zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, und für Halogen steht.
Die Gruppe R1 kann den organischen Rest irgendeines Alkanols, insbesondere aber einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
Ein Acylrest R2 ist in erster Linie derjenige einer organischen Carbonsäure, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure.
Ein organischer Rest R3 ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein abspaltbarer in der Verknüpfungsstellung ungesättigter oder durch einen Heterorest substituierter aliphatischer, sowie cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest.
Substituenten eines disubstituierten Kohlenstoffatoms, das durch die beiden Reste R, und R zusammen dargestellt wird, sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste. Die beiden Substituenten des disubstituierten Kohlenstoffatoms können auch zusammengenommen werden und z.B. einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen bivalenten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch ver ätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenylniederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, substituierte Aminogruppen, oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl- oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-nie deralkyl oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z.B. 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalten, während Cycloalkenylreste z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein z.B.
bis drei, gegebenenfalls substituierte, mono- oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender, gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenylniederalkyl- oderPhenyl-niederalkenyl-, sowiePhenyl-nie- deralkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und aliphatischen Teil substituiert sein können.
Ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Niederalkylen-, sowie ein Nieder alkenylenrest, der z.B. bis zu 8, vorzugsweise 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und, wenn erwünscht, wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, substituiert sein kann.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, wie eines gegebenenfalls substituierten aliphatischen Halbesters, in erster Linie eines gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, d.h. ein im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierter Carbo niederalkoxyrest. Eine aliphatische Carbonsäure ist insbesondere eine gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substituierte Al kann, sowie Alken- oder Alkin-, in erster Linie Niederalkan-, sowie Niederalken- oder Niederalkincarbonsäure, die z.B. bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Eine cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Carbonsäure ist eine gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen oder cyclo aliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substituierte Cycloalkan- oder Cycloalkencarbonsäure, bzw.
Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkan- oder -niederalkencarbonsäure, wobei ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, sowie der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Carbonsäuren z.B. die oben für entsprechende Reste angegebene Anzahl Kohlenstoffatome und oder Doppelbindungen aufweisen und wie angegeben gegebenenfalls substituiert sein können. Eine aromatische Carbonsäure ist in erster Linie eine monooder bicvclische aromatische Carbonsäure, die gegebenenfalls, z.B. wie der obgenannte cycloaliphatische Rest, substituiert sein kann.
In einer araliphatischen Carbonsäure hat der araliphatische Teil z.B. die obgenannte Bedeutung, eine araliphatische Carbonsäure bedeutet in erster Linie eine Phenyl-niederalkan- oder Phenylniederalkencarbonsäure, worin der Phenylrest und der aliphatische Teil gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen bzw. aliphatischen Gruppen, substituiert sein können. Eine heterocyclische Carbonsäure ist insbesondere eine solche aromatischen Charakters, in welcher der heterocyclische Rest mono- oder bicyclisch sein kann und in erster Linie für einen gegebenenfalls, z.B. wie der obgenannte cycloaliphatische Rest, substituierten mono- oder bicyclischen, monoaza-, monooxaoder monothia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclischen Rest, in erster Linie einen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Chinolyl- oder Isochinolylrest steht.
In einer heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure hat der heterocyclische Rest die oben gegebene Bedeutung, während der aliphatische Teil wie z.B. in einer araliphatischen Carbonsäure für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, sowie Niederalkenylrest steht.
Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder tert.Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3 Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinyl rest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohep tylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z.B. eine 2- oder 3 Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -äthyl-, -propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -äthyl-, -propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederÅalkenyl- rest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2oder 3-Phenyläthyl-, Diphenylmethyl oder -äthyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl oder Cinnamylrest.
Ein Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest wird z.B. durch eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen-, 1,4-Butylen-, 1- ode 2-Methyl-1,4 -butylen-, 1,4-Dimethyl- 1,4-butylen-, 1 .5-Pentylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-1,5-pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Buten -l,4-ylen- oder 2- oder 3-Penten-l,5-ylengruppe dargestellt.
Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopro pyloxy- oder Carbo-tert.butyloxygruppe.
Eine Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäure ist z.B. Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Pivalin- oder Acrylsäure, während eine Cycloalkan- oder Cycloalkenyl-, bzw. Cycloalkyl oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsäure z.B. eine Cyclopentan-, Cyclohexan- oder 3-Cyclohexencarbonsäure, Cyclopentylpropion-, Cyclohexylessig-, 3-Cyclohexenylessig- oder Cyclohexylacrylsäure bedeutet. Eine monooder bicyclische aromatische Carbonsäure ist z.B. Benzoesäure oder 1- oder 2-Naphthalincarbonsäure, und eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure z.B. eine Phenylessig-, Phenylpropion- oder Zimtsäure.
Als Pyridin-, Thiophen-, Fu ran-. Chinolinoder Isochinolincarbonsäuren seien die Nicotin- oder Isonicotinsäure, 2-Thiophen-, 2- Fu ran-, 2- oder 4-Chinolin- oder 1-Isochinolincarbonsäure, und als entsprechende Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Chinolyl- oder Iso chinolyl-niederalkan oder -niederalkencarbonsäuren z.B.
die 2-, 3- oder 4-Pyridylessig-, 2-Thienylessig-, 2-Furylessig- oder 2-Furylacrylsäure genannt.
Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, weiche u.a. auch cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste substituieren können, enthalten die obgenannten Substituenten und sind z.B. Halogen-niederalkylgruppen, wie mono-, di- oder trihalogenierte Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Äthyl- oder 1- oder 2-Propylgruppen; Reste dieser Art, insbesondere 2-Halogen-niederalkylreste, wie 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2 Jodäthylgruppen, repräsentieren in erster Linie haloge- nierte Niederalkylreste R..
5
Andere substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die in der Verknüpfungsstellung durch Hetero reste substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste R5, sind in erster Linie in der Verknüpfungsstellung verätherte oder veresterte Hydroxygruppen aufweisende
Niederalkylgruppen, wie in der entsprechenden Stellung
Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen oder Ha logenatome enthaltende Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen.
Diese, sowie in der Verknüpfungsstellung ungesättigte aliphatische Koh lenwasserstoffreste R3, insbesondere der 2-Propenylrest, lassen sich vorzugsweise unter sauren, eine Alkanoyl oxygruppe auch unter alkalischen Bedingungen, sowie durch Behandeln mit Mercaptid-bildenden Schwerme tall-, wie Quecksilber- oder Cadmiumsalzen, z.B. den entsprechenden Halogeniden oder Niederalkanoyloxy verbindungen, abspalten.
Unter den verätherten Hydroxy- und Mercaptogruppen sind Niederalkoxy- z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkenyloxy- z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy- z.B. Methylen- oder Äthylendioxygruppen, Phenyl-niederalkoxy- z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, Niederalkylmercapto- z.B. Methylmercapto. oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenylniederalkylmercapto- z.B. Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome (Halogenatome X sind in erster Linie Chlor- und Brom-, sowie Jodatome), sowie Niederalkanoyloxy-, z.B Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.
Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disub stituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkyl-amino-, z.B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen.
Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Di äthylcarbamylgruppen.
Gegebenenfalls substituierte Alkylsulfonyloxygruppen sind z.B. Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy- od.
2-Hydroxyäthylsulfonyloxygruppen, gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxygruppen, z.B. 4-Methyl-phenylsulfonyloxy-, 4-Bromphenylsulfonyloxy- oder 3-Nitrophenylsulfonyloxygruppen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen neuartige Zwischenprodukte dar, die sich zur Herstellung von wertvollen, in erster Linie pharmakologische Aktivi
6 511 833 tät aufweisenden Verbindungen eignen. So kann man z.B., ausgehend von Verbindungen der Formel I, in welchen R1 vorzugsweise einen reduktiv abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen 2-Halogen-niederalkyl-, z.B. den 2,2,2-Trichloräthylrest, oder dann einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen durch aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituierten Methylrest, z.B.
den Benzhydryl-, Trityl- oder tert.Butylrest bedeutet, und R2 einen vorzugsweise unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest, wie den Carbo-tert.butyloxyrest, darstellt, durch Umsetzen mit Phosphinverbindungen der Formel P(Ra) (Rb)(R,), worin jeder der Reste Ra, Rb und Re einen organischen, insbesondere einen aliphatischen oder aromatischen Rest darstellt, z.B. mit Triphenyl- oder Tributylphosphin, über die entsprechenden Phosphoniumsalze, gegebenenfalls unter Behandeln mit einem basischen Mittel, zu Phosphoranverbindungen der Formel
EMI3.1
gelangen, worin R1a und R2a vorzugsweise die oben angegebenen abspaltbaren Reste darstellen. Diese Verbindungen stellen vielseitig verwendbare Ausgangsstoffe vom Wittig -Typ dar.
So kann man z.B. durch Behandeln mit Glyoxylsäureverbindungen, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur (50-1500C) und in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol oder Diäthylenglycol-dimethyläther, gegebenenfalls unter Zusatz einer geeigneten Carbonsäure wie Benzoesäure, einen gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carboxymethylenrest einführen.
Die entstandene Doppelbindung in einer so erhältlichen Verbindung kann durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart eines Edelmetall-, wie Palladiumkatalysators, nascierendem Wasserstoff, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Zinkverbindung, wie Zink, Zinkamalgam oder Zinkkupfer in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, wie einer schwachen Carbonsäure, z.B. Essigsäure, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, wenn erwünscht, eines wässrigen Gemisches davon, oder mit einem homogenen Hydrierkatalysator, wie Übergangsmetallhydriden, z.B.
entsprechenden Chrom-II-, Mangan-II-, Eisen-III-, Kobalt-II- oder Nickel-II-Verbindungen oder Komplexen, wie Carbonyl-, Cyan- oder Phosphinkomplexen davon, gesättigt werden. Durch Behandeln mit einer starken, vorzugsweise sauerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure, in erster Linie Trifluoressigsäure, in Gegenwart des Anhydrids einer starken Säure, wie Trifluoressigsäureanhydrid, gefolgt von einem geeigneten Säureanhydrid, insbesondere Essigsäureanhydrid, lässt sich eine so erhältliche Verbindung der Formel
EMI4.1
worin Rd ein Wasserstoffatom oder einen der für die Gruppe R3a genannten abspaltbaren organischen Reste von Alkoholen darstellt, gegebenenfalls nach Abspaltung einer Acylgruppe RPa und/oder Umwandlung eines Zwischenprodukts der Formel B, worin Rd für ein Wasserstoffatom steht,
in ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Säurehalogenid, z.B. -chlorid (z.B. unter Verwendung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid), oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. mit einem Kohlensäure-niederalkylhalbester, wie -äthylhalbester (z.B. unter Verwendung eines Halogenameisensäure-niederalkylesters), oder einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure (z.B. unter Verwendung eines entsprechenden Anhydrids), unter Spaltung der Rs-S-Bindung, sowie der -N-R4-Bindung, zu einer Verbindung der Formel
EMI4.2
ringschliessen.
Letztere, in erster Linie solche, in denen R1" für ein Wasserstoffatom und R2a für eine Acylgruppe stehen, sind gegenüber verschiedenartigen Mikroorganismen, z.B. gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, wie Staph. aUreluS, Proteus vulgaris und Bacillus megatfteriunt, antibiotisch wirksam und können entsprechend verwendet werden.
Ferner kann man Verbindungen der Formel A mit Carboxyaldehydverbindungen der Formel
EMI4.3
worin R ein Kohlenstoffatom, das ausser mindestens einem Wasserstoffatom gegebenenfalls substituierte aromatische, sowie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl-, sowie Niederalkylgruppen enthält, oder Tautomeren oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie z.B.
Hydraten oder Enolen davon, umsetzen, wobei die Reaktion vorzugsweise wie die oben beschriebene Anlagerungsreaktion vorgenommen wird. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI4.4
worin R, R1", R.a, Rs und R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei R insbesondere für ein Kohlenstoffatom steht, das ausser mindestens einem Wasserstoffatom vorzugsweise eine oder zwei Niederalkylgruppen oder eine gegebenenfalls wie oben angegeben, z.B.
durch Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder durch funktionelle Gruppen, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen. z.B. Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe, gegebenenfalls auch zusammen mit einer Niederalkylgruppe, oder eine Acyl-, z.B. eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, als Substituenten enthält, kann man durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, z.B. Trifluoressigsäure. ringschliessen.
In so erhältlichen Verbindungen der Formel
EMI4.5
worin R" ein durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktionelle Gruppen mono- oder disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellt, kann eine organische Gruppe R, durch Wasserstoff und/oder ein Wasserstoff R1 und/ oder R durch eine organische Gruppe Rl bzw. einen Acylrest R-, insbesondere durch einen geeigneten Acylrest, ersetzt werden.
Verbindungen vom Typ (E), insbesondere solche.
in welchen R, ein Wassersoffatom darstellt und R2 einen geeigneten, insbesondere einen in pharmakologisch aktiven 6-Acylamino-penicillan- oder 7-Acylamino-cephalo sporansäurederivaten vorkommenden Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, weisen ausgezeichnete.
gegenüber verschiedenartigen Mikroorganismen, insbesondere gegen gram-positive Bakterien, wie Staph. aureus und Proteus vulgaris, antibiotische Wirkungen auf und können entsprechend verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel man in einem a-Hydroxy-2-oxo- l-azetidinmethancarbon- säureester der Formel II
EMI5.1
die Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel in ein Halogenatom X umwandelt.
Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die obige Reaktion wird durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, einem Phosphoroxyhalogenid-, besonders -chlorid, oder einer Halogenphosphorverbindung, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -jodid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einen verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung kann ein Halogenatom X in an sich bekannter Weise, z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlor- mit einer Brom- oder Jodverbindung, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Äther, durch ein anderes Halogen, z.B. ein Brom bzw. Jodatom, ausgetauscht werden.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- od.
Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, z.B.
durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die rest
EMI5.2
und
EMI5.3
worin R1, für einen Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyloder tert.Butylrest, einen Halogen-niederalkyl-, in erster Linie einen 2-Halogen-niederalkyl-, wie 2,2,2-Trichlor äthylrest. oder einen Phenyl-niederalkyl-.
insbesondere Diphenylmethyrest steht, R.' einen Acylrest, insbesondere den Acylrest einer organischen Carbonsäure, welcher in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommt, wie den Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, einen gegebenenfalls substituierten Phenylglycyl-, lhienylacetyl-, z.B 2-Thienylacetyl-, ferner den Chlor äthylcarbamoyl-, oder Cyanacetylrest, oder dann einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Carbo-niederalkoxy-, z.B.
Carbo-tert.butyloxyrest, darstellt. jeder der Reste R. und Rf; für einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest steht, R,' eine 2-Propenyl- oder 2-Niederalkanoyloxy-2-propylgruppe bedeutet und Hal für ein Chlor- oder Bromatom steht.
Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind die z - (2 - Carbo-niederalkoxy-3.3-dimethyl-7-oxo-4-thia- 2,6- -diaza-6-bicyclo[3 ,2,0]heptyl) - oc - Hal-essigsäure-niederalkylester, worin Hal die oben gegebene Bedeutung hat, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls, vorzugsweise in 2-Stellung. ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann. und in erster Linie für den tert.Butyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest steht, während der Carbo-niederalkoxyrest in 2-Stellung vorzugsweise den Carbo-tert.butyloxyrest darstellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in überraschender Weise erhalten werden, wenn lichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird: ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI6.1
mit einem Glyoxylsäureester oder einem reaktionsfähi gen Derivat, z.B. einem Hydrat, davon bei erhöhter
Temperatur, in erster Linie bei etwa 500C bis etwa
150 C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensations mittels und/oder ohne Bildung eines Salzes umsetzt, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes
Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeo trop, entfernen kann.
Die in der Herstellung der Ausgangsstoffe verwen deten Zwischenprodukte der Formel III, in welchen R.
und R zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen. sind bekannt. Andere, in welchen R3 einen abspaltbaren .rganischen Rest und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten. können z.B. erhalten werden, wenn man in einer 6-N-Acylamino-penicillansäureverbindung die Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine Iso cyanatogruppe überführt, die so erhaltene Verbindung mit einem 2-Halogen-niederalkanol, z.B.
2,2,2-Trichlor äthanol oder 2-Jodäthanol, behandelt, und in der so gebildeten 6-Acylamino-2-(2-halogenniederalkoxycarbonyl -amino)-3 ,3-dimethyl-4-thia- 1 -azabicyclo[3,2,O] heptan -7- -on-Verbindung den Substituenten in 2-Stellung durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B.
Zink in Gegenwart von 90'Xciger Essigsäure, spaltet.
Man erhält so die entsprechende 6-Acylamino-2-hydroxy-3,3-dimethyl-4-thia - 1 - azabicyclo [3,2,0] heptan -7- on -Verbindung, die beim Behandeln mit einem Schwer metallacylat-Oxydationsmittel, insbesondere einem Blei -IV-carboxylat, wie -niederalkanoat, z.B. Bleitetraacetat, üblicherweise unter Beleuchten, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, in eine 3-Acylamino-2-(2-acyloxy-2-pro- pylmereapto)- 1 -formyl-azetidin-4-on-Verbindung umgewandelt werden kann. Durch Erhitzen kann, wenn erwiinscht, die Acyloxygruppe unter Einführung einer Doppelbindung in die 2-Propylmercaptogruppierung zusammen mit einem Wasserstoffatom in Form der entsprechenden Säure abgespalten werden.
Die an eines der Stickstoffatome gebundene Formylgruppe kann durch Behandeln mit einem geeigneten Entcarbonylierungsmittel, wie einem Tris-(tri-organisch substituierten phosphin)-rhodiumhalogenid, z.B. Tris-(tri-phenylphosphin)-rhodiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, oder unter Überführen in die Carbinolgruppe, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines sauren Reagens, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Eisessig oder salzsaurem Tetrahydrofuran, entfernt werden.
Wenn erwünscht, kann in einer nach dem obigen Verfahren erhältlichen Verbindung der 2-Acyloxy-2-propylrest durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-hydrogencarbonat oder Pyridin, in Gegenwart eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie eines geeigneten Halogenids, durch einen anderen organischen Rest ersetzt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 1,84 g des höher schmelzenden Isomeren des x-(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo- -4- thia - 2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)oc-hydroxy-essig- säure-2,2,2-trichloräthylesters in 20 ml eines 1: 4-Gemisches von trockenem Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 12 mol einer frisch zubereiteten l-molaren Lösung von Triäthylamin in Dioxan versetzt. Das Gemisch wird auf - 150 abgekühlt und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit tropfenweise mit 8 ml einer frisch bereiteten 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan behandelt, dann während 5 Minuten bei - 150 gerührt.
Nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur und 10minütigem Rühren bei 200 wird mit 60ml Toluol verdünnt und das Gemisch durch ein Glasfilter filtriert. Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck und bei einer Badtemperatur unter 450 eingedampft. Der Rückstand wird während 2 Stunden bei 25"/0,01 mm Hg getrocknet, dann dreimal mit je 60 ml siedendem Pentan trituriert; die Lösung wird während 10 Minuten mit 0,3g eines Aktivkohlepräparats gerührt und durch ein Glasfilter filtriert.
Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Pentan kristallisiert: der so erhaltene cc-(2- -Carbo-tert.butyloxy-3 ,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6- diaza -6-bicyclo[3,2,0]heptyl) - x- chlor-essigsäure-2,2,2-trichlor äthylester der Formel
EMI6.2
schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Pentan bei 131 - 1360; Analysenpräparat 130 - 1310; [a]20 = 3070 + 10 (c = 0,991 in Chloroform); Infrarotspektrum (in Methylenchlorid), Banden bei 5,60, 5,64 und 5,85 .
Beispiel 2
Ein Gemisch von 12g der sog. Polystyrol-Hünigbase (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol [J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)], 500 ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 1500 unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000ml Methanol, 1000ml eines 3 :1 - Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 100ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 1000/10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) in 50 ml eines 1:
1-Gemisches Dioxan und Terahydrofuran wird während 30 Minuten gerührt, dann mit einer Lösung von 1,84 g des höher schmelzenden Isomeren des a - (2 - Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- -2,6 - diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl) - a - hydroxyessigsäure -2,2,2-trichloräthylesters in 5 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran behandelt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf - 150 unter Rühren werden 8 ml einer frisch zubereiteten l-m Lösung von Thionylchlorid in Dioxan tropfenweise zugegeben; das Gemisch wird während 10 Minuten bei - 150 und dann während 90 Minuten bei 250 gerührt.
Nach dem Filtrieren wird der Filterrückstand dreimal mit je 30 ml Dioxan gewaschen; die kombinierten Filtrate werden bei einer
Badtemperatur unter 450 eingedampft. Man erhält als viskosen Rückstand den -(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-di- methyí - 7 - oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl)-z- -chlor-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester, der nach Umkristalliseren aus 30 ml Pentan bei 130 - 1310 schmilzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 6 g eines 1 :1 -Gemisches der Isomeren des α-(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo- -4- thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-hydroxy-essig- säure-tert.butylesters und 10,5 g der sog. < ePolystyrol- Hünigbase > ) (siehe Beispiel 2) in einem 1:1-Gemisch von Dioxan und Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6 g Thionylchlorid in 50 ml Dioxan behandelt und das Gemisch während 140 Minuten bei 200 gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 200ml Pentan aufgenommen und die Lösung mit 1 g eines Aktivkohlepräparats behandelt, dann filtriert.
Man erhält so ein etwa 1: Gemisch der Isomeren des z-(2- -Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2b6-diaza- -6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-chlor-essigsäure-tert.butylesters der Formel
EMI7.1
das ohne Reinigung weiterverarbei.et wird.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,165 g α-(2-Carbo-tert.butyloxy- -3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]hep tyl)-α-chlor-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 30 ml trockenem Äther wird mit 0,22g trockenem Lithiumbromid versetzt und die Suspension während 150 Minuten bei 250 gerührt. Die filtrierte Lösung wird mit 20 ml Pentan verdünnt, dann erneut filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird mit 20ml eines 9:1-Gemisches von siedendem Pentan und Äther trituriert und filtriert, und das klare Filtrat eingedampft. Man erhält so den α- (2-Carbo- tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6- - diaza-6-bicyclo[3.2,0]heptyl)-α-brom-essigsäure-2,2,2-tri- chloräthylester der Formel
EMI7.2
der nach Kristallisieren aus Pentan bei 119-120 (mit Zersetzen) schmilzt.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,115 g des rohen Gemisches der Isomeren des α-Hydroxy-α-(2α-isopropylmercapto-4-oxo- - 3a- N - phenyloxyacetyl-amino - 1 -azetidinyl) - essigsäure -tert.butylesters (etwa 0,1 g der beiden Epimeren) in 2,4 ml wasserfreiem Dioxan werden mit 0,1 g < (Polysty- rol-Hünigbase) > versetzt und unter Rühren auf 0 abgekühlt. Man versetzt mit 0,06 g Thionylchlorid in 0,5 ml Dioxan, rührt während 21,4 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und filtriert; der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand enthält das Gemisch der Isomeren des α-Chlor-α-(2α-isopropylmercapto-4- -oxo - a-N-phenyloxyacetyl-amino- 1 -azetidinyl)-essigsäu- re-tert.butylesters der Formel
EMI7.3
der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden zeigt: 3,05 , 5,6311", 5,75 , 5,93 , 6,25 , 6,70 , 7,30 und 8,70 .
Die in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 6
Eine Lösung von 3 g 2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-dime thyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 23,3 ml trockenem Dioxan wird mit 5,2 g Glyoxylsäure-2,2,2 -trichloräthylester-hydrat versetzt; das Reaktionsgefäss wird verschlossen und während 7 Stunden bei 950 Badtemperatur erhitzt. Die schwach gelbliche, klare Reak tionslösung wird mit 150ml Benzol verdünnt und dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, wobei auftretende Emulsionen in einfacher Weise durch Zugabe von 20 ml einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gebrochen werden können.
Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mi 150ml Benzol gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der viskose Rückstand wird in 60 ml eines 3:1-Gemisches von Pentan und Äther gelöst, wobei das höher schmelzende Isomere des -(2-Carbo-tert.butyl- oxy - 3,3-dimethyl-7-oxo-thia-2,6-diaza-6-bicydo[3 2,0]- heptyl)--hydroxy-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters der Formel
EMI8.1
in Prismen auskristallisiert, die beim Beginn des Erscheinens von nadelförmigen Kristallen abfiltriert werden und bei 141 - 1460 schmelzen;
analytisches Präparat: F. 146l470; X]D20 = 3070 1 10 (c = 0,938 in Chloroform): Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,7, 5,6, 5,68, 5,85, 7,32, 8,65 und 9,4 p.
Das klare Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 50 ml eines 5:1-Gemisches von Pentan und Äther umkristallisiert, wobei man das tiefer schmelzende Isomere des sc-(2-C:arbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo- -4 - thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) hydroxy-essig- säure-2,2,2-trichloräthylesters erhält, das in farblosen Nadeln bei 125 - 1290 schmilzt; analytisches Präparat: F.
126 - 1290; []D20 = - 1870 + 20 (c = 0,625 in Chloroform): Infrarotabsorption sspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,8, 5,6, 5,84, 7,3 und 7,36 y.
Aus der Mutterlauge erhält man nach 2 Tagen weiteres kristallines Material, das nach Umkristallisieren aus einem 3:1-Gemisch von Pentan und Äther in Prismen bei 140- 1450 schmilzt und mit dem höher siedendem Isomeren identisch ist. Aus dem Filtrat erhält man eine weitere Menge des nadelförmigen, niederschmelzenden Isomeren, F. 127 -1310C.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 5 g 2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-di methyl-4-thia -2,6- diaza-bicyclo [3,2,0] heptan-7-on und 5,5 g Glyoxylsäure-tert.butylester-hydrat in 40 ml DiS oxan wird in einem geschlossenen Gefäss während 13/2 Stunden bei 950 gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 1000ml Pentan gelöst, dreimal mit 500 ml Wasser und einmal mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen über trockenem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält so ein etwa 50: 50-Gemisch der beiden Isomeren des ,x-- (2 - Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- -2,6-diaza -6- bicyclo[3,2,0] heptyl)-a-hydroxy-essigsäure- -tert.butylesters der Formel
EMI8.2
0,9 g des erhaltenen Gemisches wird aus Pentan kristallisiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, wobei man ein Isomeres der obigen Verbindung, F. 134 - 1370, erhält; [D5O = -3650 + 10 (c = 1,102 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm:
Rf = 0,49 in einem 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2,94, 5,62, 5,77 und 5,85 p.
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,25 g des Glyoxylsäure-tert.butylester-hydrats in 5 ml Toluol wird unter Normaldruck auf ein Volumen von etwa 3 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen auf 900 wird 0,069g 2x-Isopropylmercapto- -3a - N-phenyloxyacetyl-amino-azetidin - 4 - on zugegeben und das Gemisch nach 2 Stunden mit 20 ml Benzol verdünnt und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, die wässrigen Waschlösungen werden mit 10 ml Benzol zurückgewaschen und die vereinigten Benzollösungen getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird bei einem Druck von 0,05 mm Hg entgast; man erhält so das amorphe Gemisch der beiden Isomeren des x-Hydroxy- -,x-(2a-isopropylmercapto-4-oxo - 3a - N -phenyloxyacetyl -amino- 1 -azetidinyl)-essigsäure-tert.butylesters der Formel
EMI8.3
das noch eine kleine Menge des Glyoxylsäure-tert.butylester-hydrats enthält; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83 , 2,98 3,05 , 5,65 g 5,78 , 5,93 , 6,26 , 6,60 , 6,71 , 7,31 u 8,65 , und 9,23 .
Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf 100 mit 5,31 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäure äthylester in Tetrahydrofuran bei -10 zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei - 10 bis -5 gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt, während 30 Minuten bei 00 bis -5 gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 250 und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches öl; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristi sche Banden bei 3,04 , 430, 5,61 , 5,82,u (Schulter), 5,93 , 6,26 , 6,61 , 6,71 , 8,50 und 9,40.
Eine Lösung von 2,468 g des Penicillin-V-azids in 30 ml Benzol wird während 30 Minuten auf 700 erhitzt.
Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kann man das reine 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6 -(N- phenyloxyacetyl-amino) -4- thia- 1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 4,46 , 5,59 , 5,93 , 6,26 6,62 , 6,70 , 7,53y, 8,28,u, 8,53 , 9,24 y und 9,40,u-
Die obige Lösung des 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6 -(N - phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-azabicyclo[3,2,0]hep- tan-7-ons wird mit 3,4 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml 2,2,2-Trichloräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 700 gehalten.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silicagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2 - (N- Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6- -(N - phenyloxyacetyl-amino) -4- thia- 1 -azabicyclo [3,2,0]- heptan-7-on der Formel
EMI9.1
mit 960 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester.
Das Produkt schmilzt nach Umkrisallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 169.1710 (mit Zersetzen); [a]0 = +830 (c = 1,015 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5 im 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,62 , 5,77p 5,93 , 6,27 , 6,62 lt 6,70 , 8,30 , 9,23 und 9,50 .
Die letzten, mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen enthalten eine kleine Menge des mit der obigen Verbindung in 2-Stel- lung isomeren Produkts.
Eine Lösung von 3 g kristallinem 2-(N-Carbo-2,2,2 -trichloräthoxy-amino) -3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxy-acetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan)-7-on in 65 ml 90%iger wässriger Essigsäure und 30ml Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eis mit 32,6g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Überschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das Filtrat wird mit 450 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 45 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man eluiert mit 100 ml Benzol und 400 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Produkte.
Mit 100 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäure äthylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren 500ml des 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, sowie mit 200 ml eines 2: 1-Gemi- sches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 2 - Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-ami- no)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on der Formel
EMI9.2
das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit wassergesättigtem Äther unscharf im Bereich von 62 - 850 schmilzt.
Verwendet man chromatographiertes, aber nichtkristallines Ausgangsmaterial und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62 - 700 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35im 1:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93 , 3,09 > , 5,65 y, 5,96 , 6,29 , 6,65 lt 6,75 , 8,57 lt 9,27 , 10,00 lt und 11,95 .
Eine Lösung von 0,065 g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-6 -(N - phenyloxyacetyl-amino) - 4 - thia-1-azabicyclo[3,2,0]- heptan-7-on in 5 mol Benzol wird mit 0,15g Bleitetraacetat, enthaltend 10% Essigsäure, behandelt und die gelbe Lösung mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 10 Minuten verschwindet die gelbe Farbe und es bildet sich ein teilweise flockiger weisser, teilweise gummiartiger gelber Niederschlag. Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und verdampft unter vermindertem Druck.
Man erhält so das 1-Formyl-2-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3- -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI10.1
als leicht gelbliches, gummiartiger Produkt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 u, 5,56 , 5,78 , 5,90 u, 6,27 , 6,62 u, 6,71 , 7,33 u, 7,67 u, 8,92 > , 9,24 > und 9,82 .
Eine Lösung von 0,051 g 1-Formyl-2-(2-acetyloxy -2-propylrnercapto) -3 - (N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on in 3 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,13 g Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid behandelt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die anfängliche rote Lösung verfärbt sich braun, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlags bildet. Nach dem Abkühlen wird dieser abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei Fraktionen zu je 5 ml entnommen werden. Man eluiert mit 10 ml Benzol, 30 ml eines 9: 1-, 25 ml eines 4: 1und 10 mi eines 1 :1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, dann mit 25 ml Essigsäureäthylester.
Fraktionen 2-6 ergeben einen Rhodiumkomplex mit einer starken CO-Absorption bei 5,18 u im Infrarotspektrum. Aus den Fraktionen 10 - 12 kann eine kleine Menge des 1-Formyl-2-isopropenylmercapto-3-(N-phenyloxy- acetyl-amino)-azetidin-4-ons isoliert werden, während man aus Fraktionen 15 - 17 das 2-Isopropenylmercapto -3-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI10.2
als amorphes Produkt erhält.
Das Produkt kann kristallin erhalten werden, wenn man die Eluierlösung durch 0,5 g säuregewasschenes Silicagel filtriert und das Produkt mit einem 1:1 -Ge- misch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, F.
156 1580; [zjo = 700 +20 (c = 0,665 in Chloro form); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,07 , 5,65 u, 5,96 lt' 6,29 u, 6,59 , 6,74 , 8,19 , 9,25 p und 9,92u
Eine Lösung von 0,08g .2ee-Isopropenylnnercapto-3- -N-phenyloxyacetyl-amino-azetidin-4-on in 10ml Essigsäureäthylester wird mit 0,1 g eines 10%igen Palladiumauf-Kohle-Katalysators versetzt und das Gemisch während 45 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, dann filtriert.
Das Filtrat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert. Man erhält so das 2-Isoprnpyimereapto-3 - N - phenyloxyacetyl-amino -azetidin-4-on der Formel
EMI10.3
das bei 128 - 1300 und 1430 (Doppelschmelzpunkt) schmilzt: [:C]D20 = -48 t 10 (c = 0,785 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 u, 5,63 , 5,93 , 6,26 ,, 6,58 , 6,70 Lt 8,15 u, 9,21 St und 9,41 Lt.
Die nach dem oben illustrierten Verfahren erhältlichen Verbindungen lassen sich z.B. wie folgt weiterverarbeiten:
Beispiel 9
Eine Lösung von 11,3 g eines rohen Gemisches der Isomeren des α-(2-Carbo-tertbutyloxy-3,3-dimethyl-7- -oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3?,0]heptyl) - - chlor-essigsäure-tert.butylesters in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 11,4 g Triphenylphosphin und 10,8 g Polystyrol Hünigbase oder Diisopropylaminomethyl-polystyrol versetzt, während 17 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 55" gerührt, dann abgekühlt und durch ein Glasfilter filtriert.
Man wäscht mit 100 ml Benzol; das Filtrat wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft; der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, in 100 ml eines 9: 1-Gemisches von Hexan und Essigsäure äthylester gelöst und an einer Kolonne (Höhe 48 cm; Durchmesser 6 cm) mit säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.
Mit 2000ml eines 3 :1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester wird Triphenylphosphin und etwas Triphenylphosphin-sulfid, mit weiteren 4000 ml des 3 :1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester der α-(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-dime- thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0j heptyl) -oc- (triphenylphosphoranyliden) - essigsäure- tert. butylester der Formel
EMI10.4
eluiert; eine weitere Menge des unreinen Produkts kann mit 1500 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches erhalten werden.
Das Produkt hat im Dünnschichtchromato- gramm (Silicagel; System: 1:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester) einen Rf-Wert von 0,5 und kristallisiert aus einem Gemisch von Äther und Pentan, F. 121-1220; []D20 = -2190 + 10 (c = 1,145 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): = = 225 mSt (s = 30000) und 260 mm (e = 5 400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,7611, 5,80 a (Schulter), 5,97 u, 6,05 (Schulter) und 6,17 p. Aus der Mutterlauge kann durch Kristallisation in einem Äther-Pentan-Gemisch eine weitere Menge des Produkts isoliert werden.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,19 g sc-(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3- -dimethyl-7-oxo-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0] heptyl) -chlor-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester in 3 ml trockenem Benzol (nach Behandeln mit Natrium und Filtrieren durch Aluminiumoxyd, neutral, Aktivität I) wird mit 0,072 g frisch destilliertem Tri-n-butyl-phosphin behandelt und das Gemisch während 25 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Das erhaltene Produkt wird an Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem 9: 1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester den z- -(2 - Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-di- aza-6-bicyclo[3 ,2,0]heptyl) - x - (tri-n-butyl-phosphoranyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI11.1
erhält, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 0,735 g Polystyrol-Hünigbase)y in 10 ml Dioxan (mit neutralem Aluminiumoxyd, Aktivität I behandelt) wird mit 0,34 g, aus Hexan umkristallisiertem Triphenylphosphin, dann mit 0,5 g x-(2-Carbo-tert.- butylox y- 3,3 -dimethyl -7- oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo- [3,2,0]heptyl) - - chlor - essigsäure-22,2-trichloräthylester behandelt und während 17 Stunden bei 600 unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird durch ein Glasfilter filtriert, der Filterrückstand zweimal mit je 5 ml Methylenchlorid und einmal mit 5 ml Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert.
Triphenylphosphin, Ausgangsmaterial und dehalogeniertes Ausgangsmaterial werden mit Benzol und einem 19:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen. Den gewünschten x - (2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo -4- thia - 2,6 - diaza-6-bicyclo [3,2,0] heptyl) - - (triphenyl -phosphoranyliden)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI11.2
erhält man mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester in öliger Form, der nach zweimaligem Kristallisieren aus einem Methylenchlorid-Pentan Gemisch bei 2050 schmilzt; [5GID2" = - 1920 + 10 (c = 1,054 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf - 0,54 im System Benzol-Essigsäureäthylester (3 :1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xrnax = 225 mit (s = 30 100) und 265 m (# = 5760); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 , 5,85 und 6,10 . Polarere Bestandteile werden mittels einem 4: 1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,104 g a-(2-Carbo-tert.butyloxy- -3,3 - dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]hep- tyl)-x-brom-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester und Triphenylphosphin (1,3 Äquivalente) in 0,2ml Benzol bei 25 ergibt innerhalb von 20 Minuten einen farblosen Niederschlag. Nach einer Stunde wird abfiltriert und der Niederschlag viermal mit 0,5ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Hexan gewaschen und getrocknet.
Man erhält so das a-(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(triphenyl- phosphonium) - essigsäure -2,2,2-trichloräthylesterbromid, das nach Behandeln mit wässriger Natriumcarbonatlösung den rohen x-(2-Carbo-tert.butyloxy-3 ,3 -dimethyl- -7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) - a- (triphe- nylphosphoranyliden)-essigsäure - 2,2,2-trichlor-äthylester ergibt, der nach Kristallisieren aus Hexan bei 201 - 2020 schmilzt.
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,115g des rohen Gemisches der Isomeren des α-Chlor-α-(2-isopropylmercapto-4-oxo- - - N - phenyloxyacetyl-amino-1- azetidinyl) - essigsäure- tert.butylesters in 2 ml Dioxan wird mit 0,12 g Triphenylphosphin und 0,11 g Polystyrol-Hünigbase versetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei 550 gerührt, dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.
Mit 40 ml Benzol wird der Überschuss an Triphenylphosphin ausgewaschen, und mit einem 1 :1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester, sowie mit Äthylester erhält man den erwünschten -(2a-Isopropylmercapto-4-oxo- -3a - N - phenyloxyacetyl-amino- 1 -azetidinyl)-a-triphenyl- phosphoranyliden-essigsäure-tert.butylester der Formel togramm (Silicagel): Rf ¯ 0,64 in 3:1-Gemisch Benzol Essigsäureäthylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): )maX 279 mlt = 8900): Infrarotabsorptions- spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62 , 5,75 , 5,87 , 6,15 , 7,31 , 8,65 , 9,05 y und 9,30 .
Die obige Reaktion kann auch wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von 5,04 g a-(2-Carbo-tert.- butyloxy -3,3- dimethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-α-(triphenyl - phosphoranyliden)-essigsäure -2,2,2-trichloräthylester in 15 ml absolutem Toluol (hergestellt bei 600) wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 4,5 g Glyoxylsäure-tert.butylester in 10ml absolutem Toluol versetzt und während 15 Stunden bei 600 erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in Benzol durch eine Kolonne (Durchmesser: 3 cm; Höhe: 32cm) von 100g säuregewaschenem Silicagel filtriert.
Das reine Gemisch der Isomeren A und B des z-(2-Carbo-tert.butyloxy-3 ,3- -dimethyl -7 - oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- -α-(carbo-tert.-butyloxymethylen)- essigsäure -2,2,2 - trichloräthylesters wird mit 500 ml Benzol und ein unreines Isomerengemisch mit weiteren 750 ml Benzol erhalten. Aus dem reinen Produkt erhält man durch Kristallisieren nach dem oben beschriebenen Verfahren das reine Isomere A, F. 1910, aus der Mutterlauge das reine Isomere B (F. 120 - 1210); aus dem unreinen Gemisch kann eine weitere Menge des Isomeren B erhalten werden.
Beispiel 15
Eine Lösung von 2 g a-(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-di methyl - 7 - oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl)-a -(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.butylester u.
0,7g Benzylglyoxal (in Enolform) in 30ml trockenem Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 23 Stunden bei 800 (Badtemperatur) erhitzt, Danach mit einer weiteren Menge von 0,2g Benzylglyoxal versetzt; das Gemisch wird während 22 Stunden bei 800 erhitzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der viskose Rückstand an einer Kolonne mit 60 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Mit 450ml Benzol wird der überschuss Benzylglyoxal, mit 250 ml (10 Fraktionen) eines 95 : 5-Gemisches Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren des a - (2 - Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-2,6 -diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) - a.- (phenylacetylmethylen) -essigsäure-tert.butylesters der Formel
EMI12.1
EMI12.2
als farbloses öl; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 3,05 t±, 5,71 , 5,94 u,, 6,17iu, 6,58 , 6,72 , 7,34 y, 8,60 y und 9'03.
Beispiel 14
Eine Lösung von 0,301 g a-(2-Carbo-tert.butyloxy- -3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0] hep tyl) - - (triphenylphosphoranyliden) - essigsäure-2,2,2-trichloräthylester und 0,3 g flüssigem Glyoxylsäure-tert.butylester (hauptsächlich in Form des Hydrats) wird während 22 Stunden bei 500 gerührt, dann mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol aufgenommen und durch eine Kolonne von 3 g säuregewaschenem Silicagel filtriert.
Mit 90 ml Benzol wird das reine Gemisch der Isomeren des a - (2 - Carbo - tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6- -diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) - a - (carbo-tert.butyloxyme thylen)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters der Formel
EMI12.3
erhalten.
Kristallisation aus Äther ergibt das Isomere A, das nach erneutem Umkristallisieren bei 1890 schmilzt; [a]n20 = -3290 + 20 (c = 0,558 in Chloroform): Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf ¯ 0,64 in 3:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester: Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 270r e (5 = 17 600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,61 .
5,68 (Schulter), 5,75 (Schulter), 5,87 tt, 6,17 , 7,27 e, 7,37 +,, 8,70 p und 9,32 . Kristallisation des Mutterlauge- rückstandes aus einem Äther-Pentangemisch ergibt ein kristallines Isomerengemisch, aus welchem man das Isomere B durch Auswaschen mit kaltem Äther entfernen kann; aus dem Filtrat erhält man nach Eindampfen und Kristallisieren aus einem Äther-Pentan-Gemisch das Isomere Bin feinen Nadeln, F. 119 - 1200; [uC].D20 = 3630 + 10 (c = 1,213 in Chloroform); Dünnschichtchroma und mit einer weiteren Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches ein polareres Material ausgewaschen.
Das obige Isomerengemisch wird erneut an 60 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei mit einem 99:1 -Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen wird. Man erhält im Vorlauf ein hauptsächlich aus Benzylglyoxal bestehendes Produkt, dann mit 125 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren A bestehende Fraktion I, mit 250ml eine aus einem Gemisch der beiden Isomeren bestehende Fraktion II und mit 300 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren B bestehende Fraktion III.
Die obigen drei Fraktionen werden aus Hexan umkristallisiert, wobei aus Fraktion I das Isomere A; F. 109-1100; [a]D20 = 4520 + 10 (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,49 (Silicagel; im System Hexan : Essigsäure äthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Smax 297 ma (B = 11 000) (in Äthanol), 337 m (in Kaliumhydroxyd/Äthanol) und 337 mIt (beim Ansäuern einer basischen Lösung in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,63 lF, 5,83 lt (Schulter), 5,85-5,95 p und 6,29 und aus Fraktionen II und III das Isomere B;
F. 157 - 1580; [,a]D20 = - 3630 + 0,70 (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,42 (Silicagel; im System Hexan : Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: man 294 mIt (s = 19 300) (in Äthanol), 335 m (Kaliumhydroxyd/Äthanol) und 335 mlu (beim Ansäuern einer basischen Lösung in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5,63 , 5,80 lt (Schulter), 5,84 5,96 lt und 6,34'; erhalten wird. Aus den Mutterlaugen können in gleicher Weise weitere Menge der beiden Isomeren isoliert werden.
Beispiel 16
Eine Lösung von 1,98 g Dikobalt-octacarbonyl in 25 ml Hexan wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 6 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten bilden sich zwei Phasen, eine obere gelbe und eine untere rote. Das Gemisch wird auf 00 abgekühlt, unter Rühren mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von 2-n Salzsäure und konzentrierter Salzsäure versetzt und während einer Stunde bei etwa 0 gehalten. Die blaue Säureschicht wird abgezogen, das zurückbleibende Gemisch dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit etwas Natriumsulfat getrocknet.
Eine Lösung von 1,039 g a-(2-Carbo-tert.butyloxy- -3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]hep- tyl) va-(carbo -tert.butyloxy-methylen)-essigsäure-2,2,2-tri- chloräthylester in 3 ml Methylenchlorid und 4 ml n Hexan wird in einer Stickstoffatmosphäre mit der nach dem obigen Verfahren hergestellten Kobalthydrocarbonyllösung versetzt und das Gemisch während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dafln durch säuregewaschenes Silicagel filtriert.
Die Kolonne (2 cm Durchmesser, Höhe: 25 cm) wird mit Benzol farblos gewaschen und dann das Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo -tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicy- clo[3,2,0]heptyl) - a - (carbo-tert.butyloxymethyl)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters mit einem 19:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Durch wiederholtes Kristallisieren aus Pentan erhält man das Isomere A, das bei 108 - 1100 schmilzt: die Mutterlauge enthält in der Hauptsache ein 1:1-Gemisch der beiden Isomeren.
Das Isomere A hat die folgende Konfiguration:
EMI13.1
Beispiel 17
Eine Lösung von 0,205 g a-(2-Carbo-tert.butyloxy- -3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]hep- tyl) - a- (carbo-tert.butyloxymethylen)-essigsäure-2,2,2-tri- chloräthylester (Gemisch der beiden Isomeren) in 6 ml eines 4:1-Gemisches von Hexan und Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit 3 Äquivalenten Kobalthydrocarbonyl in 10 ml Hexan versetzt, dann durch eine Kolonne von Silicagel (2 cm Durchmesser und 8 cm Länge) filtriert, wobei Kobaltverbindungen mit Benzol und Reduktionsprodukte mit einem 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen werden.
Das Rohprodukt wird wiederum an Silicagel (Durchmesser der Kolonne: 1 cm; Höhe: 25 cm) filtriert, wobei man mit 100 ml Benzol vorwäscht, mit 150 ml eines 99:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Isomeres des Ausgangsmaterials, eluiert mit 200 ml eines 49:1 -Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere B des M-(2-Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- -2,6- diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl)-a-(carbo-tert.butyloxy- methyl)-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters, gefolgt vom Gemisch der beiden Isomeren und von reinem Isomeren B, und dann mit 80 ml eines 4:
:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eine kleine Menge des 2-Carbo- -tert.butyloxy-3 ,3-dimethyl-4-thia-2,6-diaza - bicyclo 13,2,- 0]heptan-7-ons. Das Isomere B hat die folgende Konfiguration:
EMI13.2
und schmilzt nach Kristallisieren aus Pentan bei 92 bis 930; [:C]D20 = - 1970 + 10 (c = 0,555 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): schwache Absorption bei 230 - 240 m; Infrarotabsorptionsspek trum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 5,65 lot 5,725 Lt und 5,85-5,95 u
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,1056 g des Isomeren A des α-(2- -Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- -6-bicyclo[3,2,0] heptyl)-α-(carbo-tert.butyloxymethyl)-es- sigsäure-2,2,2-trichloräthylesters in 1,6 ml eines 84: 16 Gemisches (Gewichtsteile) von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid wird nach zweistündigem Stehen bei Zimmertemperatur mit 12 mol Essigsäureanhydrid behandelt und nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur unter Hochvakuum ohne Erwärmen eingedampft. Der Rückstand wird viermal in einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol gelöst und jeweils zur Trockne genommen.
Der Rückstand kristalline siert aus Chloroform und ergibt den 7sc-Trifluoracetyl- amino -4,8- dioxo- 1 -aza-5-thia-2ss-bicyclo[4,2,0] octancar bonsäure-22,2-trichloräthylester der Formel
EMI14.1
F. 175 - 1760; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,07 ,, 5,60 e, 5,69 u, 5,79 Lt, 5,94 u und 6,56 a.
Beispiel 19
Eine Lösung von 0,017 g 7x-Trifluoracetylamino-4,8- -dioxo - 1- aza-5-thia - 2 - bicyclo[4,2,0]octancarbonsäure- -2,2,2-trichloräthvlester -trichloräthylester in 1 ml 90%iger wässriger Es- sigsäure wird innerhalb von 5 Minuten mit 0,17 g aktiviertem Zinkstaub behandelt. Nach 50 Minuten werden 10ml Essigsäureäthylester zugegeben, das Gemisch fii- triert und der Filterrückstand mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Das organische Filtrat wird mit 4 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so die ölige 7x-Trifluoracetylami no - 4,8 - dioxo-1 -a2a-5-thia-2p-bicyclo[4.2,0]octancarbon säure der Formel
EMI14.2
die im Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid) charakteristische Banden bei 5,64Cl. 5,83 , 5,95,u, 6.47 a, 7,12 Lt' 8,121,w, 8,60 , 9,60 iu und 10,00 Cl aufweist.
Diese Verbindung zeigt die in der Beschreibung an- gegebenen Wirkungen gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen, insbesondere gegen Staph. aureus, Proteus vulgaris und Bacillus megatherium.
Beispiel 20
Eine Lösung von 0,05g des Isomeren B des a- < 2- -Carbo-tert.butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza -6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(carbo-tert.butyloxy-methyl)-es- sigsäure-2,2,2-trichloräthylesters in 0,8 ml eines 84 : 16 Gemisches (Gewichtsteile) von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 2 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach einer Stunde (Zimmertempera tur) werden die flüchtigen Anteile ohne zu Erwärmen unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid und Benzol gelöst. Die Lösung wird zur Trockne genommen und dieser Vorgang dreimal wiederholt.
Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert, wobei man den 7α-N-Trifluoracetylamino-4,8-dioxo-5- -thia- 1 -azabicyclo [4,2,0] octan - 25 - carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI14.3
erhält. Die Mutterlauge wird an säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man eine weitere Menge des erwünschten Produktes mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und aus Chloroform umkristallisiert, F. 183- 1870:
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Ban den bei 3,08 u, 5,61 Lt, 5,71 ), 5,79 , 5,94 Lt und 6,56 Lt
Beispiel 21
Eine Lösung von 0,1211 g des Isomeren A des x-(2 -Carbo-tert. butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- -6-bicyclo[3,2,0]heptyl) - z - (phenylacetylmethylen) -essigsäure-tert.butylesters in 1,2 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 21 Stunden bei - 200 stehengelassen, dann mit 9 ml Dioxan verdünnt. Das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) wird mit einer Lösung von 0,129g Phenyloxyacetylchlorid in 1 ml Dioxan versetzt.
Nach 2¸stündigem Stehem bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser behandelt und während einer weiteren Stunde stehengelassen.
Die flüchtigen Anteile werden durch Lyophilisieren unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand an 9 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Mit einem 100: 5-Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenyloxyessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Materials und mit einem 2:1-Gemisch von Ben zol und Aceton die 4-Benzyliden-7-N-phenyloxyacetyl- amino-8-oxo-5-thia- 1 -azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbon- säure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI15.1
eluiert, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol in Form von gelblichen Kristallen bei 191 - 1930 (Zersetzung) schmilzt; Dünnschichtchromatogramm:
Rf 0,36 (Silicagel; im System Toluol/ Essigsäure/Wasser 5 : 4: : 1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol, ?,a 349 mp und 250 - 265 m (Schul- ter); in Kaliumhydroxyd/Äthanol, v nY 345 mit und 250 bis 265 m (Schulter): und in Chlorwasserstoff/Äthanol.
#max 357 mIt und 250 - 265 m (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90 (Schultér), 3,20 - 4,15 , 5,62 , 5,70 (Schulter), 5,82-5,95*, 6,00 (Schulter), 6.10-6.151x und 6,23 - 6.33 Lt (Inflektion).
Beispiel 22
Eine Lösung von 0,5625 g des Isomeren A des :t-(2- -Carbo-tert. butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- -6-bicyclo[3,2,0] heptyl) - - (phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.butylesters in 4 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei - 200 und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man verdünnt mit 30 ml trockenem Dioxan und versetzt das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5 -thia - 1 - azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), mit einer Lösung von 0,5 g frisch destilliertem Phenylessigsäurechlorid in 5 ml Dioxan.
Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 2 ml Wasser versetzt; man lässt während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf - 100 ab und verdampft die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum durch Lyophilisieren. Der Rückstand wird in 4 ml Benzol aufgenommen, worauf Kristallisation einsetzt.
Das kristalline Material wird nach 24 Stunden abfiltriert und mit Benzol gewaschen; man erhält so die 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l -azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI15.2
die nach Umkristallisieren aus 90%igem wässrigem Äthanol bei 224-226 schmilzt;
Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,30 (Silicagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5: 4: 1): Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol, #max 353 m und 250- 265 mIt (Schulter); in Kalium hydroxyd/Äthanol, )*maX 347 m , 250 - 265 mp und 240 mu (Schulter); und in Chlorwasserstoff/Äthanol, man 358 mIt und 250-265m ;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,00 (Schulter), 3,10 - 4,10 , 5,65 , 5,75 y (Schulter), 5,80 (Schulter), 5,90 - 5,95 , 6,00 (Schulter), 6,15 , 6,24 (Schulter), 6,28 Lt (Schulter), 6,55 , 6,65 tt und 6,73 Lt (Schulter).
Die Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert: mit einem 100: 5-Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure zusammen mit einem gelben neutralen Material und dann mit einem 2: 1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo -5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure eluiert, die nach Zugabe von etwas Aceton kristallisiert, F. 223 bis 2250.
Beispiel 23
Eine in Eiswasser gekühlte Suspension von 0,0198 g 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia- 1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in 1,5 ml Methanol wird portionenweise mit einem Überschuss einer obigen Lösung von Diazomethan in Äther behandelt; die Stickstoffentwicklung setzt sofort ein und das feste Material löst sich auf. Die Zugabe von Diazomethan wird eingestellt, sobald die gelbe Verfärbung während 2 - 3 Minuten bestehen bleibt. Die flüchtigen Anteile werden in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Zugabe von einigen Tropfen Methanol kristallisiert.
Der so erhaltene 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl -amino-8-oxo-5-thia- 1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuremethylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI15.3
schmilzt bei 193- 195,50; [α]D20 = 3250 + 10 (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,22 (Silicagel; im System Hexan :
Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max 360 mit (E = 24 800) und 262 m (e = 8100); #max 362 mFt und 250 mIt (Schulter) (in Kaliumhydroxyd/ Äthanol); und man 362 m und 250 - 265 mtt (Schulter) (in Chlorwasserstoff/ Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06 , 5,62 u, 5,82 Lt, 5,95 Lt, 6,00 (Schulter). 6,24 , 6,30 (Schulter), 6,62 (Schulter) und 6,65 - 6,73 .
Beispiel 24
Ein Gemisch von 0,4 g 1-(2-Carbo-tert.butyloxy-3 ,3- -dimethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0] heptyl) Kc-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.butylester in 4 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei - 200 stehengelassen; die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck (ölpumpe) entfernt und der orangefarbene Rückstand, enthaltend die 7-Amino-4-benzyli den-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct -2- en -2 -carbon- säure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) mit 4 ml einer auf - 150 gekühlten Lösung des gemischten Anhydrids der Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid versetzt. (Das gemischte Anhydrid kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 1,45 g Cyanessigsäure in 3 ml Methylenchlorid wird mit 1,1 ml Triäthylamin versetzt und die erhaltene, auf 50 abgekühlte Lösung unter Rühren zu einer, auf - 150 gehaltenen Lösung von 1,45 g Trichloracetylchlorid in 3 ml Methylenchlorid gegeben. Man erhält so eine Suspension, die bei 150 mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 14 mol gebracht und in dieser Form verwendet wird). Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 mol Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid versetzt, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 30 mol Essigsäureäthylester verdünnt.
Man wäscht mit einer salzsäurehaltigen konzentrierten Natriumchloridlösung in Wasser (15 ml der Natriumchloridlösung enthält 1,5 ml 1-n Salzsäure) und mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit etwa 1 ml Essigsäureäthylester versetzt und vorsichtig mit Äther verdünnt und dann stehengelassen.
Man erhält so die kristalline 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylami no-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäu- re (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI16.1
Der Rückstand aus der Mutterlauge wird an 20 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem 100 : 5-Gemisch von Benzol und Aceton neutrale Bestandteile, Cyanessigsäure und Trichloressigsäure und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge des gewünschten Produkts eluiert, das nach Kristallisieren aus Essigsäureäthylester und Äther bei 225 - 2270 (Zersetzen) schmilzt;
Ultraviolettabsorptionsspektrum: Xmax 353 mm und 240-265mju (breite Schulter) (in Äthanol), Amax 346 mIt und 248 mIt (Schulter) (in Kaliumhydroxyd/Äthanol) und )maX 356 mu und 247 mu (Schulter) (in Chlorwasserstoff/Ätha nol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90 - 4,20 zur 4,42 , 5,60 U, 5,85 - 5,90 , 5,98 , 6,22 p und 6,45 X