Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto) -3-N-Ac-amino-azetidin-4-on-verbindungen der Formel
EMI1.1
worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure AcOH darstellt, sowie von O-Estern von solchen Verbindungen
Ein Acylrest einer organischen Carbonsäure AcOH ist insbesondere der Acylrest eines Kohlensäurehalbde- rivats oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halibesters, wie eines gegebenenfalls substituierten aliphatischen Halbesters, in erster Linie eines gegebenenfalls substituierten Niederaikylhalbesters der Kohlensäure, d.h. eine im Niederalkylrest gegebenenfalls substituierte Carboniederalkoxygruppe.
Eine aliphatische Carbonsäure ist insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Alkan-, sowie Alken- oder Alkin-, in erster Linie Niederalkan-, sowie Niederalkenoder Niederalkincarbonsäure, die z.R bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Eine cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-alipha- tische Carbonsäure ist eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkan- oder Cycloalkencarbonsäure, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder- niederalken- carbonsäure.
Eine aromatische Carbonsaure ist In erster Linie eine gegebenenfalls substituierte monocyclische, sowie bicy tische aromatische Carbonsäure.
Eine araliphatische Carbonsäure bedeutet in erster Linie eine monocyclische, sowie bicyclische araliphatische Carbonsäure, insbesondere eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure, worin ein Phenylrest und der aliphatische Teil gegebenenfalls substituiert sein können.
Eine heterocyclische Carbonsäure ist insbesondere ine solche aromatischen Charakters, in weicher der heterocyclische Rest monocyclisch, sowie bicyclisch sein kann und in erster Linie für einen gegebenenfalls substi :uierten monocyclischen, sowie bicyclischen, aza-, oxa-, hia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclischen Rest steht
In einer heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure hat ler heterocyclische Rest die oben gegebene Bedeutung, Nährend der aliphatische Teil z.B. wie in einer araliipha ischen Carbonsäure für einen gegebenenfalls substituier en Niederalkyl-, sowie Niederalkenylrest steht.
Aliphatische Reste von aliphatischen Carbonsäuren ind in erster Linie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, sie Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein ViederalkyI- oder Niederalkenyl-, sowie auch Niederal iinylreste, die gegebenenfalls durch funktionelle Grup zein, z.B.
freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder dercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyl oxy- , Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercaptooder Phenyl-niederalkylmercaptogruppen, Niederalkoxy -carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl- und/oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Cycloaliphatische bzw cycloaliphatisch-aliphatische Reste in entsprechenden Carbonsäuren sind cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasser stoffieste, zB Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. CycloalkyI- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z.B. 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatomme enthalten, während Cycloalkenylreste z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z,B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatoine enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, iB. durch gegebenenfalls sub stituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.R.
den obigen gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Der aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist ein monocyclischer, sowie bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere eine Phenyl-, sowie eine 1- oder Z-Naphthylgruppe, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, substituiert sein können.
In einer araliphatischen Carbonsäure ist der arali phatische Rest ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein z.B. bis drei gegebenenfalls substituierte, monocyclische, sowie bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender, gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Er stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-nieder alikenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die abgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und aliphatischen Teil substituiert sein können.
Der heterocyclische Rest einer heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters mit Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefelatomen als Ringgliedern, insbesondere monocyclische, sowie bicyclische monoaza-, monooxa-, monothia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste aromatischen Charakters. Diese heterocyclischen bzw. heterocyclisch-aliphatischen Reste können gegebenenfalls, zB.
wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im heterocyclischen, sowie aliphatischen Teil substituiert sein.
Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopro pyioxy- oder Carbo-tert.-butyloxygruppe.
Ein Niederalkylrest ist zB. eine Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest zB. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3 Methylallyl- oder 3-Butylengruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, und eine Cycloalkenylgruppe z.B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2-, oder 3-Cyclohexenyl- oder 3 Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -äthyl-, -propyl-, vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2-, oder 3-Cycloheptenylmethyl-, -äthyl-, propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.B. ein Benzyl-, 1-, oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl- oder -äthyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.
Heterocyclische Reste in Acylgruppen von -heterocy- clischen und heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren sind u.a. Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Furyl-, z.B.
2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl-, Pyrimidyl-, z.B. 2oder 4-Pyrimidyl-, Oxazolyl-, z.B. 2-Oxazolyl-, Thiazolyl- z. B. 2-Thiazolyl-, oder Chinolyl-, z. B. 2- oder 4 Chinolylreste. Aliphatische Reste in heterocyclisch-aliphatischen Gruppen sind in erster Linie Niederalkyl-, sowie NiederalSkenyl-, zig. Methyl-, Äthyl-,- Propyl- oder Vinylreste.
Unter den als Substituenten der obgenannten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen od.
heterocyclisch-aliphatischen Reste erwähnten verätherten Hydroxy- und Mercaptogruppen sind Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n
Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxygruppen, z.B. Methylen- oder Äthylendioxygruppen, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder
1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen, Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B.
Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Nied eralkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxy- gruppen.
Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disub stituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aroma tische oder Araliphatische Reste, sowie Acylreste sind.
Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, z.B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogrup pen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauer stoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder 4-Me thyl-piperazinogruppen, sowie Carbo-niederalkoxyami no-, z.B. Carbomethoxyamino-, Carbäthoxyamino- oder Carbo-tert.Jbutyloxyaminogruppen, wobei der Niederalkylrest gegebenenfalls durch Halogen-, z.B.
Chloratome, z,B. wie im Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-aminorest, oder durch Phenylgruppen z.B. wie im Carbobenzyloxyamino rest substituiert sein kann.
Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthyl-carbamoylgruppen.
Ester von Verbindungen der Formel I sind solche mit organischen Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, beispielsweise Methan- oder Äthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, ferner mit organischen Carbonsäuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, welche die obengenannten Acylreste enthalten, wie Niederalkancarbonsäuren, die gegebenenfalls wie angegeben, z.B.
durch Halogenatome, substituiert sein können, wie Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diätylessigsäure oder Chloressigsäure, Cycloalkancarbonsäuren, wie Cyclopentan- oder Cyclohexan-carbonsäure, Cycloalkyl-niederalkancarbonsäuren, wie Cyclohexylessigsäure, aromatische und araliphatische Carbonsäuren, die gegebenenfalls im aromatischen Rest wie angegeben, zJB. durch Niederalkyl oder Niederalk- oxygruppen, Halogenatome, Nitro-, Carbamoyl- oder Ni t@ilgruppen, substituiert sein können, z.B. Benzoesäure, Naphthoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure oder Zimtsäure, gegebenenfalls substituierte heterocycli- sche Reste enthaltende Carbonsäuren, z.B. Pyridyn-, Furan- oder Thiophencarbonsäuren, 2-Pyridylessigsäure, 3-(2-Furyl)-propionsäure.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ac' eine Carbo-niederalkoxygruppe, die im Niederalkylrest gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein kann, insbesondere den Carbo-tert.-butyioxy- rest, oder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-(N-Acyl-amino-penicillinsäure- oder 7-N-Acyl-amino -cephalosporansäure wie den Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylglycyl-, 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl- oder 3-Chlorpropionylrest, bedeutet, und Ester davon mit Niederalkancarbonsäure.
Die neuen Verbindungen werden in überraschender Weise erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
mit einem, Amidgruppen nicht reduzierenden Hydrid Reduktionsmittel reduziert. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung die Hydroxygruppe verestert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Ac-NH-Gruppierung diese gespalten und, wenn erwünscht, die freigesetzte Aminogruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freigesetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgespalten werden.
Im obigen Ausgangsmaterial können freie funktionelle Gruppen im Acylrest Ac, in erster Linie freie Hydroxy-, Mercapto- und Amino-, sowie Carboxygruppen, während der Reaktion geschützt sein. Letztere werden z.B. durch Überführen in eine, z.B. unter sauren Bedingungen, leicht spaltbare Estergruppierung, wie eine durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierte Methylestergruppierung, wie die tert.2Butylestergruppierung, oder in eine z.B. reduktiv spaltbare Estergruppierung, wie eine 2-Halogen-niederalkyl-, insbesondere die 2,2,2-Trifluoräthylestergruppierung, die anderen z.B.
durch Überführen in -leicht spaltbare Acylderivate, wie unter sauren Bedingungen spaltbare Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbo-tert.- butyloxyderivate, oder reduktiv spaltbare Carbo-2-halo- gen-niederalkoxy-, wie Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-deri- vate, geschützt.
Amidgruppierungen nicht reduzierende Hydrid-Reduktionsmittel sind in erster Linie Bor-haltige Hydride, wie z.B. Diboran, in erster Linie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride, in erster Linie Natriumborhydrid. Komplexe organische Aluminiumhydride, wie Alkalimetall-tri-niederalkoxyaluminiumhydride, z.B. Lithium-tri-tert.-butyloxy-aluminiumhydrid, können ebenfalls verwendet werden.
Diese Reduktionsmittel werden vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen davon verwendet, Alkalimetaliborhydride in Gegenwart von Hydroxy- oder Äthergruppierungen aufweisenden Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Äthanol, sowie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-di methyläther, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann die Hydroxygruppe, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise acyliert werden. Man verwendet zu diesem Zweck die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren oder deren reaktionsfähigen Derivate, jene z.B. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, und diese wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organiscDlen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin.
Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inld. Innere Anhydride, wie Ketene, Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. ChIorameisensäure- äthylester herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen,
sowie mit N Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxy-succinimid. Die Acylierungsre- aktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitw teln oder LösungsmitteBgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann ein geeigneter Rest Ac, wie z:B. ein mit Säure oder reduktiv spaltbarer Carbo-niederalkoxy-, wie der Carbo tert. -butyloxy- oder der Carbo-2,2,2-trichSoräthoxyrest, abgespalten werden, dieser z.B. durch Behandeln mit den obgenannten chemischen Reduktionsmitteln (wobei die Abspaltung eines solchen Restes auch gleichzeitig mit der verfahrensmässigen Reaktion erfolgen kann), jener z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure. In ähnlicher Weise können geschützte funktionelle Gruppen in die entsprechenden freien Gruppen umgewandelt werden.
In einer nach der obigen Art erhältlichen Verbindung mit freier Aminogruppe lässt sich diese in üblicher Weise durch Behandeln mit einer freien oder funktionell abgewandelten Carbonsäure, z.B. mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, acylieren.
Nach dem obigen Verfahren erhältliche Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorp tionschromatographle (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit tisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Geni- sches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösung mitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Die obigen Verfahren umfassen auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reak tionsgemischen eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden solche Allsgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die verfahrensgemäss verwendeten A usgangsstoffe können hergestellt werden, indem man eine 3,3-Dime thyl-6-N AcO-amino-7-oxo-6 thia-1-aza - 2-bicyclo[3,2,0]- heptancarbonsäure (z.B. eine 6-N-AcO-amino-penicillan- säureverbindun), worin Ac, die Bedeutung eines Acylrestes Ac hat, wobei gegebenenfalls im Acylrest vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sind oder ein geeignetes Salz, insbesondere ein Ammoniumsalz davon in ein gemischtes Anhydrid, z.B.
durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin, überführt, das so gebildete reaktionsfähige Derivat mit einem Metallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B. Benzyltri- methylammoniumazid, umsetzt. Das so erhältliche 3,3 -Dirnethyl-6-N-AcO-amino- 7 - oxo4-thia-1-aza-2-bicyclo (3,2'Ojheptancarbonsäureazid wird mit einem der 2-Halogen-niederalkylgruppe entsprechenden 2-Halogen-niederalkanol behandelt.
-Man erhält so Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin Ro einen 2-Halogenniederalkylrest darstellt, in welchem Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat.
Die Reaktion mit einem 2-Halogen-niederalkanol, insbesondere einem 2-Halogenäthanol, z.B. mit 2,2,2 Trichloräthanol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen vorgenommen. Dabei zerfällt das Azid unter Stickstoffentwicklung und lagert sich zu der üblicherweise nicht isolierten 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6-N- -AcO-amino-4-thia- 1 -azabicyclo[3,2,0]heptan - 7-on-verbindung um, die dann mit dem 2-Halogen-niederalkanol in Reaktion tritt.
In den Verbindungen der Formel III ist in einem 2 -Halogen-niederalkylrest das Halogenatom ein Bromoder Jod-, insbesondere ein Chloratom, und der Rest stellt insbesondere einen 2-Polychlor-niederalkyl-, wie einen 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Tri chloräthylrest dar, kann aber auch z.B. einen 2-Jod-niederalkylrest, z.B. den 2-Jod-äthylrest bedeuten.
Die Ausgangsstoffe der Formel II erhält man, wenn man Verbindungen der Formel III mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Rest Ac, diese Gruppen in die freien funktionellen Gruppen überführt.
Die Behandlung mit dem chemischen Reduktionsmittel wird unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, durchgeführt. Geeignete Reduktionsmittel sind insbesondere nascierender Wasserstoff, erhalten z.B. durch Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren,. wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, unter Zusatz von Wasser, oder von Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Ätha nol, unter Zusatz von Wasser, sowie von Alkalimetallamalgamen, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamaigam auf feuchte Lösungsmittel, wie Äther oder Niederalkanole.
Man kann ebenfalls stark reduzierende Metallsalze, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wäss ringen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z.M. Methanol, Äthanol,'Essig-- säure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyl- äther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, als chemische Reduktionsmittel verwenden.
Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoffe zur Herstellung von anderen, entweder als pharmakologisch aktive oder als Zwischenprodukte verwendbare Verbindungen verwendet werden.
So können sie z.'B. zur Herstellung von 2-(2-R1-Car- bonyloxy-2-propylmercapto) -3- N-acyl-amino-azetidin-4- -on-verbindungen der Formel
EMI4.2
worin Ac die oben gegebene Bedeutung hat und R1 einen organischen Rest darstellt, dienen.
Ein organischer Rest R1 ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl- oder tert.-Butylrest.
Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein monocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Phenyl- oder ein durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierter Phenyl-, insbesondere Niederalkylphenylrest, z.B. 2-, 3- oder 4-Methyl -phenyirest, -äthylphenylrest oder -isopropylphenylrest, kann aber auch ein bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, zB. ein Naphthyl- oder ein durch ali- phatische Kohlenwasserstoffreste substituierter Naph ethylrest sein. Diese aromatischen Reste können gegebenenfalls z.B. durch verätherte und veresterte- Hydroxy- oder Mercaptogruppen, oder Aminogruppen der obengenannten Art, Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppen substituiert sein.
Die Verbindungen der obigen Art können in Form von Gemischen von Isomeren oder von reinen Isomeren vorliegen.
Diese Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere sind sie in Verdünnungen bis zu 0,01% wirksam sowohl gegen gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, als auch gegen gram-negative Bakterien, wie Proteus vulgaris, und können deshalb als antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden. Sie dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, z.B. pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI4.3
worin Ac' die oben gegebene Bedeutung hat und R1 für einen Niederalkyl-, insbesondere den Methylrest, steht.
Die obigen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel I, worin R für einen Acylrest Ac, vorzugsweise für einen Acylrest Aco steht, mit einem, die Gruppe der Formel -O-CO-R1 abgebenden Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Rest Aco diese Gruppen freisetzt.
Als Acyloxygruppen abgebende Oxydationsmittel sind vorzugsweise oxydierende Schwermetallcarboxyiate, vorzugsweise Blei-IV-carboxylate, wie Blei-IV-alkanoate, in erster Linie Bleitetraacetat, sowie Bleitetrapropionat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substituierte Bleitetrabenzoate, z.B. Bleitetrabenzoat oder Bleitetra-3-brombenzoat, sowie Thallium-III-carboxylate, z.B. Thallium-III-acetate, oder Quecksilber-II-carboxylate, wie Quecksilber-III-acetat, zu nennen. Diese Oxydationsmittel können auch in situ, z.B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksilber-II-oxyd mit einer organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, gebildet werden.
Vorteilhafterweise verwendet man diese Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei-IVverbindungen, in Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man z.B. mit ultraviolettem oder längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Sensibilisatoren arbeitet. Dabei hat UV-Licht vorzugsweise einen Hauptwellenlängenbereich von über 280 mp, in erster Linie von etwa 300 m bis etwa 350 my; dieser kann z.B. durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichtes durch ein entsprechendes Filter, z.B. Glasfilter, oder durch geeignete Lösungen, wie Salzlösungen, oder andere, kurzwelliges Licht adsorbierende Flüssigkeiten, wie Benzol oder Toluol, erzielt werden. Das ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels einer Hochdruck Quecksilberdampflampe erzeugt.
Erfindungsgemäss kann die Reaktion z.B. so durchgeführt werden, dass man den Ausgangsstoff mit der notwendigen Menge des eine Acyloxygruppe abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, wenn notwendig, unter'Kühlen oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einer Inertgasatmosphäre behandelt.
In einer erhaltenen Verbindung können geschützte funktionelle Gruppen, wie angegeben, freigesetzt werden.
Wie erwähnt, können die obgenannten 2-(2-R1-Car- bonyloxy - 2 - propylmercapto)-3-N-acyl-amino-azetidin-4 -on-verbindungen der Formel IV ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren Verbindungen, insbesondere von 2-R3-Mercapto-3-NR-amino-azetidin- 4-on-verbindungen der Formel
EMI5.1
worin R die obgenannte Bedeutung hat, und R3 einen regebenenfalls einfach ungesättigten Isopropylrest dar ;tellt, mit der Massgabe, dass R einen Acylrest Ac beleutet, wenn R3 für den Isopropenylrest steht, verwenlet werden.
Die Verbindungen der obigen Art können in Form von Gemischen von Isomeren oder von reinen Isomeren vorliegen.
Verbindungen der Formel V, worin R für einen Acylrest steht, zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften: insbesondere sind sie in Verdünnungen bis zu 0,01% sowohl gegen gram-positive Bakterien, wie Sta phylococcles aureus, wie auch gegen gram-negative Bakterien, wie Proteus vulgaris, wirksam und könnten des halb als antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden. Sie dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung , on wertvollen, z.B. pharmakologisch wirksamen Verbind u ii- gen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI5.2
worin Ac' die früher gegebene Bedeutung hat.
Die Verbindungen der Formel V können erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel IV thermisch zersetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Doppelbindung im rsopropenyl- rest sättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung, in welcher R: den Isopropylrest darstellt, die Ac-NH-Gruppierung spaltet, und. wenn erwünscht, die freigesetzte Aminogruppe acyliert. und oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt.
Die thermische Zersetzung des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Liisunps- mittels oder Lösungsmittelgem isches, insbesondere eines geeigneten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie hochsiedendem Petroläther, Benzol. Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 500C bis etwa 1 500C, vorzugsweise von etwa 700 bis etwa 120 vorgenommen. Dabei kann man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, arbeiten.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel V, worin R) für den Isopropenylrest steht.
kann dieser reduktiv, vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, enthaltend z.B. Palladium oder Platin, wenn notwendig, unter erhöhtem Druck und/oder unter Erwärmen in den Isopropylrest übergeführt werden.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann, wenn erwünscht, eine geeignete Acylaminogruppierung wie angegeben gespalten und, wenn erwünscht.
eine so gebildete freie Aminogruppe acyliert werden: geschützte funktionelle Gruppen können wie angegeben freigesetzt werden; diese Zusatzmassnahmen werden an höhtem Druck und/oder unter Erwärmen, in den Isopropylrest bedeutet.
Verbindungen der Formel V, worin R3 für den Iso- propenylrest steht, in erster Linie solche, in welchen Ac einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest Ac", wie einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, z.B. einen gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in dessen z-Stellung.
substituierten Carbo-niederalkoxyrest, sowie einen, gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw.
Phenyl-niederalkylteil substituierten Carbo-niederalkenyloxy-, Carbocycloalkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenylniederalkoxyrest, oder einen im Niederalkyl teil, vorzugsweise in α-Stellung, eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters aufweisenden Carboniederalkoxyrest darstellt, lassen sich in Verbindungen der {Formel
EMI6.1
insbesondere in solche, in welchen R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandeln; Verbindungen dieses Typs sind bekannt, z.B. als wertvolle Zwischenprodukte in der synthetischen Herstellung von 7-Acylamino-cephalosporansäureverbindungen; siehe z.B. österreichische Patente Nr. 263 768 und 264 537.
Sie werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel V, worin Ac vorzugsweise einen der obgenannten, leicht abspaltbaren Rest darstellt, mit einer sauerstoffhaltigen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel VI mit einem unsulbstituierten Stickstoffatom in 3Stellung dieses acyliert.
Der Ringschluss kann durch Behandeln mit einer starken anorganischen oder organischen, sauerstoffhaltigen Säure, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, insbesondere einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste, vorzugsweise durch Halogenatome substituierten Niederalkancarbonsäure, wie einer sc-Halogen-essig- oder a-Halogen-propionsäure, worin Halogen vorzugsweise Fluor, sowie Chlor bedeutet, in erster Linie Trifluores sigsäure bewirkt werden, wobei man in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, oder eines Gemisches von Verdünnungsmitteln, und, wenn notwendig, unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa - 300 bis etwa +10 C, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Acylierung eines unsubstituierten Stickstoffatoms in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann z.B. wie oben beschrieben, wenn erwünscht, stufenweise durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in welchen R den Acylrest Ac darstellt, wobei gegebenenfalls im Rest Ac vorhandene freie funlktionelle Gruppen vorzugsweise geschützt sind, können u.a. ebenfalls verwendet werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI6.2
in welchen jede der Gruppen Ac1 und Ac, den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI6.3
worin Ac' die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Reste Ac'1 und Ac'2 für einen Niederalkanoylrest steht. Diese Produkte sind wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, insbesondere gegen Staphylococcus aureus und Proteus vulgaris, und können entsprechend als antibakteriell wirksame Stoffe verwendet werden.
Sie werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin R den Acylrest Ac darstellt, oder 0 Ester mit Carbonsäuren davon unter erhöhter Temperatur acyliert. Man verwendet als Acylierungsmittel Anhydride oder Halogenide, wie Chloride, von organischen Carbonsäuren, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 400C bis etwa 1 500C, insbesondere in einem Temperaturintervall von etwa 600C bis etwa 1 200C und in Gegenwart einer geeigneten organischen, ingbesondere tertiären Base, wie Pyridin.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 0,18 g 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6 -(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on-hydrat (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 mi Tetrahydrofuran wird bei 0 mit 0,3 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei 0 gerührt, dann durch Zugabe von 12 Tropfen Essigsäure auf pH zur 4 gestellt und mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die wässrigen Waschflüssigkeiten mit Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert, wobei man das Sos-(2çHydroxymethyl-2-propyl-mer- capto) - 3a-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI6.4
erhält, das nach wiederholtem Umkristallisieren in Nadeln erhalten wird, iF. 156-1570; [X1D20 = +1300 + 10 (c 0,708 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 5,65 , 5,94 , 6,5 , 6,70 , 8,15 , 8,27 und 9,43 .
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,3 g 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N -phenylacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclol[3,2,0]heptan-7 -on (Konfiguration der 6.Amino-penicillansäure) in 8 ml Tetrahydrofuran wird bei 00 mit 0,5 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei 0 geführt, dann mit 20 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Benzol das 2α-(2-Hydroxymethyl-2-propyl-mercapto)-3α-(N-phe- nylacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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das bei 120-133 schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 3,15 , 5,65 , 6,40 , 6,65 , 7,45 und 9,45 .
Beispiel 3 Eine Lösung von 0,08 g 2-Hydroxy-3,3.dimethyl-6- (N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2, Ojheptanjon (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 mit 0,13 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 5 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid verdünnt.
Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird an 0,5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit je 5 ml Benzol, sowie 9 : 1- und 4 : 1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Nebenprodukte auswäscht und mit 10 ml eines 1 : 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester u.
5 ml Essigsäureäthylester das amorphe 2α-(2-hydroxy- methyl-2-propylmercapto)-3α-(N-carbo-tert.-butyloxy- -amino)azetidin-4-on der Formel
EMI7.2
eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 5,63 , 5,83 , 6,63 , 7,31 , 8,60 und 9,43 .
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,05 g 2α-(2-Hydroxymethyl-2-pro- -pyl-mercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4- -on in einem Gemisch von 0,5 ml Essigsäureanhydrid u.
0,1 ml 'Pyridin wird während 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die verdampfbaren Anteile werden darauf unter Ölpumpenvakuum abdestilliert; man destilliert nach Zugabe von einigen mi Toluol wiederum ab. Das als kristalliner Rückstand erhaltene 2α-(2-Ace- tyloxymethyl-2-propyl-mercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl- amino)-aeetidinon der Formel
EMI7.3
wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert, F. 122 ; [α]D29 = -38 # 1 (c= 0,988 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,64 , 5,77 , 5,93 , 6,62 , 6,58 , 6,71 , 7,27 und 8,15 .
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,056 g 2α-(2-Hydroxymethyl-2- -propyl-mercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin- -4-on in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,2 ml einer Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester, verdünnt auf ein Volumen von 10 ml mit Tetrahydrofuran, und mit 0,1 ml Pyridin behandelt, wobei man bei Zimmertemperatur rührt. Es bildet sich sofort ein gummiartiger Niederschlag, der sich im Verlauf der Reaktion verfestigt.
Nach 4 Stunden wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das 2α-(2-Äthoxy- -carbonyloxymethyl-2-propylmercapto)-3α-(N-phenyl- oxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther bei 103-105 schmilzt; [α]D20 = #11 # 1 (c = 1,133 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,63 , 5,75 , 5,94 , 6,27 , 6,60 , 6,72 , 8,18 und 9,88 .
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,4 g 2α-(2-Hydroxymethyl-2-pro- pylmercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4- -on und 0,52 g 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylchlorid in 6 mi trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und bei 0 langsam mit einer Lösung von 0,6 mi Pyridin in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach beende- ter Zugabe wird während 3 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft iDer Rückstand wird an 40 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.
Mit Benzol, sowie 9:1- und 4:1 -Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester werden Nebenprodukte, zur Hauptsache das Bis-2,2,2-tri ohloräthyl-carbonat, ausgewaschen. Das 2α-[2-(2,2,2-Tri- chloräthoxy-carbonyloxymethyl)-2-propylmercapto]-3α- -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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wird mit einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, F. 93-95 ; [α]D20 = -6 + 10 (c = 1,17 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 5,63 , 5,68 , 5,92 , 6,26 , 6,69 , 6,70 , 7,52 und 8,08 .
Die in den vorangegangenen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 7
Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf 100 mit 5,31 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei - 100 zugegeben und nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei 100 bis -5 gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt, während 30 Minuten bei 00 bis-5 gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 250 und unter vermindertem Druck eingedampft Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches Öl; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 4,70 , 5,82 (Schulter), 5,93 , 6,26 , 6,71 , 8,50 und 9,40 .
Eine Lösung von 2,468 g des Penicillin-V-azids in 30 ml Benzol wird während 30 Minuten auf 700 erhitzt Das reine 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxy- acetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) kann man durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 y, 4,46 , 5,59 , 5,93 , 6,26 , 6,62 , 6,70 , 7,53 , 8,28 , 8,53 , 9,24 und 9,40 .
Die obige Lösung des 2-Isocyanato- 3,3 -dimethyl-6- -(N-phenyloxyacetyl-amino) - 4 - thia-1-azabicyclo - [3,2,0]heptan-7-ons wird mit 3,4 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml 2,2,2-Trichloräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 700 gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silicagel (Kolonne) gereinigt.
Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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mit 960 ml eines 9: l-Gemisches von Benzol und Essig- säureäthylester aus.
Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 169-171 (Zersetzen); [oc]o = +830 (c = 1,015 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5 im 1: 1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,62 , 5,77 , 5,93 , 6,27 , 6,62 , 6,70 , 8,30 , 9,23 und 9,50 .
Beispiel 8
Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustauschers (H# -Form) durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Triäthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalz-Form über, wäscht die Kolonne mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Man entnimmt 45 ml und lyophilisiert die Lösung bei einem Druck von 0,01 mm Hg. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz des Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Eine Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthyl- ammoniumsalzes in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf - 100 gekühlt und langsam unter Rühren mit 2,9 mi einer 10 ml Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten bei - 50 bis 00, versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4 ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei - 50 bis 00. Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so das amorphe .Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptions spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Ban.
den bei 3,05 , 4,71 , 5,62 , 5,80 , 5,94 , 6,69 und 8,50 .
Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt und während 25 Stunden bei 700 gerührt. Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt von der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtriert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem 2:1 -Gemisch von Benzol und Hexan und mit kaltem Äther gewaschen.
Man erhält so das reine 2-(N-Carbo -2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenylacetylamino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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das bei 223-223,5 schmlizt; [α]D20 = 172 (c = 1,018 in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Benden bei 3,04 , 5,61 , 5,77 , 6,57 , 6,70 , 8,30 , 9,17 , 9,62 und 11,85 .
Man kann das Produkt uach erhalten, indem man 0,03 g des Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf 700 erwärmt und durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 2 -Isocyanato-3,3'-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4 -thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino - penicillansäure); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06 , 4,48 , 5,62 , 5,96 und 6,70 ; erhlät und dieses nach dem in Beispiel 7 gezeigten Verfahren durch Umsetzen mit 2,2,2-Trichloräthanol in das gewünschte 2-(N-Carbo -2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-phenylacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) überführt.
Beispiel 9
Eine Suspension von 0,5 g roher 6-Amino-penicillansäure in 4 ml Chloroform (frisch über Phosphorpentoxyd destilliert) wird mit 1 ml Hexamethyldisalzan der Formel [(CH3)3Si]2 NH und 1 ml über Phosphorpentoxyd getrocknetem Chloroform behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 21/2 Stunden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit am Rückfluss gekocht, dann auf 0 abgekühlt und nach Zugabe von 1,7 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Chloroform mit 0,385 g destilliertem Fluorameinsäure-tert.-butylester behandelt.
Das Gemisch wird w#hrend 30 Minuten bei 0 , dann während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten u.
mit kaltem Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit kalter wässriger 10%iger Zitronensäure und Wasser gewaschen, wobei die wässrigen Waschflüssigkeiten mit kaltem Methylenchlorid zurückgewaschen werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und sofort nach dem Abtrennen in Gegenwart von Methylenchlorid und bei 0 mit Zitronensäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft; man erhält so die reine amorphe 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillinsäure; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , ,563 , 5,82 , 6,67 , 7,32 und 8,60 , die ohne Reinigung sofort weiterverarbeitet wird.
Die erhaltene 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,43 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Beim Eindampfen erhält man als amorphen Rückstand das 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure-triäthylammoniumsalz; Infearotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,67 , 5,85 , 6,17 , 7,32 und 8,53 .
Eine Lösung von 0,226 g des 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)penicillansäure-triäthylammoniumsalzes in 5 ml Tetrahydrofuryn wird bei - 10 mit 0,26 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Nach90minütigem Rühren bei -5 bis -10 wird mit einer Lösung von 0,04 g Natriumazid in 0,4 ml Wasser behandelt. Man rührt das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei -5 bis 0 , dann verdünnt man mit 20 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird getrocknet und bei einer Temperatur unter 250 unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so als Rückstand das rohe 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure-azid; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 4,70 , 5,62 , 5,83 , 6,16 , 7,32 , 8,60 und 9,40 .
Man löst das oben erhaltene Rohrprodukt in 5 ml Benzol, rührt während 5 Minuten bei 700 und verdampft eine kleine Menge des Lösungsmittels; It. Infrarotspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 3,03 , 4,48 , 5,61 , 5,83 , 6,67 , 7,31 , 7,55 und 8,62 ) ist die Umlagerung in das 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) völlständig. Die warte Benzollösung wird mit 0,2 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt; man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 90 Minuten bei 700 und dampft dann unter vermindertem Druck ein.
Man erhält so als kristallines Produkt das 2-(N-Carbo-2,2,2 -trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan--7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 165-167 schmilzt: Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 3,04 ly, 5,63 y, 5,81 , 5,84 lF, 6,69 , 7,34 y 8,65 ,u, 9,16 ly und 9,59 lF-
Beispiel 10 Eine Lösung von 3 g kristallinem 2-(N-Carbo-2,2,2 -trichloräthoxy-amino)-3,3 -dimethyl-6-(N-phenyloxy-ace- tyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 65 ml 90%iger wässriger Essigsäure und 30 mi Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eis mit 32,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt.
Der Überschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das Fil- trat wird mit 450 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 45 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man eluiert mit 100 ml Benzol und 400 ml eines 9 : 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält apolare Produkte.
Mit 100 mi eines 4 : 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird Ausgangsmaterial ausgewa schen und mit weiteren 500 ml des 4: 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, und mit 200 ml eines 2: -Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester er- hält man das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on(Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit wassergesättigtem Äther unscharf im Bereich von 62-85 schmilzt.
Verwendet man chromatographiertes, aber nicht-kristallines Ausgangsmaterial und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-70 schmilzt; Dünn schlchtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 im 1:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93 , 3,09 , 5,65 , 5,96 , 6,29 , 6,65 , 6,75 , 8,57 x, 9,27 , 10,00 ,y und 11,95 ,
Beispiel 11
Eine Lösung von 2,49 g 2-(N-Carbo-2,2,2-trichlor äthoxy-amino)-3,3 -dimethyl-6 - (N-phenylacetyl-amino)-4- -thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 50 ml Dimethylformamid, 25 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur zubereitet, dann auf 0 abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in Portionen mit total 25 g Zinkstaub versetzt.
Es wird während 20 Minuten bei 0 gerührt, dann das Gemisch in eine Vorlage von 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Essigsäure ausgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert; die organischen Extrakte werden mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 45 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Fraktionen von je 100 ml werden entnommen, wobei man mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9: 1-, 500 ml eines 4:1-, 600 ml eines 2: 1- und 200 mol eines 1:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 100 mi Essigsäureäthylester auswäscht.
Fraktionen 8 und 9 enthalten kristallines Ausgangsmaterial, während man das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenyl- acetyl-amino)-4-thia - 1 - azabicyclo[3,2,0]heptan - 7 - on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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aus den Fraktionen 11-15 als farbloses Öl erhält; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteritische Banden bebi 2,90 , 3,05 , 5,64 , 5,99 , 6,70 und 9,28 ,u,.
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,5 g 2-(N-Carbo-2,2,2-trichlor äthoxy-amino) - 3,3 -dimethyl - 6-(N-carbo-tert.-butyloxy -amino)-4-thia- 1 -azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml tert.-Butanol wird mit 4 ml Essigsäure und 1 ml Wasser verdünnt.
Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 5 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt während weiteren 30 Minuten bei 0 und filtriert dann in eine Vorlage von 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen u.
die wässrige Phase des Filtrats mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch Chromatographieren an 10 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt werden, wobei man zuerst mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester vorwäscht und dann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das 2-Hydroxy-3,3 -dimethyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-4 - thia- 1 -aza- bicyclo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino -penicillansäure) der Formel
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als farbloses Öl eluiert. Dieses kristallisiert aus einem Gemsich von Äther und Pentan.
F. 106-110 (Sintern ab 100 ); [α]D20 = +115 # 1 (c = 0,858 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf ¯ 0,53 im 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91 , 3,04 , 5,64 , 5,84 , 6,68 , 7,33 und 8,60 .
Die erfindungsgemässen Verbindungen können z.B.
wie folgt als Ausgangsstoffe verwendet werden:
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,02 g 2α-(2-Hydroxymethyl-2-pro- pylmercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4- -on in einem Gemisch von 0,2 ml Essigsäureanhydrid u.
0,05 ml Pyridin wird während 51/2 Stunden bei 700 unter wasserfreien Bedingungen erhitzt. Die Lösungsmittel werden bei einem Druck von 1 mm Hg verdampft; der Rückstand wird in Toluol gelöst und das Lösungsmittelö erneut unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält das 1-Acetyl-2α-(2-acetyloxymethyl-2-propyl-mer- capto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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als farbloser amorpher Rückstand; Rf = 0,55 (Silicagelplatten; Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspek trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,58 , 5,57 , 5,84 , 5,92 , 6,27 , 6,62 6,72 und 7,29 .
Beispiel 14
Eine Suspension von 0,08 g 2α-(2-Hydroxymethyl-2- -propylmercapto) - 3α - (N-phenyloxyacetyl-amino)-azeti- din-4-on in 25 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,3 g Bleitetraacetat, enthaltend 10% Essigsäure, behandelt u.
unter Rühren bei etwa 100 mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 45 Minuten kann keine 4wertige Bleiverbindung mahr mit Kaliumjodid-Stärke Papier festgestellt werden. Der während der Reaktion an der Gefässwand auftretende Niederschlag wird von Zeit zu Zeit abgekratzt. Man gibt 1 g Polystyrol-Hünigbase)y (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol [J. Am. Chem.
Soc. 85, 2149 (1963)], 500 ml Benzol, 200 mi Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 1500 unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3: 1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Metha nol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol, und Trocknen während 16 Stunden bei 1000/100 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro 1 g in einem 2 : 1-Gemisch von Dioxan und Wasser) zum Gemisch, rührt während 5 Minuten, filtriert und verdampft das Filtrat bei etwa 30-40 unter vermindertem Druck.
Der Rückstand enthält das 2α-(2-Acetyloxy-2- -propylmercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azeti- din-4-on der Formel
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das ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.
Das 2α-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)-3α-(N- -carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on kann in ähnlicher Weise durch Behandeln mit Bleitetraacetat in das 2α-(2-Acetoxy-2-propylmercapto)-3α-(N-carbo-tert.-bu- tyloxy-amino)azetidin-4-on übergeführt werden.
Beispiel 15
Die Hälfte des nach dem Verfahren des Beispiels 14 erhältlichen Rohprodukts, enthaltend das 2α-(2-Acetyl- oxy-2-propyl-mercapto)-3α-(N-phenyloxyacetyl-amino)- -azetidin-4-on, wird in 5 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung während 17 Stunden bei 1000 gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 1 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.
Mit 10 ml Benzol und 20 ml eines 9: 1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester werden apolare Nebenprodukte und mit 30 ml eines 4: 1-Gemi- sches von Benzol und Essigsäureäthylester das kristalline 2 -Isopropenylmercapto -3 - (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel
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eluiert, F. 156-158 ; [α]d20 = -70 # 2 (c = 0,665 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,07 , 5,65 , 5,96 , 6,29 , 6,59 , 6,74 , 8,19 , 9,25 und 9,92 .
In ähnlicher Weise erhält man beim Erhitzen von 2α-(2-Acetyloxy-2-propylmercapto)-3α-(N-carbo-tert.-bu- tyloxy-amino)-azetidin-4-on das 2α-Isopropylenmercap- ta - 3α-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on der Formel
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das nach Kristallisieren aus kaltem Äther bei 1410 und nach Sublimieren (128-132 /0,001 mm Hg) bei 1421440 schmilzt; [o = 260 + 10 (c = 0,883 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 223 m (# = 4840);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 5,63 , 5,84 , 6,22 , 6,67 , 7,32 , 7,57 , 8,64 , 9,45 ii und 11,65 lt
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,08 g 2x-Isopropenylmercapto-3x- -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on in 10 ml Essigsäure-äthylester wird während 45 Minuten in Gegenwart von 0,1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt; die Aufnahme des Wasserstoffs hört nach etwa 25 Minuten auf.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert; das so erhältliche 2α-Isopropylmercapto-3α-(N-phenyl- oxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
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schmilzt bei 128-130 und 143 (Doppelschmelzpunkt); Infrarotabsorptionssprktrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,63 , 5,93 , 6,26 , 6,58 , 6,70 , 8,15 , 9,21 und 9,41 .
Beispiel 17
Eine Lösung von 0,05 g 2x-Isopropenylmercapto-3x- -(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on in 0,5 ml kalter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 00 gehalten; die Lösung verfärbt sich leicht gelblich und wird dann mit einer Lösung von 1 g kristallinem Natriumacetat in 2 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid; die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; die Essigsäure wird bei 0,001 mm Hg entfernt.
Man erhält so als farbloses Öl das 4,4-Dimethyl-azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on der Formel
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das bei Zugabe von Benzol kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Benzol bei 115-117 schmilzt; [α]D20 = +80 t 10 (c = 0,845 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silicagel; System: 1 . 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester): Rf = 0,13: Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 u, 5,68 tt (Kaliumbromid) und 5,78 p.
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,15 g 4,4-Dimethyl-azetidino[3.2d]thiadiazolidin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (frisch filtriert durch eine Kolonne mit Aluminiumoxyd, Aktivität I,) wird auf 0 gekühlt. Durch die kalte Lö- sung wird während 5 Minuten Phosgen durchgeleitet u.
das Reaktionsgemisch während weiteren 30 Minuten u.
unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt: der anfänglich auftretende Niederschlag löst sich wieder auf.
Man dampft dann ein und chromatographiert den Rückstand an 3 g säuregewaschenem Silicagel. Das erwünschte 3-Chlorcarbonyl-4,4-dimethylazetidino[3,2-d]thiazolidin -2-on der Formel
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wird mit Benzol und einem 9 :1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und kristallisiert spontan. Es wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 178-180 (Umwandlune bei 140-160 ); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 .
5,62 , 5,74 , 7,48 , 8,28 und 11,84 .
Eine Lösung von 0,1 g 3-Chlorcarbonyl-4,4-dimethyl -azetidino[3,2-d]thiazolidin-2-on in 10 ml tert.-Butanol wird mit 0,2 g Calciumcarbonat versetzt und während 21/z Tagen bei 900 Badtemperatur und unter Rühren in einem geschlossenen Gefäss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum eingedampft. Man löst den Rückstand nochmals in Benzol und chromotagraphiert an 1 g säuregewaschenem Silicagel.
Mit 9 :1- und 4:1 Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester wird das 3-Car -tert.-butyloxy-4,4 - dimethyl - azetidino[3,2 - d]thi azolidin-2-on der Formel
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eluiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, F. 117-120 (analytisches Präparat: 120,5 ); [α]d20 = -2,74 (c = 0,522 in Chloroform); Dünnschichtungschromatogramm (Silicagel; System: 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester): Rf = 0,15; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 , 2,62 , 5,90 , 7,25 , 735 , 7,75 , 8,65 , 9,36 , 10,60 .,e,, 11,65 lt und 12,30 lt'