Röntgenkontrastmittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Rönt- genkontrastmittel, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
in der R'1 und R"1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkenyl rest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy alkylrest mit insgesamt maximal 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R'1 und R"1 gemeinsam mit dem Stick stoffatom einen gegebenenfalls ein Sauerstoffheteroatom enthaltenden 5- oder 6gliedrigen, gesättigten hetero cyclischen Rest darstellen,
der gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, R2 als Alkylrest einer aliphatischen Dicarbonsäure mit vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatomen und R2 als ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen definiert sind, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder deren niedere Alkylester enthalten.
Besonders hervorzuheben sind Rönlgenkontrastrnit- tel, die Verbindungen der Formel
EMI1.2
oder der Formel
EMI1.3
in denen R'1, R"1 und R3 wie oben definiert sind, deren
Salze oder Ester enthalten, wobei beispielsweise die
Verbindung ss-IN-(3-N',N'-Diäthyl-cArbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-methyl-carbamyl]=propionsäure zu nennen ist.
Die Mittel gemäss vorliegender Erfindung sind als Röntgenkontrastmittel verwendbar, beispielsweise für die Sichtbarmachung der Gallenblase und häufig auch der Callengänge. Es sind darunter solche zu finden, die bevorzugt intravenös verabreicht werden, ebenso auch solche, die sich in erster Linie zur peroralen Verab reichung eignen. Bei den letzteren ist es bemerkenswert, dass sie besonders rasch resorbiert werden und eine für perorale Oallenkontrastmittel giinstige Toxizität besitzen.
Für die perorale Verabreichung werden die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel tablettiert, in Gelatinekapseln abgefiillt oder in Dragéeform gebracht, wobei sie mit inerten Füll- und Bindemitteln, wie Stärke, Talkum usw., gemischt werden. Für die intravenöse $verabreichung dienen bevorzugt die wässrigen Ldsungen der Salze, z. B. des Natrium-, des Methylglukamin- oder Diäthanolaminsalzes.
Die Wirkstoffe der crfindungsgemässen Röntgen- kontrastmittel der Formel I können hergestellt werden, wenn man in Verbindungen der Formel II
EMI2.1
in der X ein Chioratom oder die Gruppe
EMI2.2
darstellt, die Aminogruppe durch Umsetzung mit den Säurehalogeniden, Estersäurehaloeniden oder Auhydriden der Dicarbonsäuren der Formel III R2OH , (III) in der R2 wie oben definiert ist, zunächst acyliert und anschliessend in Ublicher Weise alkyliert, wobei im Falle, dass als Ausgangsmaterial 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoe- säurchlorial dient, die Saurechloridgruppierung in ein Säureamid übergeführt werden mums, was einfach durch Umsetzung mit Aminen der Formel IV
EMI2.3
möglich ist.
Diese Amidierung kann zu jedem Zeitpunkt nach erfolgter Acylierung, also auch zwischen Acylierung und Alkylierung oder erst nach Alkylierung eingeschoben werden.
Die Acylierung der Kernaminogruppe gelingt am besten bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmidel. Für die Alkylierung sind übliche Alkylierungsverfahren, wie z. B. die Alkylierung mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten in Gegenwart Wässrig alkalischer Mittel wie Alkalilaugen oder Alkalicarbonaten, anzuwenden. Für die Amidierung ist die Umsetzung mit den Aminen der Formel IV in inerten organischen Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel zu empfehlen, wobei dort, wo starke Wärmeentwicklung auftritt, durch Kühlung die Reaktion unter Kontrolle gehalten werden mums.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Chlorids der 3-Aminu-2,4,6-irijodbenzeesäune bzw. der Amide dieser Azure der Formel II ist in der österreichi- sche Patentschrift 209 895 beschrieben und gelingt durch Umsetzung der 3-Amino-2,4,6-trijodbenzocsäurc mit Thionylchlorid in indifferenten organischen Medien bzw. Umsetzung dieses Säurechlorids mit Aminen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren zum Teil in mehreren geometrisch isomeren Formen, deren Auftrennung prinzipiell möglich ist.
An Hand des folgenden Beispieles wird die Herstellung der Wirkstoffe der erfindungsgemässen Röntgen- kontrastmittel im einzelnen beschrieben:
Beispiel I
57,0 g 3-amino-2,4,6-trijodhenzoesäurediäthylamid und 15,0 g Bernsteinsäuremonomethylestersäurechlorid werden in 200 ml Dioxan am Olbad bei 1200 C erhitzt, wobei sofort eine starke HCl-Entwicklung einsetzt. Nach 21/2 Stunden werden weitere 5,0 g Bernsteinsäuremono- methylestersaurechlorid zugegeben und noch 3 Stunden bei dieser Temperatur erhitzt. Die Lösung wird anschliessend im Vakuum eingedampft und der Eindampfrest aus Azeton kristallisiert.
Es werden 58,1 g (84,9 % der Theorie) an ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-carbamyl] -propionsäuremethylester vom Fp. = 169-171 C erhalten.
54,7 g ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijodphenyl) - carbamyl] - propionsäuremethylester werden in 150 ml Methanol gelbst, 90 ml in NaOH zugesetzt, 10 Minuten gekocht und das Methanol abdestilliert.
Nach Verdünnen auf 500 ml wird mit HCl angesäuert und das ölig anfallende Produkt aus Essigester kristallisiert.
Ausbeute: 48,25 g ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl- 2,4,6-trijodphenyl)-carbamyl]-propionsäure vom Fp.
202-207 C (90 % der Theorie).
40,2 g ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijodphenyl)-carbamyl]-propionsäurc werden in 300 ml in NaOH gclöst, dic klare Lösung auf 10 C gekühlt u8nd innerhalb von 20 Minuten ohne weitere Kühlung 7,56 g Dimethylsulfat zugegeben, nach 30 Minuten nochmals 7,56 g Dimethylsulfat und 1 Stunde nachgerührt. Dann wird mit verdünnter Salzsäure das Rohprodukt gefällt und dieses mit Essigester zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 34,6 g ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl- 2,4,6-trijodphenyl)-N-methyl-carbamyl]-propionsäure in Form zweier geometrischer Isomerer; das sind 84,3% der Theorie, Fp. = 170-174 C.
In analoger Weise zum vorhergehenden Beispiel kön- nen folgende Verbindungen hergestellt werden: ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-carbamyl]-propionsäuremethylester,
Fp. 169-171 C ss-[N-(3-Carbamyl-2,4,6-trijodphenyl)-N-äthyl carbamyl]-propionsäure, fp.131-140 C
7-[N-(3-N',N'-Pentamcthylen-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-carbamyl]-buttersäuremethylester, Fp. 116-1230C y-[N-(3 -N',N'-Pentamethylen-carbamyl-2,4, 6-trijod- phenyl)-carbamyl]-butters iure,
Fp. 218-225 C ss-[N-(3-N',N'-Pentamethylen-carbamyl-2,4,6-trijod.
phenyl)-N-allyo-carbamyl]-propionsäurc,
Fp. 206-211 C ss-[N-(3-Carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl] propionsäurc,
Fp. 275-280 C y-[N-(3-Carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl] buttersäure,
Fp. 2642700C y-[N-(3-Cargbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)-N-äthyl carbamyl]-buttersäure, Fp. 198-2010C ss-[N-(3-Carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl] acrylsäure, Fp. 308-3l80C ss-[N-(3-N'-Methyl-carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)
N-methyl-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 161-167 C ss-[N-(3-N'-Methyl-carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)-
N-äthyl-carbamyl]-propionsäue,
Fp. 150-156 C y-[N-(3-N'-Methyl-carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl) carbamyl]=buttersäure,
Fp. 250-258 C ss-[N-(3-N',N'-Dimethyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-carbamyl]-propionsäure,
Fp.
145-150 C ss-[N-(3-N',N'-dimethyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-n-äthyl-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 110-118 C (amorph) ss-[N-(3-N'-Äthyl-carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl) carbamyl]-propionsaure,
Fp. 262-266 C ss[N-(3-N'-Äthyl-carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)
N-äthyl-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 179-182 C ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-äthyl-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 210-220 C y-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-carbamyl] -buttersäure,
Fp. 105-11 C (amojrph) y-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N'-äthyl-carbamyl-2,4,6-trijod
Fp. 102-115 C (amproph) ss-[N-(3-N'-Allyl-carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)
N-allyl-carbamyll-propoioasäure,
Fpl.
198-201 C y-[N-(3 -N'-Allyl-carbamyl-2,4, 6-trij od-phenyl) carbamyl]-buttersäure, Fp. 260-271 C ss-[N-(3-N',N'-Diallyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-allyl-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 155-160 C p-[N-(3 -N'-3'-Methoxy-propyl-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl]-acrylsäure,
Fp. 299-302 C ss-[N-(3-N'.N'-3'-Oxa-pentamethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl]-propionsäure, Fp. 224230O C ss-[N-(3-N',N'-3'-Oxa-pentamethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-N-methyl-carbamyl] propionsäure,
Fp. 1841900C 8-[N-(3-N',N'-3 '-Oxa-pentamethylen-carbamyl-
2,4,6-trijod-phenyl)-N-äthyl-carbamyl] propionsäure,
Fp.
214-218 C ss-[N-(3-N',N'-3'-Oxa-pentamethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-N-allyl-carbamyl] propionsäure,
Fp. 188-192 C ss-[N-(3-N',N'-Pentamethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 209-213 C p-[N-(3 -N',N'-Pentamethylen-carbamyl- 2,4, 6-trij od-phenyl)-N-methyl-carbamyl] propionsäure,
Fp. 199-203 C ss-[N-(3 -N-3 -N',N'-Pentamethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phyenyl)-N-äthyl-carbamyl] propionsäure,
Fp. 194-198 C ss-[N-(3-N',N'-Tetramethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 250-255 C ss-[N-(3-N',N'-Tetramethylen-carbamyl 2,4,6-trijod-phenyl)-N-methyl-carbamyl]- propionsäure,
Fp. 209-214 C ss-[N-(3-N',N'-Tetramethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-N-äthyl-carbamyl] propionsäure,
Fp.
190-195 C ss-[N-(3-N'N'-Tetramethylen-carbamyl 2,4,6-trij od-phenyl)-N-n-propyl-carbamyl]- propionsäure,
Fp. 221-225 C ss-[N-(3-N',N'-Tetramethylen-carbamyl 2,4,6-trij od-phenyl)-N-allyl-carb amyl]- propionsäure,
Fp. 198-202 C ss-[N-(3 -N',N'-2'-Methyl-pentamethylen-carbamyl-
2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl]-propionsäure,
Fp. 245-248 C
Die Zusammensetzung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel wird anhand folgender Beispiele er läutert:
Beispiel 2
1,25 kg ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijodphenyl)-N-methyl-carbamyl]-propionsäure werden mit 0,5 Liter Stärkekleister, enthaltend 2j5 g Maisstärke, angeteigt und die feuchte Masse wie üblich in der Maschine granuliert und im Vakuum getrocknet.
Das erhaltene Granulat wird mit 0,125 kg Maisstärke und 6 g Mg-Stearat vermischt und zu Tabletten à 500 mg Wirkstoff verpresst.
Beispiel 3
Das gemäss Beispiel 2 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von Zuckersirup (20 % des Eigengewichtes) dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 4
Das gut wasserlbsliche Natriumsalz der ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-methyl-carbamyl]-propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt; Wirkstoffgehalt 500 mg. Für die maschinelle Abfüllung kann dieses Salz zu einer fliessfrähigen Paste mit Erdnussöl oder Paraffinöl verarbeitet werden.
Beispiel 5
3 g der in Wasser schwer ldslichen Natriumsalze der y-[N-(3-N-Allyl-carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl) carbatnyl]-propionsäure, oder ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-methyl-carbamyl]-propionsäure, Form I, 2,5 g Zucker, 25 mg Na-Laurylsulfonat, 100 mg Carboxymethylcellulose und 25 mg Geschmackskorrigentien werden gut gemischt. Diese Mischung kann zur peroralen Applikation in 25 ml Wasser suspendiert und gleich darauf verabreicht werden.
Beispiel 6
5 kg Natriumsalz der ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-äthyl-carbamyl]-propionsäure werden mit 0,75 kg Kristallzucker und 0,75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Nach Anfeuchten mit 1 Liter 50%igem wässrigem Alkohol wird grammliert und im Luftstrom bei 40-50 C getrocknet. Das trokkene Granulat wird gesiebt, mit 0,70 kg Maisstärke, 0,05 kg Talkum und 0,05 kg Mg-Stearat gemischt und zu 10000 Tabletten verpresst.
Beispiel 7
Zur Herstellung eines Brausegranulates werden 3 g Natriumsalz der ss-[N-(3-N',N'-Dimethyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-äthyl-carbamyl]-propionsäure, 3,375 g Weinsteinsäure, 0,0122 g Polyoxystearat, 0,0122 g Na-Laurylsulfonat, 3 g Staubzucker und 2,65 g Na-Carbonat gut gemischt, mit Alcohol angefeuchtet und zu einem Granulat verarbeitet.
Beispiel 8
750 g Natriumsalz der ss-[N-(3-N',N'-Pentamcthylen-carbamyl 2,4,6-trijod-phenyl)-N-allyl-carbamyl]- propionsäure werden gut zerkleinert, mit 600 g Sesamöl und 100 g vegetabilischem Lecithin zu einer fliessfähigen Paste verarbeitet und in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 9
200 g ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijodphenyl)-N-äthyl-carbamyl]-propionsäure werden mit einer Lösung von 4 g Polyäthylenglykol 4000 und 2 g Na-Laurylsulfonat in 50 ml Wasser angeteigt, bei 70 C angetrocknet, granuliert und bei 100 C getrocknet.
Beispiel 10
200 g y-[N-(3-Carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)
N-äthyl-carbamyl]-buttersäure werden mit 1 g Na-Laurylsulfonat, 1 g Polyäthylen- glykol 4000 und 3 g Stärke in 70 ml Wasser angerührt, vorgetrocknet, granuliert und bei 100 C getrocknet.
Beispiel 11
4 g Polyäthylenglykol 4000 und 2 g Natriumlaurylsulfonat werden in 50 ml Wasser gelöst. Mit dieser Lösung und zusätzlich 50 ml Aceton werden 200 g des Natriumsalzes der ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-methyl-carbamyl]-propionsäure angeteigt, granuliert und bei 110 C getrocknet. Das Granulat kann peroral verabreicht werden.
Beispiel 12
200 g Natriumsalz der y-[N-(3-N',N'-Pentamethylen-carbamyl
2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl]-buttersäure werden im Dragierkessel mit 283 g einer 8 Sigen Celluloscacetatphthalatlösung überzogen (Isopropanol : Äthylacetat : Dimethylphthalat : Celluloseacetatphthalat = 45 : 45 : 2 : 8). Das Granulat hat einen Wirkstoffgehalt von 90%. Die nach den Beispielen 9-13 hergestellten Granulte können zu Tabletten oder Dragées weiterverarbeitet werden oder werden als Granulat in Gelatinekapseln abgefüllt.
Statt Celluloseacetat-phthalat kann auch ein Poly- acrylat verwendet werden.
Beispiel 13
300 g ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-methyl-carbamyl]-propionsäure, 275 g Zucker, 2,5 g Texapon, 7,5 g zitronensäure, 10 g Polyfibron und 5 ml Orangenessenz werden gemischt, gründlich homogenisiert und in Portionen zu 6 g abge füllt. Diese Mischung wird vor der Applikation in Wasser aufgeschüttelt und oral eingenommen.
Beispiel 14
300 g ss-[N-(3-N',N'-Diäthyl-carbamyi-2,4,6-trijod phenyl)-N-äthyl-carbamyl]-propionsäure oder deren Calciumsalz, 273 g Zucker, 20 g Polyäthylen- glykol 4000 und 7,0 g Zitronensäure werden gemischt, homogenisiert und in Portionen zu 6,0 g abgefüllt. Die Verabreichung erfolgt, wie in Beispiel 13 angegeben.
Beispiel 15
300 g ss-[N-(3-N',N'-Pentamethylen-carbamyl-
2,4,6-trijod-phenyl)-N-allyl-carbamyl] propionsaure, 267,5 g Zucker, 19,0 g Polyäthylenglykol 4000, 7,5 g Zitronensäure, 1,0 g Na-Laurylsulfonat und 5 ml Fruchtessenz werden gemischt und nach völliger Homogenisierung zu Portionen mit 5,9 g abgefüllt. Die Verabreichung geschieht, wie in Beispiel 13 angegeben.
Beispiel 16
668,0 g ss-[N-(3-N',N'-Tetramethylen-carbamyl-
2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl]-propionsäure werden mit 1000 ml lnormaler NaOH gelöst und die erhaltene Lösung auf 1670 ml aufgefüllt. Die klare Lösuing hat einen Gehalt von 40,0 g Säure auf 100 ml Lösung.
Beispiel 17
642,0 g ss-[N-(3-N'-Methyl-carbamyl-2,4,6-trijod phenyl)-N-methyl-carbamyl]-propionsäure werden zunächst in wenig Wasser mit 193,2 g N-Methyl D-Glucosamin gelöst und dann zur Herstellung einer Lösung mit einem Säuregehalt von 25,0 g auf 100 ml Lösung mit Wasser auf 2568 ml verdünnt.
Beispiel 18
1035,8 g Natriumsalz der ss-[N-(3-Carbamyl-2,4,6-trijod-phenyl)-carbamyl] propionsaure werden mit Wasser zur Lösung gebracht, 25,0 g Polyvinylpyrrolidon darin gelöst und auf 2500 ml aufgefüllt.
Die Lösung hat einen Gehalt von 40,0 g Säure auf 100 ml Lösung.
Allgemein wurden Lösungen so hergestellt, dass man die in Form der Säure vorliegende Substanz mit der berechneten Menge Natronlauge oder N-Methyl-D Glucosamin und Wasser lost, falls gewünscht Polyvinylpyrrolidon zusetzt und auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Liegen die Kontrastmittel in Form gut löslicher Salze vor, können sie mit oder ohne Polyvinylpyrrolidonzusatz direkt in Wasser gelöst werden. Solche Lösungen sind für Injcktionszwecke geeignet.