CH653670A5 - Benzamid-derivate. - Google Patents

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CH653670A5
CH653670A5 CH1150/83A CH115083A CH653670A5 CH 653670 A5 CH653670 A5 CH 653670A5 CH 1150/83 A CH1150/83 A CH 1150/83A CH 115083 A CH115083 A CH 115083A CH 653670 A5 CH653670 A5 CH 653670A5
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Prada Mose Prof Dr Da
Renato Dr Joos
Emilio Dr Kyburz
Pierre Charles Dr Wyss
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzamid-Derivate. Im speziellen betrifft sie N-aminoäthyl-substituierte Benz-amide der allgemeinen Formel
O
65
R
• C • NH
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» • N •
y
*v
H
worin R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Sulfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-nie-deralkylsulfamoyl oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Diese Verbindungen sind teilweise bereits aus beispielsweise der Deutschen Offenlegungsschrift 2 458 908 bekannt, doch wurde überraschenderweise gefunden, dass sie bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. In Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, dass die Verbindungen der obigen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze als pharmazeutische Wirkstoffe, Arzneimittel, enthaltend als wirksame Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, die Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Herstellung von Antidepressiva und Antiparkinsonmitteln.
Von den von der vorliegenden Formel I umfassten Verbindungen sind die Benzamide der allgemeinen Formel
3 653 670
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1 und R2 unabhängig voneinander in Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano oder Trifluormethyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl bedeuten.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamidund 15 N-(2-Aminoäthyl)-benzamid.
Die Verbindungen der Formel Ia und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungs-gemäss herstellen, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
20
O
25
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| l] R11' VV1
II
C - OH
II
O
^'\ /C\N /"\ /NH2
: • N
R
11
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H
21
worin R11 und R21 obige Bedeutung haben, in Form der freien 30 Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen I a Derivates hiervon mit Äthylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O
35 II
worin R11 Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R21 Wasserstoff oder R11 und R21 je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze noch neu und als solche ebenfalls 40 Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist schliesslich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel Ia und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze. 45
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «nieder Alkyl» bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1 4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso-butyl, tert. Butyl und dergleichen. Der Ausdruck «nieder Alk-50 oxy» bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck «nieder Alkyl» die obige Bedeutung besitzt. Der Ausdruck «Halogen» umfasst die vier Halogene Fluor,
Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck «Abgangsgruppe» bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte 55 Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Aryl-sulfonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.
Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze» umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. 65 Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
III
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ll/W21R r R R
worin R'1 und R21 obige Bedeutung haben, R3 Wasserstoff und R4 eine Abgangsgruppe bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
O II
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IV
R11' ^ V1
H
60
worin R11 und R21 obige Bedeutung haben und R5 einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, den Rest R5 in die Aminogruppe überführt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z.B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z.B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.
Die Umsetzung einer Säure der Formel II oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Äthylendiamin nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach
653 670 4
üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. eine freie IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Äth-Säure der Formel II mit Äthylendiamin in Gegenwart eines anol, einer Mischung aus Äthanol und Chloroform, Tetrahy-Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umset- drofuran oder wässrigem Äthanol umsetzt. Die Reaktions-zen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als temperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtemperatur Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung 5 bis etwa 100 °C variiert werden, wobei man vorzugsweise bei zweckmässig in einem Alkancarbonsäureester, wie Äthylace- Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Das tat, einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure auschlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder geschüttelt werden und anschliessend durch Basischstellen der Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie sauren Lösung erhalten werden. Der t-Butoxycarbonylami-Benzol, Toluol oder Xylol, Acetonitril oder Dimethylform- 10 norest wird zweckmässig mit Trifluoressigsäure oder Amei-amid, bei einer Temperatur zwischen etwa — 20 °C und der sensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lö-Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0 °C, durchgeführt. sungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, überführt, während die Überführung der Triehloräthoxycar-so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel, bonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter sauren Be-wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und der 15 dingungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweck-Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise mässig dadurch erreicht, dass man die Reaktion in Essigsäure bei etwa 90 °C, durchgeführt. In einer anderen Ausführungs- in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten form der Variante a) wird Äthylendiamin mit einem der wei- Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, durch-ter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Derivate führt. Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter einer Säure der Formel II umgesetzt. So kann man z.B. ein 2o Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben Halogenid, z.B. das Chlorid, einer Säure der Formel II bei oder hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt wer-etwa 0 °C mit Äthylendiamin in Gegenwart eines Lösungs- den. Eine Azidogruppe kann nach bekannten Methoden bei-mittels, wie Diäthyläther, umsetzen. spielsweise mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines
Die Verbindungen der Formel III, worin R3 Wasserstoff Katalysators, wie Palladium/Kohle, Raney-Nickel, Platin-
und R4 eine Abgangsgruppe bedeuten, sind beispielsweise N- 25 oxid und dergleichen, zur Aminogruppe reduziert werden.
(2-Haloäthyl) benzamide, wie N-(2-Chloräthyl) benzamide, Eine Hexamethylentetrammoniumgruppe kann nach eben-
N-(2-Methylsulfonyläthyl) benzamide oder N-(2-p-Toluol- falls bekannter Methoden durch saure Hydrolyse in die Ami-
sulfonyläthyl) benzamide und dergleichen. Die Verbindungen nogruppe überführt werden.
der Formel III, worin R3 und R4 zusammen eine zusätzliche Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver-
Bindung darstellen, sind Benzoylaziridine, wie z.B. p-Chlor- 30 bindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige funktio-
benzoylaziridin und dergleichen. nelle Derivate sind bekannt oder können in Analogie zur Her-
Gemäss Variante b) kann man in an sich bekannter Weise Stellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak bei einer Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten VerTemperatur zwischen etwa -40 °C und 50 °C, erwünschten- bindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder Anafalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylform- 35 Ioga zu bekannten Verbindungen und können in an sich be-amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, kannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise umsetzen. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart ei- zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin R3 nes Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur. Falls man ein Wasserstoff und R4 eine Abgangsgruppe bedeuten, eine Ver-Benzoylaziridin der Formel III verwendet, wird vorzugsweise bindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethyl- 40 Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reak-formamid, Toluol oder Benzol, gearbeitet. tionsbedingungen mit Äthanolamin umsetzen und das erhal-_ .. .. tene N-(2-Hydroxyäthyl) benzamid in an sich bekannter Die Uberführung des Restes R in Amino gemäss Va- Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, riante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in Ab- wie phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpen-hangigkeit von der Art des Restes R . Ist dieser ein Amid, so 45 tachlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Aryl-erfolgt die Überführung zweckmässig durch saure oder basi- sulfonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfo-sche Hydrolyse. Fur die saure Hydrolyse verwendet man vor- nyihalogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte Verbin-teilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, wie Salz- dung der Formel III überführen. Eine Verbindung der Forsaure, wassriger Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphor- meI m worin R3 und R4 zusammen eine zusätzliche Bindung saure und dergleichen, m einem inerten Lösungsmittel, wie ei- 50 bedeuterii kann beispielsweise durch Umsetzen eines reak-nem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z.B. tionsfähigen funktionellen Derivates einer Verbindung der Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse Formel II mit Äthylenimin erhalten werden. Die Umsetzung können wassnge Losungen von Alkahmetallhydroxyden, wie kann unter den für die Variante a) angegebenen Reaktionsbe-Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte organische dingungen erfolgen
Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydrolyse genannt 55 j)je jn Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Versind können als Losungsvemuttler zugegeben werden. Die bindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder Ana-Reaktionstemperatur kann fur die saure und basische Hydro- i0g-d zu bekannten Verbindungen und können in an sich be-lyse m einem Bereich von etwa Raum- bis Rückflusstempera- kannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise tur variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetempe- eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges ïat1^ Reaktionsgemisches oder wenig darunter arbeitet. 60 funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angelst R Phthalimido, so ka.nn neben der sauren und basischen gebenen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der all-Hydrolyse auch eine Aminolyse mit einer wässngen Lösung gemeinen Formel eines niederen Alkylamins, wie Methylamin oder Äthylamin,
durchgeführt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein niederes Alkanol, wie Äthanol, verwenden. Diese 6s
Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchge- H2N-CH2-CH2-R5 V führt. Eine dritte Methode zur Überführung von Phthalimido in Amino besteht darin, dass man Verbindungen der Formel worin R5 obige Bedeutung hat, umsetzen. Die Verbindungen
der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Gemäss einem Alternatiwerfahren können die Verbindungen der Formel IV, worin R5 Phthalimido, Azido oder Hexamethylentetrammonium bedeutet, auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Phthalimidkalium, einem Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben - wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Homoge-naten des Gehirns und der Leber nach der in Biochem. Phar-macol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von Phenäthylamin (2-10~5 Mol-1'1) anstelle von Tyramin als Substrat, gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemässer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED50-Werten (jamol/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LD50-Werten (mg/kg, p.o. an der Maus) ersichtlich:
Verbindung ED50 LD50
N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid 5,5 1000-2000 N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid 4 > 5000 N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid 4 500-1000 N-(2-Aminoäthyl)- 3,4-dichlor-benzamid
N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlor-benzamid 1,5 625-1250
N-(2-Aminoäthyl)benzamid 20 > 5000
10,3 1000-2000
25
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragées, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z.B. für Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden.
Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Po-lyole etc.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzuk-ker, Glukose etc.
Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle etc.
Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B. natür-
5 653 670
liehe oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc.
Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmit-s tel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aro-matisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
io Erfindungsgemäss kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist 15 natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten wer-20 den kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.
Beispiel 1
18,5 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 24 g Äthylendiamin werden 17 Stunden bei 130° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, eingedampft, und der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat versetzt. Das unlösliche N,N'-Äthylenbis (4-chlorbenzamid) (2,3 g), Smp. 30 266-268°, wird abgenutscht, und das Filtrat dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml IN Salzsäure versetzt, das unlösliche N,N'-Äthylenbis (4-chlorbenzamid) (1,0 g) abgenutscht, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Dann wird der Rück-35 stand zweimal mit je 100 ml Äthanol/Benzol wieder eingedampft und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 13,7 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 216-217°.
40 Beispiel 2
9,25 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 16,0 gN-(t-Bu-toxycarbonyl) äthylendiamin werden 15 Stunden bei 130° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 45 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen und abgenutscht. Man erhält 3,9 g t-Butyl- [2-(4-chlorbenzamido)-äthyl]carbamat, Smp. 141-143°.
Eine Lösung von 2,8 g t-Butyl [2-(4-chlorbenzamido)-äthyljcarbamat in 50 ml Ameisensäure wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt, und der Rückstand in 50 ml Salzsäure (1:1; V/V) gelöst. Die Lösung wird eingeengt, zweimal mit Äthanol/Benzol wieder eingedampft, und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,1 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-chlorbenzamid-hydrochlorid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
50-
55
60
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 23,5 g (0,15 Mol) 4-Chlorben-zoesäure und 15 ml (0,16 Mol) Chlorameisensäureäthylester 65in 200 ml Chloroform werden bei 0° 23 ml (0,17 Mol) Triäthylamin getropft. Nach beendeter Zugabe (}ji Stunde) wird die erhaltene Lösung bei 0° zu einer Lösung von 50 ml (0,75 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Chloroform getropft. Nach Beendigung der Reaktion werden bei 0° 115 ml konz.
653 670 6
Salzsäure zugetropft. Das saure Gemisch wird filtriert, und produkt wird ins Hydrochlorid überführt und durch Umkri-die verbleibenden Neutralteile werden durch Extraktion mit stallisation aus Äthanol weiter gereinigt, wobei 5,2 g N-(2-Chloroform entfernt. Die wässrige Phase wird danach mit Aminoäthyl) benzamid-hydrochlorid (J. Amer. Chem. Soc. Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform 61,822 (1939) ), erhalten werden, Smp. 163-165°.
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und 5 Beispiel 7
eingeengt. Der Rückstand wird ins Hydrochlorid überführt Zu einer Suspension von 6,4 g (0,04 Mol) 4-Methoxyben-
und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 15,1 g zoesäure in 60 ml Chloroform werden bei 10° 5,5 ml N-(2-Aminoäthyl)- 4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. (0,04 Mol) Triäthylamin und dann 3,8 ml (0,04 Mol) Chlor-212-214°. Die freie Base schmilzt bei 43-45°. ameisensäureäthylester getropft. Die erhaltene Reaktionslö-
10 sung wird dann bei 5° zu einer Lösung von 10,7 ml (0,16 Mol) Beispiel 4 Äthylendiamin in 100 ml Chloroform getropft. Nach zwei
19,1 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlorbenzoesäure werden in Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert. Das Fil-
200 ml Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von trat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann am 15,3 ml (0,11 Mol) Triäthylamin in Lösung gebracht. Dann Hochvakuum von überschüssigem Äthylendiamin befreit, werden 10 ml (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei 0° is Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert zugetropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird auf Eis/ un<i mit Äthylacetat mehrmals extrahiert. Die wässrige Phase Wasser gegossen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, wird mit 28%iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ca. 30 ml einge- mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einenengt. Diese Lösung wird bei 0° zu einer Lösung von 20 ml gen der Chloroformextrakte wird der Rückstand ins Hy-(0,3 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Tetrahydrofuran ge- 20 drochlorid überführt. Durch Umkristallisation aus Äthanol/ tropft. Nach beendeter Zugabe ('/2 Stunde) wird filtriert, und Äther erhält man 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-anisamid-hy-nach Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure werden drochlorid (vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift die Neutralteile durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt. 2 616 486), Smp. 186-189°. Die freie Base schmilzt bei 37-38°. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen 25 ~ Ausgehend von 20,4 g (0,15 Mol) 4-Methylbenzoesäure und Einengen der Chloroformphasen wird der Rückstand ins 8,7 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-toluamid-hydrochlorid (vgl. Bei-Hydrochlorid überführt. Man erhält nach dem Umkristalli- spiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift 2 616 486), Smp. sieren aus Äthanol/Äther 7,1 g N-(2-Aminoäthyl)- 2,4-di- 164-166° ;
chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 179-182°. - ausgehend von 17,2 g(0,09 Mol) 3,4-Dichlorbenzoe-
30 säure 9,1 g N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamidhy-Beispiel5 drochlorid, Smp. 183-185°; die freie Base schmilzt bei
Zu einer Suspension von 23,5 g (0,15 Mol) 2-Chlorben- 98-100°;
zoesäure in 200 ml Chloroform werden bei 10° 22,1 ml - ausgehend von 12,2 g (0,08 Mol) 2-Methoxybenzoe-
(0,16 Mol) Triäthylamin getropft. Dann werden 14,8 ml säure 9,3 g N-(2-Aminoäthyl)- 2-anisamid-hydrochlorid (vgl.
(0,155 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei der gleichen 35 Beispiel 6 der Deutschen Offenlegungsschrift 2 362 568), Temperatur tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe Smp. 109-111°;
(1 Stunde) wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegos- - ausgehend von 12,2 g (0,08 Mol) 3-Methoxybenzoe-sen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Magne- säure 6,2 g N-(2-Aminoäthyl)- 3-anisamid-hydrochlorid, siumsulfat getrocknet und schonend bis auf ca. 60 ml einge- Smp. 96-98° ;
engt. Die so erhaltene Lösung wird bei 10° zu einer Lösung 40 - ausgehend von 3,9 g (0,015 Mol) 5-(Dimethylsulfamo-von 40,1 ml (0,6 Mol) Äthylendiamin in 400 ml Chloroform yl)- 2-methoxybenzoesäure 1,4 g N-(2- Aminoäthyl)- 5- (di-getropft. Nach beendeter Zugabe werden die schwerlöslichen methylsulfamoyl)2-anisamid-hydrochlorid, Smp. 193-195° Neutralteile abfiltriert, und das Filtrat eingeengt und am (Zers.). Die freie Base schmilzt bei 118-123°.
Hochvakuum vom überschüssigen Äthylendiamin befreit.
Der erhaltene Rückstand (31,5 g) wird in das Hydrochlorid 45 Beispiel 8
überführt und durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther 11,8 g (0,08 Mol) 4-Cyanobenzoesäure werden in analo-
weiter gereinigt. Man erhält 19,2 g N-(2-Aminoäthyl)- ger Weise wie in Beispiel 7 mit Triäthylamin und Chloramei-
2-chlorbenzamid-hydrochlorid (vgl. Beispiel 6 der Deutschen sensäureäthylester umgesetzt und aufgearbeitet und dann zu Offenlegungsschrift 2 362 568), Smp. 155-158°. Eine analy- einer Lösung von 21,4 ml Äthylendiamin in 350 ml Chloro-senreine Probe schmilzt bei 159-1610. 50 form getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz von
In analoger Weise wurden ausgehend von 23,5 g 45 ml Dimethylformamid noch 1 Stunde auf 60° erhitzt. Nach
(0,15 Mol) 3-Chlorbenzoesäure 13,5g N-(2-Aminoäthyl)-3- dem Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt, und der Rück-chlorbenzamid-hydrochlorid (vgl. Beispiel 7 der Deutschen stand in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 weiterbehandelt. Offenlegungsschrift 2 616 486), erhalten, Smp. 201-203°. Die Man erhält 3,5 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-cyanobenzamid- hy-freie Base schmilzt bei 69-71° (aus Äthylacetat/n-Hexan). ss drochlorid, Smp. 212-215° (Zers.). Die freie Base schmilzt bei
124-126°.
Beispiel 6 Ausgehend von 4,5 g (0,023 Mol) 4-Trifluormethylben-
24,4 g (0,2 Mol) Benzoesäure werden in der in Beispiel 5 zoesäure wurden in analoger Weise 3,1g N-(2-Aminoäthyl)-beschriebenen Weise mit Triäthylamin und Chlorameisensäu- a,a,a-trifhior-4-toluamid- hydrochlorid erhalten, Smp. reäthylester umgesetzt und bei 10° zu einer Lösung von 60 196-199°; die freie Base schmilzt bei 66-68°.
53,5 ml (0,8 Mol) Äthylendiamin in 750 ml Chloroform ge- Beispiel 9
tropft. Nach dem Abfiltrieren der schwerlöslichen Neutral- Zu einer LÖSung von 10 ml (0,15 Mol) Äthylendiamin in teile wird die Chloroformlösung eingeengt und am Hochva- j 50 mi Äther wird bei -10° im Verlaufe einer halben Stunde kuum vom überschussigen Äthylendiamin befreit. Der ölige eine Lösung von 6,2 ml (0,05 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in Rückstand (36,3 g) wird in 200 ml 2N Natronlauge aufge- 5 150 ml Äther getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwär-nommen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mehrmals men, filtriert und wäscht den weissen Rückstand zweimal mit mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden Äther nach. Nach Einengen der Ätherlösung wird der Rück-über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Roh- stand mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylace-
653 670
Beispiel B
Tablette à 5 mg Zusammensetzung:
1. N-(2-Aminoäthyl) -2,4-dichlorbenzamidhydrochlorid
2. Milchzucker pulv.
3. Maisstärke
4. Polyvinylpyrrolidon K 30
5. Maisstärke
6. Talk
7. Magnesiumstearat
*) 5,78 mg 104,22 mg 45,00 mg 15,00 mg 25,00 mg 4,50 mg 0,50 mg
Herstellungsverfahren:
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln 5 geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
10
Beispiel D
Tablettengewicht 200,00 mg Tablette à 10 mg
*) entspricht 5 mg Base
15
Verfahren:
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5,6 und 7 zugefügt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.
Beispiel C
Zusammensetzung:
1. N-(2-Aminoäthyl) -p-chlorbenzamidhydrochlorid
2. Milchzucker pulv. 2o3. Maisstärke
4. Polyvinylpyrrolidon K 30
5. Maisstärke
6. Talk
7. Magnesiumstearat
*) 11,84 mg 103,16 mg 40,00 mg 15,00 mg 25,00 mg 4,50 mg 0,50 mg
25
*) entspricht 10 mg Base
Tablettengewicht 200,00 mg
Gelatinesteck-Kapsel à 10 mg Zusammensetzung:
1. N-(2-Aminoäthyl) -p-chlorbenzamidhydrochlorid
2. Milchzucker pulv.
3. Maisstärke
4. Talk
5. Magnesiumstearat
6. Milchzucker krist.
30
*) 11,84 mg 74,16 mg 40,00 mg 3,60 mg 35 0,40 mg 110,00 mg
*) entspricht 10 mg Base
Kapselfüllgewicht 240,00 mg
40
Verfahren:
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5,6 und 7 zugefügt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.
C
tat zum Entfernen der Neutralteile mehrmals extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms, Überführen des Rückstandes in das Hydrochlorid und Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 1,8 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
In analoger Weise wurden ausgehend von 7 ml (0,05 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid 1,7 g N-(2-Aminoäthyl)- 2,4-di-chlorbenzamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 178-179° erhalten, das mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 10
1 g (0,039 Mol) 3,4-Methylendioxybenzoesäuremethyl-esterund 8,5 ml (0,126 Mol) Äthylendiamin werden 2'/2 Stunden auf 100° (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Äthylendiamin am Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform mehrmals extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Chloroform/ Hexan werden 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)- 1,3-benzdio-xol-5- carboxamid erhalten, Smp. 120-123°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 210-213°.
Beispiel II
10,7 g (0,05 Mol) 4-Brombenzoesäuremethylester und 10,4 ml (0,15 Mol) Äthylendiamin werden 30 Minuten aüf 130° (Badtemperatur) erhitzt. Nach analogem Aufarbeiten wie in Beispiel 10 beschrieben werden nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther 6,5 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-brombenz-amidhydrochlorid erhalten, Smp. 229-232°.
Beispiel 12
Zu 6,65 g (0,04 Mol) 4-Methoxybenzoesäuremethylester werden 10,7 ml (0,16 Mol) Äthylendiamin gegeben. Die Lösung wird zwei Stunden auf 130° erhitzt (Badtemperatur) und nach dem Abkühlen am Hochvakuum von überschüssigem Äthylendiamin befreit. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die schwer löslichen Neutralteile werden durch Filtrieren und anschliessender Extraktion mit Äthylacetat entfernt. Die wässrige Phase wird mit 28%iger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ins Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 3,8 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-anisamidhydrochlorid (vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift 2 616 486), Smp. 201-204°.
In analoger Weise wurden ausgehend von 20 g (0,1 Mol) 4-Chlor-2- _methoxybenzoesäuremethylester und 20,1 ml (0,3 Mol) Äthylendiamin 8,9 g N-(2-Aminoäthyl)-4- chlor-2-anisamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 132-135° (Zers.)
Beispiel 13
7,7 g (0,05 Mol) 4-Fluorbenzoesäuremethylester und 10 ml (0,15 Mol) Äthylendiamin werden 2 Stunden auf 130° (Badtemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/ Salzsäure gegossen und zum Entfernen der Neutralteile mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Chloroformextrakte wird der Rückstand (7,6 g) aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)- 4-fluorbenzamid erhält, Smp. 57-60°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 214-216°.
653 670
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 1,02 g (0,01 Mol) Acetyläthylendi-amin (J. Amer. Chem. Soc. 6J. 822 (1939)), und 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin in 25 ml Chloroform wird bei 0° eine Lösung von 1,3 ml (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 15 ml Chloroform getropft. Nach 15 Minuten werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,9 g N-(2-Acetylaminoäthyl)-4-chlorbenzamid, Smp. 222-224°.
Zur Spaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene N-(2-Acetylaminoäthyl)- 4-chlorbenzamid in einem Gemisch von 24 ml 2N Salzsäure und 15 ml Äthanol während 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird das Rohprodukt aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 1,2 g N-(2-Aminoäthyl)- 4-chlobenzamid-hydrochlorid, Smp. 211-213°, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 1,2 ml (0,02 Mol) Äthanolamin und 3 ml ( ~ 0,02 Mol) Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid werden bei 0° 2,6 ml (0,02 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid getropft. Dann wird das Gemisch auf verdünnte Salzsäure gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung an Kieselgel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 9:1 als Eluierungs-mittel erhält man 3,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)- 4-chlor-benzamid.
Zu einer Lösung von 1,5 g (0,0075 Mol) N-(2-Hydroxy-äthyl)- 4-chlorbenzamid und 1 ml Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid wird bei 0° eine Lösung von 0,6 ml Methan-sulfonsäurechlorid in 3 ml Methylenchlorid getropft. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und extrahiert. Man erhält 2,1 g N-(2-Methylsulfonyl-oxyäthyl)- 4-chlorbenzamid in kristalliner Form, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Das erhaltene N-(2-Methylsulfonyloxyäthyl)- 4-chlorbenzamid wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Lösung von Ammoniak in Dimethylformamid bei Raumtemperatur getropft. Nach 2 Stunden Rühren wird aufgearbeitet und man erhält N-(2-Aminoäthyl)- 4-chlorbenzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel A
Gelatinesteck-Kapsel à 5 mg
Zusammensetzung:
1. N-(2-Aminoäthyl)
-2,4-dichlorbenzamidhydrochlorid *) 5,78 mg
2. Milchzucker pulv. 80,22 mg
3. Maisstärke 40,00 mg
4. Talk 3,60 mg
5. Magnesiumstearat 0,40 mg
6. Milchzucker krist. 110,00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg
*) entspricht 5 mg Base
Herstellungsverfahren:
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (18)

  1. 653 670
    PATENTANSPRÜCHE 1. Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0
    H
    y
    il worin R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, Trifluor-methyl, Sulfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-nie-deralkylsulfamoyl oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon als pharmazeutische Wirkstoffe.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano oder Trifluormethyl bedeuten.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl bedeuten.
  4. 4. N- (2-Aminoäthyl) benzamid als Verbindung gemäss Anspruch 3.
  5. 5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4 als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.
  6. 6. Arzneimittel, enthaltend als wirksame Komponente ein Benzamid-Derivat der in Anspruch 1 angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.
  7. 7. Antidepressivum oder Anti-Parkinsonmittel gemäss Anspruch 6.
  8. 8. Verwendung eines Benzamid-Derivates der in Anspruch 1 angegebenen Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes zur Herstellung eines Antidepressivums oder Anti-Parkinsonmittels.
  9. 9. Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel i'V "0H
    . X'^R21
    worin R11 und R21 obige Bedeutung haben, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Äthylendiamin umsetzt, und er-15 wünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  10. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 9 definierten Formel Ia sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekenn-2o zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 0
    II
    ^*\ /C\ • •
    I II
    ll/%.\ 21 R R
    1
    R"
    / \
    III
    R
    30 worin R11 und R21 obige Bedeutung haben, R3 Wasserstoff und R4 eine Abgangsgruppe bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, mit Ammoniak umsetzt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. 35 19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in
    Anspruch 9 definierten Formel Ia sowie von pharmazeutisch • verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel 40 n
    R
    ^*\ /C\ /*\ /NH2
    ' 5 H '
    iiAV
    Ia
    IV
    45 H
    R
    R
    21
    worin R11 Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R21 Wasserstoff oder R11 und R21 je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
  11. 10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, worin R11 Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R21 Wasserstoff oder R11 und R21 je Chlor bedeuten.
  12. 11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin R11 Halogen und R21 Wasserstoff oder R11 und R21 je Chlor bedeuten.
  13. 12. N-(2-Aminoäthyl)- p-chlorbenzamid als Verbindung gemäss Anspruch 11.
  14. 13. N-(2-Aminoäthyl)- p-fluorbenzamid als Verbindung gemäss Anspruch 11.
  15. 14. N-(2-Aminoäthyl)- p-brombenzamid als Verbindung gemäss Anspruch 11.
  16. 15. N-(2-Aminoäthyl)- 3,4-dichlorbenzamid als Verbindung gemäss Anspruch 11.
  17. 16. N-(2-Aminoäthyl)2,4-dichlorbenzamid als Verbindung gemäss Anspruch 11.
  18. 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 9 definierten Formel Ia sowie von pharmazeutisch worin R11 und R21 obige Bedeutung haben und R5 einen in 50 eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, den Rest R5 in die Aminogruppe überführt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
    55
    60
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