CH512429A - Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung neuer Benz-epinderivate der Formel I  
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    4  die auch in Form von Racematen und reinen     Stereo-          isomeren    vorliegen können, sowie ihrer Säureadditions  salze.  



  In dieser Formel bedeuten:  R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können,  Wasserstoff- oder Halogenatome, Niederalkyl- oder  Niederalkoxygruppen, die Trifluormethyl-, Nitril- oder  Hydroxylgruppe oder zusammen mit dem aromatischen  Ring einen Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-,  Methylendioxyphenyl- oder Benzodioxanylrest, R3 ein  Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder  eine gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe     ein-          oder    mehrfach substituierte Phenylgruppe, R4 ein Was  serstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine  Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogen  atom oder eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe  substituiert ist, und     R5    ein Wasserstoffatom, eine Nie  deralkylgruppe oder eine Benzylgruppe,

   die gegebenen  falls durch ein Halogenatom und/oder eine Niederalkyl  gruppe substituiert ist, und X ein Sauerstoffatom oder  die Methylengruppe. Unter niederen Alkylresten bzw.  Alkoxygruppen sind vorzugsweise solche mit 1-4 Koh  lenstoffatomen zu verstehen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  enthalten mindestens zwei Asymmetriezentren, näm  lich die Kohlenstoffatome 4 und 5 der Formel I. Sie    können dementsprechend in vier stereoisomeren For  men existieren, von denen je zwei ein Paar optisch ak  tiver Antipoden darstellen. In dem einen Paar befinden  sich die 5ständige Hydroxylgruppe und die 4ständige  Aminogruppe in trans-, in dem anderen in cis-Stellung.  Wenn R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff  besitzt, so besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen  Verbindungen ein weiteres Asymmetriezentrum. Die  Zahl der stereoisomeren Formern erhöht sich dann  auf B.  



  Die jeweiligen optisch aktiven Antipoden bilden in  üblicher Weise Racemate.  



  Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt,  indem man aus einer Verbindung der Formel II  
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    worin R1 eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch ab  spaltbare Schutzgruppe bedeutet, wobei, falls     R;,    eine  gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bezeichnet,  R' eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe ist, die  Schutzgruppe abspaltet.  



  Als Schutzgruppe kommen beispielsweise ein     Acyl-          oder    der Benzylrest in Betracht. Zur Herstellung von  Verbindungen der Formel I, in denen R, einen Benzyl  rest bezeichnet, sind nur Ausgangsverbindungen mit  einer hydrolytisch abspaltbaren Schutzgruppe geeignet.  



  Nach diesem Verfahren entstehen nebeneinander  die     Racemate    der cis- und der     trans-Form.    Eine Tren  nung der beiden     Racemate    kann durch     fraktionierte         Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel er  folgen. Die Verbindungen, bei denen einer der Reste       R;,    und     R,,    ein Wasserstoffatom bedeutet (sekundäre  Aminoverbindungen), können auch durch Behandlung  des Isomerengemisches mit Aldehyden oder Ketonen,  vorzugsweise mit Benzaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd  aufgetrennt werden, da die trans-Verbindungen der  Formel I mit diesen Substanzen zu Oxazolidinen rea  gieren, während die cis-Verbindungen dabei unverändert  bleiben.

   Das gebildete Oxazolidin lässt sich aufgrund  seiner stark veränderten Lösungseigenschaften leicht  von der unveränderten cis-Verbindung abtrennen und  anschliessend wieder durch Behandeln mit verdünnter  Mineralsäure in die Ausgangs-Komponenten zerlegen.  



  Die Racemate der cis- bzw. trans-Form können  ihrerseits nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch  Salzbildung mit optisch aktiven Hilfssäuren wie     Di-          benzoyl-D-weinsäure    oder     (+)3-Bromcampher-8-sul-          fonsäure,    anschliessende fraktionierte Kristallisation der  diasteromeren Salze und Freisetzung der Basen, in ihre  optisch aktiven Antipoden übergeführt werden.  



  Die vorstehend beschriebenen Abspaltungsreaktio  nen lassen sich sowohl in der cis- als auch in der     trans-          Reihe    ausführen. Dabei können sowohl racemische als  auch optisch aktive Ausgangsmaterialien eingesetzt  werden.  



  Die Substanzen der Formel 1 sind infolge der An  wesenheit einer Aminogruppe im Molekül Basen und  werden daher für eine therapeutische Anwendung  zweckmässig in üblicher Weise in ihre physiologisch  verträglichen Säureadditionssalze überführt. Dies kann  beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren  geschehen. Als geeignete Säuren kommen z. B. in Frage:  Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bern  steinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure,     Me-          thansulfonsäure    oder saure Harze vom vernetzten  Polystyrol-Typ, die Sulfonsäuregruppen enthalten, wie  Zeo-Karb 225 (eingetragenes Warenzeichen).  



  Die Verbindungen der Formel 1 haben interessante  pharmakologische, insbesondere antidepressive und  antikonvulsive Eigenschaften bei geringer Toxizität. Als  besonders wertvoll haben sich dabei die Verbindungen  der trans-Reihe erwiesen, und zwar insbesondere solche,  bei denen R,, R_, und R7, eine niedere Alkylgruppe (vor  zugsweise Methyl) und R " Wasserstoff bedeuten, wäh  rend     R.,    und X die oben angegebene Bedeutung haben  (dabei kann auch lediglich einer der Reste     R,    und     R2     niederes Alkyl sein, während der andere eine der übri  gen für     R,    und     R2    möglichen Bedeutungen hat).

   Eine  besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung haben  beispielsweise die optischen Antipoden und das     Race-          mat    der trans-Form des       4-Methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin-hydrochlorids,    des       4-Methyl-amino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-l-benzoxepinhydrochlorids,    des       4-Methyl-amino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-benzocycloheptens    und des       4-Dimethylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepinhydrochlorids     gezeigt;

   während sich die optischen Antipoden und das  Racemat der trans-Form des     4-Methylamino-3,7,8-tri-          methyl-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins    als  gute Antikonvulsiva herausgestellt haben.    Als Dosis für die orale Anwendung der     trans-Ver-          bindungen    der Formel 1 werden 1 bis 250 mg als Ein  zeldosis und 30 bis 500 mg als Tagesdosis vorgeschla  gen; für die drei formelmässig bezeichneten Racemate  und ihre optisch aktiven Antipoden kommt beispiels  weise eine Einzeldosis von 2 bis 75 mg und eine Tages  dosis von 30 bis 150 mg in Frage.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  können allein oder in Kombination mit anderen erfin  dungsgemässen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in  Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven  Wirkstoffen wie Sympathicomimetika oder Psychophar  maka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwen  dungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,  Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible  Pulver.

   Entsprechende Tabletten können beispielsweise  durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten  Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln,  wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milch  zucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure,  Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln,  wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur  Erzielung eines Depoteffekts, wie     Carboxypolymethy-          len,    Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat,  oder Polyvinylacetat erhalten werden.  



  Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten  bestehen. Entsprechend können Dragees durch über  ziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen  mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten  Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi  arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt  werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur  Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern  auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen  kann auch die Dragéehülle zur Erzielung eines Depot  effekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die  oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet  werden können.  



  Säfte der     erfindungsgemässen    Wirkstoffe bzw. Wirk  stoffkombinationen können zusätzlich noch ein     Sü-          ssungsmittel,    wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder  Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel,  z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt,  enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe  oder Dickungsmittel, wie     Natriumcarboxymethylcellu-          lose,    Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte  von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe,  wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.  



  Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B.  unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie     p-Hy-          droxybenzoaten,    oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen  der Äthylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in In  jektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.  



  Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombina  tionen enthaltende Kapseln können beispielsweise her  gestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit     inerten     Trägern, wie Milchzucker oder     Sorbit,    mischt und in       Gelatinekapseln    einkapselt.  



  Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch  Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw.       Wirkstoffkombinationen    mit üblichen Trägermitteln,  wie     Neutralfetten    oder     Polyäthylenglykol    bzw. dessen  Derivaten, herstellen.  



  Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der  Erfindung:      <I>Beispiel 1</I>       4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin     30 g racemisches       trans-4-N-Benzyl-N-methylamino-7,8-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-5-hydroxy-1-benzoxepin     vom Schmp. 111-112  C, welches wie untenstehend be  schrieben erhalten wurde, werden in 200-250 cm3  Eisessig mittels Pd-Kohle hydriert, nach Filtration, Ein  dampfen, Lösen in Wasser und Fällen mit Ammoniak  erhält man 70-80 % d. Th. an farblosen Kristallen vom  Schmp. 117-118  C.  



  Mit alkoholisch-ätherischer Salzsäure wird das farb  lose Hydrochlorid der racemischen     trans-Titelverbin-          dung    vom Schmp. 210  C erhalten.  



  Herstellung des Ausgangsmaterials:  0,2 Mol - 61,8 g racemisches       4-N-Benzyl-methylamino-7,8-di-methyl-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin-5-on    (Fp. 85-87  C),  gelöst in 1 1 Methanol, werden ohne Küh  lung unter Rühren während 10-15 Minuten mit 15 g  Natriumboranat versetzt. Unter Aufschäumen erwärmt  sich das Reaktionsgemisch allmählich. Anschliessend  wird noch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, im Va  kuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit     Me-          thylenchlorid    ausgeschüttelt.

   Nach Abdampfen des Lö  sungsmittels hinterbeibt 60-62 g des kristallinen     Iso-          merengemisches.    Durch wiederholtes Kristallisieren aus  Methanol kann man die racemischen trans-Komponente  erhalten. Es ist aber günstig, das Gemisch über eine  Säule von 400-500 g thermisch     aktiviertes    Kieselgel  zu chromatographieren, wobei sich eine Mischung     Iso-          propyläther/Diäthylamin    50 : 1 als Fliessmittel bewährt  hat. Ausbeute 25 bis 30 g.  



  In analoger Weise wird das cis-Isomere hydriert und  die erhaltene racemische cis-Base der Titelverbindung,  F.     150-151'    C in das Hydrochlorid, F. 175-176  C,  überführt.  



  <I>Beispiel 2</I>       4-Methylamino-5-hydroxy-7,8-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-l-benzoxepin     Ein durch Borhydridreduktion erhältliches Gemisch  der isomeren Racemate des       4-N-Benzyl-N-methyl-amino-5-hydroxy-7,8-          dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins    (60-62 g)  wird direkt in Eisessig hydriert und das Reaktionspro  dukt mit Ammoniak gefällt (30-35 g). Das Gemisch aus  cis- und trans-Racemat der Titelverbindung wird mit  30 g p-Nitrobenzaldehyd in 400 cm-" Xylol 2 Stunden  am Wasserabscheider gekocht. Man dampft im Vakuum  ein und gibt über eine kurze Säule aus Kieselgel (Fliess  mittel Isopropyläther). Als erste Fraktion werden 15 bis  20 g des korrespondierenden Oxazolidins vom Schmp.  101-102  C erhalten.

   Das Oxazolidin wird mit 1n  Salzsäure 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt.  Aus dem Filtrat erhält man mit Ammoniak die ge  wünschte trans-Base vom Schmp. 1l4-116  C.  



  <I>Beispiel 3</I>       8-Chlor-4-methylamino-5-hydroxy-2,3,4,5-          tetrahydro-1-Benzoxepin     11 g racemisches trans-8-Chlor-4-benzylmethyl       amino-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-hy-          drochlorid    werden in 100 cm3 Wasser und 50 cm3  Methanol nach Zugabe von 1,5 g Kohle und 15 cm3  2 % iger Palladiumchlorürlösung bei 60  C und 5 atm.       hydriert.    Nach 3 bis 5 Minuten sind 90 % des zur Ab-    spaltung der Benzylgruppe nötigen Wasserstoffs auf  genommen und die Hydrierung wird wesentlich lang  samer. Man bricht ab und arbeitet auf, indem man  mehrfach umkristallisiert und chromatographiert. Aus  beute: 75 % d. Th. farblose Kristalle aus Isopropyläther;  F. 121-122  C (trans-Base).  



  <I>Beispiel 4</I>       4-Methylamino-5-hydroxy-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin     Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrie  ben, ausgehend von     4-N-Benzyl-N-methylamino-5-hy-          droxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-Benzoxepin.    Man erhält  hierbei:  Racemische trans-Titel-Verbindung (Base): F. 99 bis  100  C. (Hydrochlorid: F. 196-197  C).  



  Racemische cis-Titel-Verbindung (Base): F.125 bis  126  C. (Hydrochlorid: F. 150-152  C).  



  <I>Beispiel 5</I>       4-Methylamino-5-hydroxy-7,9-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin     Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrie  ben, ausgehend von       4-N-Benzyl-N-methylamino-5-hydroxy-7,9-          dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin.     Man erhält hierbei:  Racemische trans - Titel - Verbindung (Base): F.  112-113  C. (Hydrochlorid 185-186  C).  



  Racemische cis-Titel-Verbindung (Base): F. 114 bis  115  C (Hydrochlorid: F. 215-216  C).  



  <I>Beispiel 6</I>       trans-4-Methylamino-3,7,8-trimethyl-5-hydroxy-          2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin          trans-4-N-Benzyl-N-methylamino-3,7,8-trimethyl-5-          hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin,    erhalten aus  3,7,8 - Trimethyl - 2,3,4,5 - tetrahydro-1-benzoepin-5-on  vom Kp0,7 110-1l2  C durch Bromierung, Umsetzung  mit N-Benzyl-N-methylamin, Reduktion mit     Natrium-          boranat    und anschliessender säulenchromatographischer  Trennung wird analog Beispiel 1 entbenzyliert. Schmp.  der Verbindung: 111-113  C.  



  <I>Beispiel 7</I>       4-Methylamino-8-methyl-5-hydroxy-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin     Durch Entbenzylierung von       4-N-Benzyl-N-methylamino-8-methyl-5-hydroxy-          2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin     entsprechend Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung.  Trans-Base: F. 81-82  C (Hydrochlorid: F. 231 bis  232  C)  Cis-Base: F. 146-148  C (Hydrochlorid: F. 182 bis  <B>183-</B> C).  



  <I>Beispiel 8</I>       trans-4-Methylamino-7-chlor-9-methyl-5-hydroxy-          2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin     Schonende katalytische Entbenzylierung von       trans-4-N-Benzyl-N-methylamino-7-chlor-9-methyl-5-          hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin;     F. 140-141  C;  in.     Wasser/Methanol    analog Beispiel 3 ergibt die Titel  verbindung; F. 141-142  C:  Die     enthalogenierte    Verbindung ist durch reduktive       Enthalogenierung    der Titelverbindung zugänglich. F.  79-80  C.

        <I>Beispiel 9</I>       trans-4-Methylamino-5-hydroxy-8,9-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin     Ausgehend von 2,3-Dimethylphenol und     Butyro-          lacton    wird die ölige Benzylverbindung erhal  ten, indem man 2,3-Dimethylphenol nach O. Dann und  W. D. Arndt, Liebigs Annalen 587, S. 50 oder besser  als Natriumsalz mit Butyrolacton nach B. Dotzauer,  Diss. Marburg (1959) S.55 in     3,4-Dimethylphenoxy-          buttersäure    überführt und mit Polyphosphorsäure     cy-          clisiert.     



  0,5 Mol = 95 g     7,8-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-          benzoxepin-5-on    werden in 500 cm3 Chloroform mit  80 g Brom bromiert. Die sofort einsetzende Reaktion  ist nach 15 Minuten beendet. Man dampft i. V. zur  Trockne. Der feste Rückstand wird mit 121g     N-Ben-          zyl-N-methylamin    und 400 cm-' Xylol oder Toluol  30 Min. unter Rückfluss gekocht; das     N-Benzyl-N-          methylaminhydrobromid    mit Wasser ausgeschüttelt und  das Reaktionsprodukt mit Zn Salzsäure extrahiert.  



  Alkalisieren der salzsauren Extrakte, Ausschütteln  mit Methylenchlorid und Umkristallisieren aus Metha  nol ergibt 78-85 % = 50--55 % d. Th. an racemischem       4-N-Benzyl-N-methylamino-8,9-dimethyl-2,3,4,5-          tetrahydro-1-benzoxepin-5-on.     Katalytisch-reduktive Entbenzylierung in Eisessig  oder Methanol analog Beispiel 3 ergibt die Titelverbin  dung.  



  trans-Base F. 103-104  C.  trans-Hydrochlorid F. 218-219  C.  



  Die nach den vorstehenden Beispielen hergestellten  Verbindungen erwiesen sich bei     NMR-spektroskopi-          scher    Untersuchung als sterisch einheitlich.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benz-epin- derivaten der Formel I EMI0004.0020 4 worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein kön nen, Wasserstoff- oder Halogenatome, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen, die Trifluormethyl-, Nitrit- oder Hydroxylgruppe oder zusammen mit dem aromatischen Ring einen Naphthyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Methylendioxyphenyl- oder Benzodioxanylrest, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe, R4 ein Was serstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Phenylgruppe,

   die gegebenenfalls durch ein Halogen atom oder eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe substituiert ist, und R5 ein Wasserstoffatom, eine Nie- däralkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenen falls durch ein Halogenatom und/oder eine Niederalkyl gruppe substituiert ist, und X ein Sauerstoffatom oder die Methylengruppe bedeuten, und ihren Säureaddi tionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel II 5 EMI0004.0026 worin R' eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch ab spaltbare Schutzgruppe bedeutet, wobei, falls R5 eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bezeichnet, R' eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe ist, die Schutzgruppe abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene freie Basen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Salze von Verbindungen der Formel I in die freien Basen überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene racemische cis- oder trans-Basen der Formel I mit optisch aktiven Hilfs säuren zu den diastomeren Salzen umsetzt, diese auf trennt und die optisch aktiven Basen freisetzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Racemate gewinnt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die optisch aktiven cis-Verbindungen der Formel I gewinnt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die optisch aktiven trans-Verbindun- gen der Formel I gewinnt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs bereich des Patentes massgebend ist.