CH512437A - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Amide von N-substituierten Anthranilsäuren und ihrer Salze - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Amide von N-substituierten  Anthranilsäuren und ihrer Salze    Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur  Herstellung bisher unbekannter     Verbindungen,        nämlich     von basisch substituierten Amiden von N-substituierten  Anthranilsäuren. Diese Verbindungen stellen wirksame  analgetische Mittel dar, weisen eine geringe Giftigkeit  auf und eignen sich ausgezeichnet zur Anwendung in  Arzneimitteln. Diese Verbindungen sind dadurch ge  kennzeichnet, dass sie keine oder nur geringe     antipyri-          tische    Wirkung aufweisen und dass sie bei Mäusen kei  nen Straub-Effekt zeigen.

   Diese Verbindungen werden  im Magen nicht zerstört, und in vielen Fällen kann man  sie oral mit ausgezeichneter Wirkung eingeben. Sie bil  den Aminsalze, z. B. Hydrochloride oder Citrate, welche  in vielen Fällen ausgezeichnet kristallisieren und sich zur  Herstellung fester Einheitsdosierungsformen wie Pillen  oder Tabletten für orale Eingabe eignen.  



  Die neuen Verbindungen werden durch die folgende  Formel dargestellt:  
EMI0001.0004     
    <B>0</B>  worin RÚ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 5  C-Atomen ist, insbesondere ein Methylrest, Rê eine  Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, vorzugs  weise eine Äthylen- oder Propylengruppe, R3 und R  entweder beide Methyl oder beide Äthyl bedeuten oder  je Methyl und je Äthyl sind und R5 und R6 Wasser-    stoff bedeuten, wobei jedoch R5 und R'' nicht gleich  zeitig Wasserstoff sind, oder für Alkylreste mit 1 bis  5 C-Atomen, Halogen oder halogenhaltige Reste stehen,  insbesondere Chlor,Brom oder CF3,und sich in ortho-,  meta- oder beide in ortho- und meta-Stellung zur     Amino-          brücke    befinden.

   Wenn RÚ, R3 oder R4 und R5 oder Re  einen Alkylrest bedeuten, so wird insbesondere die  Methylgruppe bevorzugt.  



  Um die biologische Wirksamkeit der bisher unbe  kannten, erfindungsgemäss hergestellten Stoffe zu zei  gen, wurden in Tabelle I Resultate zusammengestellt, die  mit Mäusen nach der Heiss-Platten-Methode (hot-plate  method) erhalten wurden. Bei jeder einzelnen Substanz  ist die Dosis (mg/kg Körpergewicht) festgelegt, mit wel  cher man 30 Minuten nach subcutaner Injektion eine  Verdoppelung der Reaktionszeit, die ohne Injektion  beobachtet wurde, feststellte, wobei die Reaktion die  jenige Zeit darstellt, welche vergeht, bis die Mäuse un  ruhig werden und ihre Pfoten hochheben. Als Ver  gleichssubstanz wird Codein verwendet, und es scheint,  dass die neuen Substanzen eine     Wirkurig    aufweisen, wel  che mindestens so gross wie diejenige des Codeins ist.

    Anderseits weisen die neuen Stoffe nicht die Nachteile  des Codeins auf, insbesondere keine narkotische Wir  kung bei Menschen.  



  In Tabelle     II    sind die Resultate gezeigt, welche durch  Messungen der schmerzstillenden Wirkung durch den       Essigsäure-Test    erhalten wurden. Nach     intraperitonealer     ,5     %iger    Essigsäure     in    Mäuse  Injektion von 0,2 ml  zeigen diese ein typisches Krankheitsbild, welches auf  einem     periodischen    Drehen des Körpers beruht. Die  Anzahl der Drehungen kann mit einer Zählmaschine  gemessen werden. Der Vergleich mit einer unbehandel  ten Kontrollgruppe erlaubt eine quantitative Bestimmung  der schmerzstillenden Wirkung.

      
EMI0002.0000     
  
    <I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb>  Schmerzstillende <SEP> Wirkung <SEP> nach <SEP> der <SEP> Heiss-Plattenmethode <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> S. <SEP> C. <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> nach <SEP> Injektion,
<tb>  Sei <SEP> Mäusen <SEP> verursacht <SEP> Verdoppelung <SEP> der <SEP> Reaktionszeit
<tb>  N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethylamino  äthyl)-amid <SEP> 20
<tb>  N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino  propyl)-amid <SEP> 26
<tb>  N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(2-dimethylamino  propyl)-amid <SEP> 39
<tb>  N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure  (2-dimethylaminoäthyl)-amid <SEP> 16
<tb>  N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl  aminoäthyl)-amid <SEP> 39
<tb>  Codein <SEP> 33     
EMI0002.0001     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb>  Schmerzstillende <SEP> Wirkung <SEP> nachdem <SEP> Essigsäure-Test
<tb>  DE50,

   <SEP> mg/kg <SEP> S. <SEP> C.
<tb>  bei <SEP> Mäusen
<tb>  N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino  propyl)-amid <SEP> 17,0
<tb>  N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino  propyl)-amid <SEP> 7,8
<tb>  N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl  aminopropyl)-amid <SEP> 13,0
<tb>  N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl  aminopropyl)-amid <SEP> 12,5
<tb>  Amidopyrin <SEP> 41,0       Die Tiere erhalten eine subkutane Injektion der  Testsubstanz 30 Minuten vor der Essigsäure-Injektion.  20 Minuten nach der Essigsäure-Injektion werden die  Drehungen gezählt. Man berechnet die prozentuale  Herabsetzung der durch Krankheit hervorgerufenen Dre  hungszahl in bezug auf die Drehung von Tieren der  Kontrollgruppe.

   In der Tabelle ist die     Dosierung    ange  geben, durch welche die Zahl der Drehungen um 50  herabgesetzt wird. Als Vergleichssubstanz verwendete  man Amidopyrin.  



  Durch diese Versuche sieht man, dass die neuen  Verbindungen im Vergleich zu bekannten, analgetischen  Mitteln eine bedeutende Erhöhung der schmerzstillenden  Wirkung hervorrufen.  



  Die gleiche Wirkung kann man auch durch orale  Eingabe erzielen, obgleich die Versuche durch     parente-          rale    Eingabe in Form der Salze, nämlich der     Hydro-          chloride    oder Citrate ausgeführt wurden. Bei der  menschlichen Therapie für orale oder parenterale Ein  gabe eignen sich die Amine sowie auch die weiter oben  erwähnten Salze oder andere Salze dieser Amine.  



  Zur Herstellung der neuen Verbindungen der For  mel I wird erfindungsgemäss ein substituiertes Benzamin  der Formel  
EMI0002.0007     
    worin RÚ bis R4 die weiter oben angegebene Bedeutung  haben und     R7    Halogen oder eine reaktionsfähige Ester  gruppe ist, mit einem substituierten     Aminobenzol    der  Formel  
EMI0002.0010     
    umgesetzt, worin     R5    und     Rs    die obige Bedeutung haben.  Die Reaktion führt man bevorzugt in einem orga  nischen Lösungsmittel aus, wie z. B.     Dimethylformarnid         oder Amylalkohol, unter Zugabe eines säurebindenden  Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, und, wenn gewünscht,  Kupfer als Katalysator.  



  Man kann das Amid z. B. durch Destillation des  Lösungsmittels     isolieren.    Es ist auch möglich, nochmals  zu destillieren und umzukristallisieren. Das Amid kann  nach bekannten Methoden in das entsprechende Salz  übergeführt werden.  



  In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Aus  führungsformen der     Erfindung    beschrieben.  



  <I>Beispiel 1</I>  30 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-chlor-benzamid  (0,125 Mol), 75 ml Dimethylformamid, 45g     m-Amino-          benzotrifluorid    (0,28 Mol), 19 g wasserfreies granulier  tes Kaliumcarbonat und 1 g Kupferbronze werden bei  Zimmertemperatur zusammengemischt und anschliessend  die Mischung unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt.  Nach dem Abkühlen wird filtriert, und man entfernt  das Dimethylformamid durch Destillation bei etwa  12 mm Hg.  



  Es bleibt ein schwarzes Öl zurück, welches man  abermals destilliert und Fraktionen zwischen 195 bis  200  C bei einem Druck von 0,2 mm Hg sammelt.  Diese Fraktion besteht aus dem freien Amid und be  trägt etwa bis zu 15 g.  



  Man löst das Amid in 200 ml Äther. In diese  Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Hier  bei trennt sich ein Öl ab, welches     in    100 ml     Aceton     gelöst wird. Durch Zugabe von Benzin zu dieser Lösung  trennt sich das Öl abermals ab. Es wird dann in 100 ml  Chloroform gelöst. Durch Zugabe von 800     ml    Äther  zu dieser Lösung scheidet sich eine klebrige Masse ab,  welche beim Stehen     kristallin    wird und bei 70  C ge  trocknet werden kann.

   Hierbei erhält man 9,5 g des       Hydrochlorids    von       N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-          (3-dimethylaminopropyl)-amid     mit einem     Schmelzpunkt    von 132 bis 135  C.  



  <I>Beispiel 2</I>  28,4 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-o-chlor-benzamid  (0,125 Mol), 75 ml Amylalkohol, 29,96 g o-Toluidin  (0,28 Mol), 19 g wasserfreies granuliertes     Kalium-          carbonat    (1,4 Mol) und 1 g Kupferbronze werden bei  Zimmertemperatur zusammengemischt. Man erhitzt diese  Mischung 8 Stunden lang am Rückfluss, kühlt und fil  triert. Der Amylalkohol wird bei etwa 12 mm Hg  abdestilliert.  



  Der Rückstand bildet ein schwarzes Öl, welches man  destilliert und die Fraktion zwischen 184 bis 195  C bei  0,1 bis 0,2 mm Hg sammelt.  



  Diese Fraktion besteht aus 6 g des Amides, welches  man aus Äther zu einem weissen Pulver umkristallisieren  kann. Die Ausbeute beträgt bis 3,5 g. Die Verbindung  hat einen Schmelzpunkt von 111-113  C.  



  Man löst das freie Amid in 400 ml Äther und leitet  trockenen Chlorwasserstoff     in    die Lösung. Dabei schei  det sich eine gelbe, ölige Masse ab. Nach dem Stehen       wird    die Masse kristallin und bildet ein Produkt, wel  ches so hart wie Glas     ist.    Diese Verbindung wird     zer-          kleinert    und bei 80  C getrocknet.  



  Das     kristalline    Produkte besteht aus dem     Hydro-          chlorid    von       N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminoäthyl)-amid,       welches einen Schmelzpunkt von 144-146  C aufweist.  Die Ausbeute beträgt 3,4 g.  



  <I>Beispiel 3</I>  56,8 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-o-chlorbenzamid  (0,125 Mol), 150 ml Dimethylformamid, 70 g     3-Chlor-          2-methyl-anilin    (0,28 Mol), 35g wasserfreies, granu  liertes Kaliumcarbonat (1,4 Mol), 1 g Kupferbronze  und 1 g Cuprochlorid werden bei Zimmertemperatur  miteinander     gemischt.     



  Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss 8 Stunden  lang, kühlt, filtriert und befreit die Mischung durch  Destillation bei etwa 12 mm Hg vom     Dimethylform-          amid.    Der Rückstand besteht aus einem schwarzen Öl,  welches destilliert wird. Man sammelt die Fraktion zwi  schen 200 und 210 C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg. Diese  Fraktion besteht aus dem Amid, und sie beträgt bis zu  8 g.  



  Man löst das Amid in 200 ml Äther und leitet     trok-          kenen    Chlorwasserstoff in die Lösung, wobei sich eine  ölige Masse abscheidet. Diese Masse wird     isoliert    und       in    etwa 50 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung gibt man  zusätzlich etwa 2 Liter Äther, so lange, bis sich ein Öl  abscheidet. Dieses wird     isoliert    und in 50 ml     Aceton     gelöst. Durch Zugabe zu dieser Lösung von etwa 2 Liter  Äther entsteht eine milchige Mischung, aus welcher  sich nach 24 Stunden Stehen eine gelbliche Substanz  abscheidet.

   Dieses Produkt     ist    das Hydrochlorid von       N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminoäthyl)-amid.     Das Hydrochlorid wird abgetrennt und bei 60  C ge  trocknet. Man erhält etwa 5 g und der     Schmelzpunkt     beträgt 144 bis 147  C.  



  Die folgenden Verbindungen können erfindungs  gemäss hergestellt werden:       N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino-          propyl)-amid,     Siedepunkt 210 bis 212  C bei 0,1 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids 188 bis 191  C.       N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure-          (3-dimethylaminopropyl)-amid,     Siedepunkt 195 bis 200  C bei etwa 0,2 mm. Fp.  des Hydrochlorids = 132 bis 135  C.  



       N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure-          (3-dimethylaminopropyl)-amid,     Siedepunkt 204 bis 210 C bei 0,1 mm Hg. Fp.  des Hydrochlorids = 123 bis 126  C.  



       N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 190 bis 198  C bei 0,2 mm Hg. Das  Hydrochlorid ist hygroskopisch, Fp. unter 50  C.  



       N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 200 bis 210  C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg.  Fp. des Hydrochlorids = 144 bis 147  C.  



       N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure(2-dimethylamino-          äthyl)-amid,     Siedepunkt 187 bis 200  C bei 0,1 mm Hg. Fp.  des Hydrochlorids = 138 bis 140  C.       N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 194 bis 200  C bei 0,2 mm Hg. Fp.  des Citrats = 50 bis 53  C.  



       N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 184 bis 195  C bei 0,1 bis 0,2 mm     Hg.          Fp.    des Hydrochlorids = 144 bis 146  C.           N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure-          (3-diäthylaminopropyl)-amid,     Siedepunkt bei 200 bis 210  C bei 0,2 mm Hg.  Fp. des Citrats = 55 bis 60  C.  



       N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure-          (3-diäthylaminopropyl)-amid,     Siedepunkt 185 bis 200  C bei 0,1 bis 0,4 mm Hg.  Das Citrat, welches etwas hygroskopisch ist, hat  einen Fp. von 40 bis 44  C.  



       N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(3-diäthylamino-          propyl)-amid,     Siedepunkt 205 bis 213  C bei 0,2 bis 0,4 mm Hg.  Fp. des Citrats = 80 bis 85  C.       N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure-          (3-diäthylaminopropyl)-amid,     Siedepunkt 210 bis 224  C bei 0,2 bis 0,5 mm Hg.  Fp. des Citrats = 78 bis 85  C.  



       N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 184 bis 195  C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg.  Fp. des Äthers = 111 bis 113   C, F. des     Hydro-          chlorids    = 144 bis 146  C.  



       N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(3-diäthyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 212 bis 218  C bei 0,2 mm Hg. Fp. des  Citrats = 145  C (Zersetzung).  



       N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 193 bis 198  C bei 0,5 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids = 164 bis 166  C.       N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 200 bis 207  C bei 0,2 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids = 136 bis 139  C.       N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 204 bis 210  C bei 0,1 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids = 123 bis 126  C.       N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl-          aminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 210 bis 215  C bei 0,2 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids = 149 bis 151   C.

         N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl-          aminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 212 bis 217  C bei 0,2 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids = 147 bis 150 C.       N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-diäthyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 225 bis 233  C bei 0,2 bis 0,4 mm Hg.  Fp. des Citrats = 117 bis 120  C.       N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl-          aminoäthyl)-amid,     Siedepunkt 206 bis 210  C bei 0,1 mm Hg. Das  Hydrochlorid ist hygroskopisch.       N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 220 bis 228  C bei 0,4 bis 0,6 mm Hg.

    Fp. des Hydrochlorids = 155 bis 157  C.       N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-diäthyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 223 bis 232  C bei 0,2 bis 0,5 mm Hg.  Fp. des Citrats = 140  C (Zersetzung).       N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 215 bis 220  C bei 0,2 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids = 132 bis 135  C.         N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 202 bis 206  C bei 0,2 mm Hg. Fp. des       Hydrochlorids    =<B>182</B> bis 185  C.  



       N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure-          (3-dimethylaminopropyl)-amid,     Siedepunkt 210 bis 220  C bei 0,2 bis 0,4 mm Hg.  Fp. des Hydrochlorids = 146 bis 150  C.  



       N-(2-Chlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure-          (2-dimethylaminopropyl)-amid,     Siedepunkt 204 bis 208  C. Fp. des Hydrochlorids  - 173 bis 176  C.  



       N-(4-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl-          aminopropyl)-amid,     Siedepunkt 206 bis 209  C bei 0,2 mm Hg. Fp. des  Hydrochlorids = 75 bis 82  C     (hygroskopisch).    (Für       Vergleichszwecke.)     Es wurde festgestellt, dass diese und ähnliche Ver  bindungen, die in p-Stellung im Phenylring substituiert  oder unsubstituiert sind, keine oder nur geringe analge  tische Wirkung aufweisen. Das bezieht sich unter ande  rem auch auf Verbindungen, in welchen     R3    und R4  Äthylreste sind und R1 Wasserstoff und R2 C2H4 oder  C3H6 sind.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0047 sowie deren Salzen, worin R1 Wasserstoff oder ein Alkyl rest mit 1 bis 5 C-Atomen ist, R2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Äthyl stehen und R5 und R6 für Wasserstoff stehen oder Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen oder halogenhaltige Grup pen bedeuten, wobei jedoch R5 und R6 nicht gleich zeitig Wasserstoff sind und sich in o- und/oder m-Stel- lung zur Aminobrücke befinden, dadurch gekennzeich net,

   dass man ein substituiertes Benzamid der Formel A EMI0004.0050 worin R7 Halogen oder eine reaktionsfähige Ester- gruppe bedeutet, mit einem substituierten minobenzol der Formel EMI0005.0000 umsetzt. UNTERANSPRACHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass RÚ ein Methylrest ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R2 ein Äthylen- oder Propylenrest ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass Halogen Chlor oder Brom ist und der halogenhaltige Rest CF3 bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Amidbasen der Formel I in die ent sprechenden Salze übergeführt werden. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydrochlorid oder Citrat der Amidbasen herstellt.