CH678621A5 - - Google Patents
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Description
CH 678 621 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Capsaicin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie diese Verbindungen als Pharmazeutika.
Gegenstand der Erfindung sind Capsaicin-Derivate der allgemeinen Formel I
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(I)
0r3
r4 r5 I I
r - c - c - nh3
Rg R7
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in der
Ri Halogen, C-i-4-Aikyl, Phenyl, Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Formylamino oder Ci-i6-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet oder eine der für Ri definierten Bedeutungen besitzt,
R3 Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl bedeutet,
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_5-Alkyl, substituiertes Ci_5-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, COOH, COORs oder CONR9R10 bedeutet, wobei Rs Ci-5-Alkyl bedeutet und die Reste Rg und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci—5-Aikyl bedeuten,
R6 und R7 unabhängig voneinander die für R4 und R5 definierten Bedeutungen haben oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten C3-7-Cy-cloalkylrest bilden,
R O, S oder NH bedeutet und
X -(CH2)n oder -(CH2)nr-CH=CH-CN2)r- bedeutet, wobei n den Wert 1, 2 oder 3 hat und m und r jeweils unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und physiologisch hydrolysierba-re und verträgliche Ester oder Amide und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH2)m-CH=CH-(CH2)r- hat, können in den isomeren eis- oder trans-Formen vorliegen, d.h. als Z- und E-lsomere. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die einzelnen eis- und trans-lsomeren sowie die Gemische davon.
Zu den substituierten Benzyloxyresten im Rahmen von R gehören durch Halogen oder Phenyl substituierte Benzyloxyreste. Die Substitutionen können beispielsweise in der 2- und/oder 4-Stellung des Ben-zyloxyrestes vorliegen/ Vorzugsweise ist der Benzyloxyrest monosubstituiert. Vorzugsweise liegt die Monosubstitution in der 4-Steilüng des Benzyloxyrestes vor.
Unter die Alkyireste im Rahmen von Ri bis R10 sowie unter die Alkylteiie der Alkoxyreste im Rahmen von Ri oder R2 fallen verzweigte oder geradkettige Reste. Vorzugsweise sind die Alkyireste geradkettig.
Unter Halogen sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Bevorzugte Arylreste im Rahmen von R4 bis R7 sind Phenyl oder Naphthyl. Diese Reste können un-substituiert oder substituiert sein, beispielsweise kann es sich um mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl handeln. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, Hydroxy, Amino und Carboxy. Besonders bevorzugte Arylreste im Rahmen von R4 bis R7 sind Phenyl oder substituiertes Phenyl.
Zu einer Gruppe von Verbindungen der Formel I gehören die Verbindungen, bei denen R-i die vorstehende Bedeutung unter Ausnahme von substituiertem Benzyloxy hat und R, R2 bis R10 und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
In den Verbindungen der Formel I werden die folgenden Bedeutungen entweder einzeln oder in beliebigen Kombinationen oder Unterkombinationen bevorzugt:
1. Ri bedeutet Halogen, Ci-4-Alkyl, Ci-16-Alkoxy oder substitiuertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, insbesondere Halogen, Ci-i6-Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy. Wenn Ri die Bedeutung Ci-ie-Alkoxy hat, ist n-Octyloxy besonders bevorzugt. Wenn Ri die Bedeutung substi-
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tuiertes Benzyloxy hat, handelt es sich vorzugsweise um Halogen- oder Phenylbenzyloxy, insbesondere 4-Halogen- oder 4-Phenylbenzyioxy. Ri steht vorzugsweise in der 4-Stellung.
2. R2 bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Ci-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder Halogen. Wenn R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, steht dieser Substituent vorzugsweise in der 2-Steliung.
3. R3 bedeutet Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Methyl.
4. R4 bis R7 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Ci-5-Alkyl, substituiert durch OH oder NH2, Phenyl oder Ci-5-Alkylphenyl. Vorzugsweise hat mindestens einer der Reste R4 bis Rö die Bedeutung Wasserstoff. Insbesondere bedeuten mindestens drei der Reste R4 bis R7, z.B. R4, R5 und R6, Wasserstoff. Ganz besonders bevorzugt ist, dass sämtliche Reste R4 bis R7 die Bedeutung Wasserstoff haben.
5. R hat die Bedeutung -0-.
6. X hat die Bedeutung -(CH2)n- wobei n die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise hat n die Bedeutung 1 oder 2, insbesondere 2.
7. X hat die Bedeutung -(CH2)m-CH=CH-(CH2)r-, wobei mindestens einer der Indizes m und r den Wert 0 haben und der andere den Wert 1 hat. Vorzugsweise haben sowohl m als auch r den Wert 0. Insbesondere liegen derartige Gruppen X in der Z-isomeren Form vor.
In einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I hat X die vorstehend unter 6. angegebenen Bedeutungen, wobei es sich insbesondere um Verbindungen handelt, bei denen Ri und R2 die vorstehend unter 1. und 2. angegebenen Bedeutungen haben. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I hat X die vorstehend unter 6. angegebene Bedeutung und die Reste R4 bis R7 bedeuten jeweils Wasserstoff, wobei besonders solche Verbindungen bevorzugt sind, in denen Ri und R2 die vorstehend unter 1. und 2. definierten Bedeutungen haben.
Unter dem Ausdruck «physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Amide» sind Ester (d.h. Verbindungen der Formel I, bei denen einer oder mehrere der Reste R4 bis R7 die Bedeutung -COOH haben und/oder R3 Wasserstoff bedeutet) oder Amide zu verstehen, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung von Säuren oder Alkoholen, die selbst nicht toxisch sind, d.h. keine signifikanten unerwünschten Nebenwirkungen in den gewünschten Dosisbereichen aufweisen, hydroly-sierbar sind. Zu derartigen Estern gehören Ester mit Mono- und Dicarbonsäuren, z.B. Ester von Verbindungen der Formel I, in der die 3-Hydroxygruppe acetyliert ist, und Ester mit niederen Alkanolen, d.h. Ci_4-Alkanolen. Zu derartigen Amiden gehören solche, die sich von organischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäureamide, oder von Aminosäuren, z.B. Glycinamide, ableiten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, Amide, Ester und Salze, können dadurch erhalten werden, indem man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel II
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(II)
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in der R, Ri bis R7 und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit Hydrazin umsetzt,
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls mindestens eine Aminoschutzgrup-pe, die an einer aminogeschützten Verbindung der Formel I vorhanden ist, entfernt,
c) zur Herstellung eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder Amids einer Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel I, in der z.B. R3 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungs- oder Amidierungsmittel verestert bzw. amidiert,
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH2)m-CH=CH-(CH2)r in
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der Z-isomeren Form hat, eine Verbindung der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH2)m-CH=CH-(CH2)r in der E-isomeren Form hat, isomerisiert und die auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform gewinnt.
5 Die Verfahrensstufe a) kann in Analogie zu bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielswei- ^
se durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Hydrazin-hydrat in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Alkan/Alkanol, bei Umgebungstemperaturen oder erhöhten Temperaturen,
z.B. bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur.
Die Verfahrensstufe b) kann gemäss üblichen Techniken zur Entfernung von Aminoschutzgruppen %
10 durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen sind p-Toluolsulfonyl, Benzyl, For-myl und Trifluoracetyi.
Die Verfahrensstufe c) kann ebenfalls unter Anwendung herkömmlicher Acylierungs- oder Amidie-rungsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten C1-4-Acylhalogenid oder-anhydrid.
15 Die trans-lsomersn der Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH2)m-CH=CH-(CH2),- hat, lassen sich auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Bestrahlung, in die cis-(Z)-!so-meren umwandeln. Einzelne eis- und trans-lsomere lassen sich gemäss bekannten Techniken erhalten,
beispielsweise durch Auftrennung von cis/trans-lsomerengemischen, z.B. durch Chromatographie.
20 Die ais Ausgangsmaterialien in der Verfahrensstufe a) verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich nach einem der folgenden beiden Reaktionsschemata A oder B erhalten:
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4
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R'H
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Reaktionsschema A
S Rx
CH2 -NH-Ç-MH-X-^
<VIII)
?5
Y - Ç - Ç - Y (IX) Rg R7
Tetrabutylarnmoniumhydroxid
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R7
a) DMF
b) Kaliumphtnalimid
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S Ri
CH2-NH-C-NH-X-// A\
(II)
in der R, Ri bis R7 und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben, Y Halogen z.B. Brom bedeutet, und R' die Bedeutung O oder S hat.
Verbindungen der Formel VIII, in der R die Bedeutung O hat, sind zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beispielsweise in GB 2 206 347A beschrieben. Weitere Verbindungen der Formel VIII lassen sich in ähnlicher oder analoger Weise wie die bekannten Verbindungen herstellen.
Im folgenden Reaktionsschema B haben die Reste R, R1-R7 und X die vorstehend definierten Bedeutungen und Y bedeutet Halogen, z.B. Brom.
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Reaktionsschema B
NH3+C1-
Sofern die Herstellung der Ausgangsmaterialien nicht speziell beschrieben ist, lassen sich die jeweiligen Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren herstellen.
Die Verbindungen der Formel I gemäss der vorstehenden Definition können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, z.B. von Verbindungen, bei denen einer oder mehrere der Reste R* bis R7 die Bedeu-
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tung -COOH haben, sind Natrium-, Kalium- und Calciumsalze sowie quaternäre Ammoniumsalze, wie Triethylammoniumsalze. Zu diesen Salzen gehören pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z.B. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie mit Salzsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Citronensäure und Benzoesäure.
5 Wie nachstehend näher ausgeführt wird, besitzen die Verbindungen der Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel mit einem Gehalt an einer erfindungsgemässen Verbindung zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen sowie die erfindungsgemässen Verbindungen als Pharmazeutika.
Nachstehend wird die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen durch Beispiele näher er-10 läutert.
Folgende Abkürzungen werden verwendet:
DMF = Dimethylformamid TLC = Dünnschichtchromatographie
15 Beispiel 1
N-r4-(2-Aninoethoxvi-3-methoxvbenzvn-N'-r2-f4-chlorohenvn ethyll-thjoharnstoff
2,0 g N-[4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-Methoxybenzyl]-N'-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff
20 (0,0038 Mol) werden in einem Rundkolben in 10 ml Ethanol suspendiert und auf 60°C erwärmt, bis die Lösung homogen wird. 0,10 ml 1-Hexen und 0,95 ml einer 64%igen wässrigen Lösung von Hydrazin-hydrat werden zugesetzt, und das Gemisch wird 90 Minuten erwärmt. Nach 15 Minuten beginnt die Bildung eines weissen Niederschlags. Eine geringe Menge an Ethanol wird zugesetzt, um das Gemisch beweglich zu halten. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, in einen Scheidetrichter gegeben, und mit 10 ml Me-25 thylbutylether, 5 ml Wasser, 5 ml 1 n NaOH und 0,5 ml 50% NaOH versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gründlich geschüttelt. Die organische Phase wird zweimal auf die vorstehende Weise extrahiert und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird die organische Phase über Na2SC>4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man zunächst mit CH2CI2: MeOH (10:1) und anschliessend mit 30 MeOH eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft und unter vermindertem Druck (30°C, 0,1 mm Hg) getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als festes, farbloses Glas.
Folgende Verbindungen der Formel l lassen sich in analoger Weise herstellen:
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Beispiel
R
Ri
R2
RS
R4 bis R7
X
2
0
4—F
H
ch3
H
(CH 2)2
3
0
4—ci
2-ci ch3
H
(CH2)2
40 Ferner lassen sich folgende Verbindungen der Formel I herstellen:
II /T\\_
ch2-nh-c-nh-(ch2 )n-// \y_ o-ri!
(I)
Beispiel
R11
n
4
Benzyl
2
5
4-Brombenzyl
2
6
n-Octyl
2
7
n-Octyl
1
8
4-Chlorbenzyl
2
9
4-PhenylbenzyI
2
7
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Physikalische Daten der Verbindungen 1.1H NMR-Daten I400 MHzl
5
Beispiel 1 : [deDMSO]
8 2,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H), t, J=5,5 Hz, 3,61 (2H, S, breit), 3,75 (3H,s), 4,00 (2H, t, J=5,5 Hz), 5,57 (2H, s, breit), 6,79 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,26 (2H, d, J= 10 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (1 H, s, breit), 7,99 (1 H, s, breit)
Beispiel 2: [CDCI3]
8 1,55 (3H, s, breit), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,10 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,74 (2H, s, breit), 3,83 (3H, s), 15 4,02 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,41 (2H, 1, breit), 5,72 (1H, s, breit), 6,18 (1H, s, breit), 6,70-6,81 (2H, m), 6,93-6,98 (2H, m), 7,06-7,10 (2H, m)
Beispiel 3; [CDCI3]
20 8 1,52 (3H, s, breit), 2,99 (2H, t, H=7,0 Hz), 3,11 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,75 (2H, s, breit), 3,84 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,45 (2H, s, breit), 5,82 (1H, s, breit), 6,17 (1H, s, breit), 6,79-6,84 (4H, m), 7,10-7,17 (3H, m), 7,35 (2H, d, J=1,8 Hz)
25
Beispiel 4: [CD3OD]
. 8 2,80 (2H, t, J.=7,.1 Hz), 3,09 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,68 (2H, s, breit), 3,83 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,60 (2H, s, breit), 5,04 (2H, s), 6,80-7,13 (5H, m), 7,29-7,43 (4H, m)
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40
Beispiel 5: [CD3OD]
8 2,78 (2H, t, J=7,15 Hz), 0,13 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,68 (2H, s, breit), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=5,1 Hz), 4,60 (2H, s, breit), 5,01 (2H, s), 6,81-7,12 (7H, m), 7,43 (4H, dd, J=8,3 Hz, J=64,5 Hz)
Beispiel 6: [CD3OD]
8 0,92 (3H, m), 1,28-1,38 (8h, m), 1,46 (2H, m), 1,75 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=6,4 Hz),.4,16 (2H, t, J=5,0 Hz), 4,63 (4H, s, breit), 6,82-7,90 (5H, m), 7,19-7,21 (2H, m)
Beispiel 7: [CD3OD]
8 0,90 (3H, in), 1,28-1,35 (8H, m), 1,46 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=7,25 Hz), 3,16 (2H, t, J= 5,15 Hz), 3,68 (2H, s, breit), 3,85 (3H, s), 3,92 (2H, t, J=6,45 Hz), 4,11 (2H, t, J=5,15 Hz), 4,63 (2H, s, breit), 6,70-7,11 (7H, m)
45 Beispiel 8: [CD3OD]
8 2,8 (2H, t, J=7,15 Hz), 3,02 (2H, t, J=5,25 Hz), 3,68 (2H, s, breit), 3,83 (3H, s), 4,03 (2H, t, J= .5,25 Hz), 4,59 (2H, s, breit), 5,03 (2H, s), 6,80-6,97 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=8,45 Hz), 7,38 (4H, dd, J= 8,5 Hz, J=13,4 Hz)
50
Beispiel 9: [deDMSO]
8 2,74 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J=5,65 Hz), 3,56 (2H, s, breit), 3,74 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,65 Hz), 4,56 (2H, 6, breit), 5,12 (2H, s), 6,78 (1H, m), 6,80-6,97 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 55 (1H, m), 7,45-7,54 (5H,m), 7,66-7,69 (4H,m).
Die Verbindung von Beispiel 9 weist einen Schmelzpunkt von 90 bis 92°C auf.
HPLC-Retentionszeit
60 Die Retentionszeiten der Verbindungen der Beispiele 1 bis 9 werden an einer C-18 MicrobondapakR-Phasenumkehrsäule unter Anwendung des folgenden Gradienten und der folgenden Bedingungen gemessen:
Lösung A: 0,1% Trifluoressigsäure Lösung B: Acetonitril
65
8
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Zeit (min) Strömungsgeschwindigkeit % A % B
(ml/min)
0 2,25 90 10
2 2,25 90 10
6 2,25 45 55
22 2,25 40 60
29 2,25 0 100
31 2j25 90 10
Folgende Ergebnisse werden erhalten:
15
Beispiel
Retentionszeit (min)
1
9,404
2
9,415
3
9,740
4
9,752
5
10,297
6
10,827
7
11,317
8
10,080
9
10,482
30
Gemäss den Stufen von Reaktionsschema B lassen sich die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen folgendermassen herstellen:
a) tert.-Boc-Vanillvlamin
35
18,0 g Vanillylamin-hydrochlorid (0,095 Mol) und 10,6 g Triethylamin (0,11 Mol) werden in 250 ml Wasser gelöst und in einen 1 Liter fassenden Rundhalskolben gegeben. Innerhalb von 15 Minuten werden unter Rühren 20,5 g Di-tert.-butyldicarbonat (0,095 Mol) in 200 ml Dioxan zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
40 Das Dioxan wird unter vermindertem Druck entfernt, und der wässrige Rückstand wird mit CHCb (5 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSC>4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand verbleibende braune Öl wird durch Flash-Säulenchromatographie (Cyclohexan:EtOAc/5:2) gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. TLC:Cyclohexan:EtOAc/1:1 :Rf = 0,5.
45
bi tert.-Boc-(4-(2-BromethoxvV3-methoxvbenzvlamin
21,0 g tert.-Boc-Vanillylamin (0,083 Mol), 250 ml 1,2-Dibromethan, 66 ml 40% KOH und 6,6 ml 40% Te-trabutylammoniumhydroxid werden in einem 500 ml fassenden Rundhalskolben vereinigt. Das erhaltene 50 Gemisch wird 3 Stunden unter raschem Rühren auf 50°C erwärmt.
Sodann wird das Gemisch abgekühlt, mit 200 ml CH2CI2 verdünnt und mit Wasser (3 x 200 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschflüssigkeiten werden einmal mit 600 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein weisser Fest-55 Stoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. TLC (Cyclohexan:EtOAc/1:1 Rf = 0,6.
c) tert.-Boc-(4-(2-Phthalimidoethoxvi-3-methoxvbenzvlamin
23,0 g tert.-Boc-(4-(2-Bromethoxy)-3-methoxybenzylamin (0,064 Mol) und 11,8 g Kalîumphthalimid 60 (0,064 Mol) werden in einem Rundhalskolben in 500 ml trockenem DMF suspendiert. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden unter raschem Rühren auf 50°C erwärmt. Nach 30 Minuten wird bei diesen Er-wärmungs- und Rührbedingungen das Gemisch homogen. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und das DMF unter Hochvakuum entfernt. Der erhaltene feste Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie (Cyclohexan:EtOAc/1:1 ) gereinigt. Man erhält einen weissen Feststoff. TLC (Cyclohexan: 65 EtOAc/1 :.1 Rf = 0,45.
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cfl 4-(2-Phthalimidoethoxv')-3-methoxvbenzvIamin • TFA
26,5 g tert.-Boc-(4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxybenzylamin (0,062 Mol) werden in einem 500 ml fassenden Rundhalskolben in 200 ml CH2CI2 gelöst. 15 ml Trifluoressigsäure werden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur ge- ^
rührt (die Vollständigkeit der Umsetzung zeigt sich durch das Verschwinden des Ausgangsmaterials (Cyclohexan:EtOAc/1:1 )). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, zunächst mit einer Wasserstrahlpumpe und anschliessend unter Hochvakuum. Das erhaltene farblose Öl erstarrt beim Stehenlassen und wird ohne weitere Reinigung eingesetzt. ^
e) N-r4-f2-Phthalimidoethoxvi-3-methoxvbenzvl)-N-r2-(4-chlorphenvh-ethvn-thioharnstoff
2,0 g 4-(2-PhthaIimidoethoxy)-3-methoxybenzylamin • TFA (0,005 Mol) und 0,5 g EfeN (0,005 Mol) werden in 30 ml wasserfreiem EtOAc unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff suspendiert. 0,9 g 2-(4-Chlorphenyl)-ethylisothiocyanat (0,0045 Mol) in 10 ml trockenem EtOAc werden zugetropft, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das EtOAc wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser suspendiert und sodann mit 3 x 50 ml CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen Verden über MgS04 getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein braunes Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird. TLC (Cyclohexan:EtOAc/1:1) Rf =
0.2. F. 59-61°C.
Die Verbindungen der Erfindung (unter Einschluss der Amide, Ester und Salze) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine analgetische und antiphlogistische Aktivität. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe in Arzneimitteln, die beispielsweise für therapeutische Zwecke eingesetztwerden.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Erfindung lässt sich beispielsweise mit folgenden Standard-Testmodellen nachweisen.
1. Schwanzweaziehtest bei Mäusen
Das Verfahren beruht auf dem Test gemäss D. Amour et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 72 (1941),
Seiten 74 bis 79, wobei jedoch nicht-hungernde Mäuse (e + t?, 16-25 g) verwendet werden. Die Tiere werden in Kontroll- und Testgruppen unterteilt. Die Kontrolltiere erhalten nur eine Injektion des Trägers.
Die Testtiere werden jeweils in Einzel-Perspex-Zylindern gehalten, die eine Bewegung der Mäuse verhindern. Die Schwänze der Mäuse stehen aus einer kleinen Öffnung im Zylinder hervor. Die Schwänze der Testtiere werden einem Wärmestrahl ausgesetzt, wozu eine sich im Abstand von 35 mm von der Schwanzwurzel direkt unterhalb des Schwanzes angeordnete Lampe von bekannter Leistung und Temperatur verwendet wird. Die Testsubstanzen werden den Tieren peroral oder subkutan nach Einsetzen in den Zylinder verabreicht. Die Zeit in Sekunden, bis die Mäuse ihren Schwanz aus dem Lichtstrahl wegziehen, wird 30 bis 15 Minuten vor der Verabreichung der Testsubstanz aufgezeichnet. Tiere, deren Reaktionszeiten mehr als 25% variieren, werden nicht zum Test herangezogen. Die Reaktionszeiten werden 15 und 30 Minuten nach der Verabreichung erneut festgestellt. Eine Verlängerung der Reaktionszeit beim gleichen Testtier um mehr als 75% im Vergleich zum Wert vor der Behandlung wird als Anzeichen für eine analgetische Reaktion gewertet. Pro Testsubstanz werden drei Dosen und pro Dosis 10 Testtiere herangezogen. Die EDso-Werte (Vertrauensbereich 95%) werden gemäss dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon bestimmt. Diese Werte geben die Dosen wieder, bei denen bei 50% der Testtiere die Reaktionszeit um mehr als 75% verlängert wird.
Die Verbindungen der Erfindung sowie deren Amide und Ester erweisen sich bei diesem Testmodell in Dosen in der Grössenordnung von etwa 1,0 bis etwa 120,0 p.Mol/kg bei subkutaner Verabreichung als wirksam.
2. Hefeinduzierter Entzündunastest bei Mäusen
20 [il einer 20%igen, frischen Hefesuspension werden in den plantaren Bereich einer Hinterpfote injiziert, während bei der anderen Hinterpfote eine Injektion von Kochsalzlösung vorgenommen wird. Das Ausmass der Entzündung wird durch die relative Zunahme des Pfotengewichts (bei Hefeinjektion im Ver- 5,
gleich zu einer Injektion von Kochsalzlösung) 2 Stunden nach der Injektion ermittelt. Die Testsubstanz wird auf subkutanem Wege in unterschiedlichen Dosen gleichzeitig mit der Hefe/Kochsalzlösung-Be-handlung verabreicht. Pro Dosis werden 5 Tiere verwendet. Die Tests mit den einzelnen Dosen werden jeweils 2 bis 3 mal wiederholt, wobei die Kontrollwerte und Testwerte auf die vorstehend beschriebene Weise statistisch bewertet werden. Die EDso-Werte geben die für eine 50%ige Hemmung erforderlichen Dosen im Vergleich zu Kontrolltieren ohne Testsubstanz an. Die Werte werden aus Dosis-Wirkungs-Kurven, bei denen die prozentuale Entzündung gegen die Dosis aufgetragen wird, ermittelt. Die Verbindungen der Erfindung einschliesslich ihrer Ester erweisen sich bei diesem Testmodell in Dosen in der Grössenordnung von etwa 2,5 bis 100 uMol/kg bei subkutaner Verabreichung als wirksam.
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Demzufolge stellen die Verbindungen der Erfindung, einschliesslich ihrer Ester, Amide und pharmazeutisch verträglicher Salze, wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar, z.B. Analgetika zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese oder Ätiologie, z.B. von Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, insbesondere vaskulären Kopfschmerzen, wie Migräne, Cluster und gemischte vaskuläre Syndrome, 5 sowie nicht-vaskuläre Spannungskopfschmerzen. Ferner eignen sich die Verbindungen als antiphlogistische Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder Zuständen, beispielsweise zur Behandlung von arthritischen und rheumatischen Erkrankungen, Raynaud-Erkrankung, entzündlichen Harnstörungen, trigeminalen oder herpetischen Neuralgien, entzündlichen Augenstörungen, z.B. Uveitis, Psoriasis, Cystitis und anderen chronischen entzündlichen Zuständen.
10 Wegen ihres analgetischen/antiphlogistischen Profils eignen sich die Verbindungen der Erfindung insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Schmerzen, zur Behandlung von Hyperalgien und ganz besonders zur Behandlung von schweren chronischen Schmerzen, z.B. zur Behandlung von Deaf-ferentierungsschmerzen als Alternative zu chirurgischen Verfahren.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform eignen sich die Verbindungen der Formel I, ihre Ester, Ami-15 de und pharmazeutisch verträgliche Salze auch zur Prophylaxe und Therapie von Schädigungen oder Dysfunktionen des Epithelgewebes, z.B. von spontanen Läsionen, und zur Bekämpfung von Störungen der viszeralen Beweglichkeit im respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen und vaskulären Bereich, z.B. zur Behandlung von Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritus und Vi-tiligo, zur Prophylaxe und Therapie von gastrointestinalen Störungen, wie Magengeschwüren, Zwölffin-20 gerdarmgeschwüren und Diarrhoe, zur Prophylaxe und Therapie von Magenläsionen durch nekrotisierende Mittel, z.B. Ethanol, zur Behandlung von vasomotorischer oder allergischer Rhinitis und zur Behandlung von bronchialen Störungen oder Blasenstörungen. Die Eignung bei der Behandlung von Schädigungen oder Dysfunktionen des Epithelgewebes lässt sich durch folgende Standard-Testmodelle zeigen.
25
Durch Ethanol induzierte Maaenläsionen
Tests werden mit männlichen Ratten (200 bis 250 g) durchgeführt, die über Nacht ohne Futter geblieben sind, aber freien Zugang zu Wasser haben. Die Testsubstanz wird subkutan oder oral durch einen 30 Metall-Magenschlauch verabreicht. Absolutes Ethanol wird 30 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz verabfolgt. 1 Stunde später werden die Tiere getötet. Der Magen wird entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und flach festgeheftet. Hämorrhagische Erosionen werden auf zweierlei Weise quantitativ ermittelt: Fläche und Länge der Erosionen.
Bei einer Verabreichung einer Verbindung der Formel I als Testverbindung in einer Dosis von etwa 35 0,1 bis 20 mg/kg lässt sich eine wesentliche Hemmung der durch Ethanol induzierten Magenläsionen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die anstelle der Testverbindung ein Plazebo erhalten haben, feststellen.
Bei den vorstehenden Anwendungsgebieten variiert die erforderliche Dosis selbstverständlich in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem speziellen zu behandelnden Zustand und der gewünschten 40 Wirkung. Geeignet sind Tagesdosen im Bereich von etwa 2 bis etwa 1000 oder 2000 mg p.o., z.B. etwa 75 bis 750 oder 1500 mg p.o. für analgetische Zwecke, und in der Grössenordnung von etwa 10 bis etwa 2000 mg p.o., z.B. etwa 75 bis 1500 mg p.o., für antiphlogistische Zwecke, wobei diese Dosen in Einzeldosen, unterteilt in 2- bis 4fache Tagesdosen oder in einer Form mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht werden. Für die orale Verabreichung geeignete Dosierungsformen enthalten somit etwa 0,5 bis et-45 wa 500 oder 1000 mg, z.B. etwa 20 bis etwa 375 oder 750 mg (für analgetische Zwecke), oder etwa 2,5 bis etwa 1000 mg, z.B. etwa 20 bis etwa 750 mg (für antiphlogistische Zwecke), an Wirkstoff, d.h. eine erfin-dungsgemässe Verbindung (unter Einschluss von Estern, Amiden oder pharmazeutisch verträglichen Salzen) im Gemisch mit geeigneten festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
50 Die genannten Verbindungen können somit bei den nachstehend angegebenen therapeutischen und prophylaktischen Massnahmen verwendet werden:
i) Zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese oder Ätiologie, z.B. zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Krankheiten oder Zustände;
55 ii) Zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und/oder entzündlichen Schmerzen, z.B. zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Krankheiten oder Zustände;
iii) Zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Schädigungen oder Dysfunktionen des Epithelgewebes, von gastrointestinalen Störungen oder gastrischen Läsionen durch nekrotisierende Mittel;
60 iv) Zur Kontrolle von Störungen der viszeralen Beweglichkeit im respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen und vaskulären Bereich; oder v) zur Behandlung von Rhinitis und Bronchial- oder Blasenstörungen.
Bei den vorstehenden Verwendungsmöglichkeiten wird dem zu behandelnden Subjekt eine wirksame 65 Menge einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysierbaren verträglichen Esters
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oder Amids davon gemäss der vorstehenden Definition oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verabreicht.
Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Erfindung und der Ester gehören die Natrium- und Kaliumsalze.
Claims (7)
1 . Verbindungen der Formel l
10
15
20
25
II /TTv-R i i-NH-C-NH-X-/' -VT
r2
(i)
in der
Ri Halogen, Ci^-Alkyl, Phenyl, Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, Nitro, Cyano, 30 Trifluormethyl, Formylamino oder Ci-16-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff bedeutet oder eine der für Ri definierten Bedeutungen besitzt,
Rs Wasserstoff oder Ci-^-Alkyl bedeutet,
R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci_5-Alkyl, substituiertes Ci_s-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, COOH, COORs oder CONR9R10 bedeutet, wobei Rs Ci_s-Alkyl 35 bedeutet und die Reste Rg und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-5-Alkyl bedeuten,
Re und R7 unabhängig voneinander die für R4 und R5 definierten Bedeutungen haben oder zusammen mit den Kohlenstöffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten C3-7-Cy-40 cloalkylrest bilden,
R O, S oder NH bedeutet und
X —(CH2)n- oder -(GH2)rn-CH=CH-(CH2)r- bedeutet, wobei n den Wert 1, 2 oder 3 hat und m und r jeweils unabhängig voneinander Ö oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und physiologisch hydroly-sierbare und verträgliche Ester oder Amide und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindun-45 gen, Ester und Amide.
2. Verbindungen unter Einschluss von Estern, Amiden oder Salzen nach Anspruch 1, wobei Ri Halogen, Ci_i6-Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
50 R4 bis R7 Wasserstoff bedeuten,
R die Bedeutung -Q- hat und
X die Bedeutung -(CH2)n hat, wobei n den Wert 1 oder 2 hat.
3. Verbindungen unter Einschluss von Estern, Amiden und Salzen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri keinen substituierten Benzyloxyrest bedeutet.
55
4. Verbindungen nach Anspruch 1 nämlich:
a) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(4-chiorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
b) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
c) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(2,4-dichlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
d) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(4-benzyloxyphenyl)-ethyl]-thiohamstoff, 60 e) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(4-(4-brombenzyloxy)-phenyl)-
ethylj-thioharnstoff,
f) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(4-(N-octyloxy)-phenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
g) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[4-N-octyloxybenzyl]-thioharnstoff,
h) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(4-(4-Chlorbenzyloxy)-phenyl)-65 ethylj-harnstoff und
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i) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-[2-(4-(4-phenylbenzyloxy)-phenyl)-
ethyl]-thioharnstoff;
oder physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Amide davon oder pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, Ester und Amide.
5. N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N'-(2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff nach Anspruch 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 unter Einschluss von physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Estern oder Amiden und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
7. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 unter Einschluss von Estern, Amiden oder Salzen davon als Pharmazeutika.
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| PL | Patent ceased | ||
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