CH512449A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen

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CH512449A
CH512449A CH1774667A CH1774667A CH512449A CH 512449 A CH512449 A CH 512449A CH 1774667 A CH1774667 A CH 1774667A CH 1774667 A CH1774667 A CH 1774667A CH 512449 A CH512449 A CH 512449A
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ethyl
urea
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Weber Helmut
Aumueller Walter
Weyer Rudi
Muth Karl
Helmut Schmidt Felix
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Hoechst Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
EMI1.1     
 in welcher der Phenylenrest gegebenenfalls substituiert ist und in welcher bedeuten: R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl alkyl, R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Koh lenstoffatomen,  (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsul finylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl,
Alkylmercaptoalkyl bzw.

  Alkylsulfinylalkyl an gehören,  (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,  (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cy cloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,  (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen
Kohlenstoffatomen, (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl, (g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl,

   Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindun gen oder  (k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5
Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen
Doppelbindungen,
X eine einfache chemische Bindung oder ein Brücken glied aus 1-6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls    eine -0-, -5--SO-    oder   oder-SO2-Gruppe,    Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffato men, Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halo gen, Cycloalkoxy mit   5-6    Kohlenstoffatomen, Cyclo hexyl, niederes Alkylmercapto, niederes Alkylsulfi nyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl,

   Benzoyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy,
Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, nie deres Alkylcarbamyl, niederes Dialkylcarbamyl oder
Nitro, Z' und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder  - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl,
Alkoxy oder Halogen ist - auch niederes Alkyl,  niederes Alkoxy oder Halogen oder - wenn   25    Was serstoff ist - Z' und Z" zusammen die Methylen dioxygruppe   -O-CH,O-,    sowie von Salzen der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.



   In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht  niederes Alkyl  stets für ein solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.   ( < Nie-    deres Acyl  bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Benzyl, a- oder   p-    Phenyläthyl,   , -    oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.



   R' kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie   ,8-Mercaptoäthyl    oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R' z.B. bedeuten y-Methoxypropyl,   8-Methoxy-n-    -butyl,   ss-Athoxyäthyl,    y-Äthoxypropyl,   b-Äthoxybutyl    oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen.



  Weiterhin kommen als R' in Frage Benzyl, a-Phenyl äthyl,   B-Phenyläthyl,    a-, - oder y-Phenylpropyl oder   Phenylbutyle   
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R' einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw.

  Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder   13-Cyclohexyläthyl,    Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl   (2,2,1 .Tricycloheptyl),    Endoäthylencyclohexyl   (2,2,2.Tricyclooctyl),    Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, a- oder   ;,8-Phenylcyclopropyl    sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.



   Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R' geeignet, welche ausser 4-5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
EMI2.1     
 X ist definitionsgemäss eine einfache chemische Bindung oder ein Brückenglied aus 1-6 Kohlenstoff-Atomen, die einer Kohlenwasserstoffkette angehören und gegebenenfalls einer der Gruppen -O-,   -S-, -SO-    oder   -SO2-.    Diese zuletzt genannten Gruppierungen können sowohl die Kohlenwasserstoffkette unterbrechen als auch zwischen dieser und dem Phenylkern stehen. Die Gruppen -Ooder -S- können sich ausserdem auch zwischen der Kohlenwasserstoffkette und der Carbonylgruppe befinden.

  Demgemäss kommen als X beispielsweise in Frage:   -CH2-,      -CH2-CH2-,      -CH(CH3)-,      -CH2-CH2-CH2-,    -CH   (CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH8), -CHACH2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3) -CH(CH3)-CH(CHs) -, -C(CH,)2-      -CH2-,      -CH2-C(CHa)2-,    -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-,   -C(CH3)-    (C2H5)- sowie entsprechende geradkettige oder verzweigte Pentylen- oder Hexylen-Brücken, ferner ungesättigte Glieder wie -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH   -CH2-,      -C(CH3)=CH-,      -CH=C(CH,)-    oder höhere Glieder gleichen Aufbaus, die auch mehrere Doppelbindungen tragen können.

  Beispiele für Glieder, die noch eine der oben genannten Heterogruppen enthalten, sind -0   -CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH(CH3)-,      CH2-O-,    -S-CH2-,   -S-CH2-CH2-,      -CH2-S-CH2-,    -S-CH   (CH3)-,      -SQ2-CH2-,    -O-C(C2H5)2-.



   Endlich kann dieses Brückenglied auch cyclisch aufgebaut sein und beispielsweise den l,l-Cyclopentyliden Rest
EMI2.2     
   oder.    entsprechende Cycloalkylidenreste, vorzugsweise solche mit 3-6 Kohlenstoff-Atomen darstellen.



   Y stellt Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoff Atomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann.



  Als BeisPiele seien die im vorigen Absatz für X definierten Glieder genannt soweit sie unter die allgemeine Definition von Y fallen.



   Beispiele für die Substituenten Z, Z' und Z" sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-, Iso- oder tert.Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-, Äthyl, Propyl- oder Butylmercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbonmethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl.

 

   Der in der Formel mit   =phenylen-    bezeichnete Phenylenrest kann unsubstituiert oder vorzugsweise ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in   o-,    m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die   pStellung    bevorzugt ist.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI2.3     
 durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest  
EMI3.1     
 einführen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln kann.



   Je nach der Natur der Glieder Z, Z', Z", X und R' wird in einzelnen Fällen das genannte Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu treffen. So ist es unter Umständen erforderlich, anstelle von Z stehende Hydroxygruppen durch Veresterung oder Ver ätherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung oder eine zur Carbonamidgruppe in o-Stellung stehende Carboxygruppe auch durch   Ringschluss    zum Phthalimidderivat zu schützen. Ähnliches gilt in den Fällen, in denen R' eine Mercaptoalkylgruppe darstellt.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den   jewei-    ligen Verhältnissen angepasst werden.



   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Als Beispiele für den Bestandteil
EMI3.2     
 dieser Formel kommen in Betracht:
EMI3.3     

EMI3.4     
  
EMI4.1     
  
EMI5.1     

EMI5.2     
  
EMI6.1     

EMI6.2     

EMI6.3     

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde z.B. ermittelt, dass der   N-[4-(f3-Benzamido-      äthyl)-benzolsulfonyl] -N' -cyclohexyl-harnstoff    eine maximale Blutzuckersenkung (gemessen nach 6 Stunden) von 32% bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 32%. Durch Verabreichung von   N-[4-(k-Benzami-      doäthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4'-methylcyclohexyl)-harn-    stoff wird der Blutzuckerspiegel maximal um 34% erniedrigt, nach 24 Stunden beträgt die Senkung noch 31% und nach 48 Stunden noch 20%. Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N    -(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff    in der oben angegebenen Dosierung zwar eine maximale Blutzukkersenkung von 40%, die aber nach 24 Stunden wieder auf 0 zurückgegangen war.

  Nach Verabreichung der wesentlich niedrigeren Dosierung von 50 mg/kg Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, dass der neue   N-[4-q-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]    -N'-cyclohexylharnstoff nach 24 Stunden eine Blutzukkersenkung von 17% und nach 48 Stunden noch eine von 11% und der neue   N-[4-P-Benzamidoäthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-(4' - methylcyclohexyl)-harnstoff nach 24 Stunden sogar noch eine Senkung von   21%    bewirkt, während die blutzuckersenkende Wirksamkeit des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffes bei gleicher Dosierung nach 24 Stunden auf 0 abgesunken ist.



   Weiterhin wurde beispielsweise ermittelt, dass 50 mg/kg des   N-[4-(p-Phenoxy-acetamidoäthyl)-benzolsul-    fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs beim Kaninchen nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von   40 < 70    bewirkt, während der Blutzuckerspiegel bei Verabreichung des bekannten   N - (4 - Methyl -    benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffs um 30% vermindert wird.



   Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den   N-[4-Q-Phenoxyacetamidoäthyl)-ben-      zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    oder den   N-[4-(,8-    -Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl -harnstoff in Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits erwähnte N-(4-Methyl   -benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirk   samist.   



   Verabreicht man den   N-[4- 3-Chlor-4-methyl-benz-    amidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N'   -    (4   -   methyl-cyclohexyl) -harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, den N-[4   -(p-    3,5 - Dimethoxy-benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den   N-[4-(X-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsul-    fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg, den N-[4-(ss-2-Hydroxybenzamidoäthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff in einer Dosierung von 2 mg/kg oder den   N-[4-(P-2-Hydroxybenzamidoäthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0.15 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   In der folgenden Tabelle werden für eine Anzahl von Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, diejenigen Dosierungen in mg/kg angegeben, die bei Kaninchen nach oraler Gabe gerade noch eine eindeutig erkennbare Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken   (aSchwellendosis ).    Zum Vergleich sei darauf hingewiesen, dass die Schwellendosis für den bekannten   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn-    stoff etwa 25 mg/kg beträgt.



  Verbindung Schwellen dosis bei oraler Gabe an Kaninchen  (mg/kg) N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -cyclohexyl-harnstoff 0,1 N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,04 N-[4-(ss-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,1   N- [4-(ss-Phenylacetamidoäthyl)- benzolsul- fonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff 1    N-[4-(ss- < 3-Chlor-4-methyl-benzamido > -   äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclo-    hexyl)-harnstoff 0,2   N-[4-(p- < 3,4-Dichlor-benzamido > -äthyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,3 N-[4-(ss- < 2-Hydroxy-benzamido > -äthyl)-ben-   zolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff    2   N-t4-(3-  < 2-Hydroxy-benzamido,-äthyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,15   N-[4-(x- < 

   4-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff    0,2 N-[4-(ss- < 4-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,3   N-[4-(p- < 3-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,1   N-[4-(;

  ;X- < 4-Methoxy-benzamido > -äthyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harn- stoff 0,2   N-[4-(s3- < 4-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,2 N-[4-(ss-Phenylacetamido-äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,5   N-[4-(p- < a-Phenoxypropionamido,-äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,1   N-[4-((- < a-benzamido-methyl,-äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,4 Verbindung Schwellen dosis bei oraler Gabe an Kaninchen  (mg/kg) N-[4-(Phenacetamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,2 N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-   -(4-äthyl-cycl ohexyl) -harnstoff    0,08 N-[4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido > -äthyl)-   <RTI  

    ID=7.26> benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff    0,3 N-[4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido > -äthyl)- -benzolsulfonyl]-N' -(4-methyl -cyclohexyl) -harnstoff 0,15   N-[4-(p- < 3-Fluor-benzamido,-äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,1   N-[4-(p- < ss-Phenylpropionamido > -äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,3 N-[4-(ss- < ss-Phenyl-propionamido > -äthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,08 N-[4-(ss- < 4-Chlor-phenoxyacetamido > -äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,2   N-[4-(B-Cinnamoylamido-äthyl)-benzolsul-    fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,2 N-[4-(ss- < 4-Äthyl-benzamido > -äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,2   N-[4-(p- < 3-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzol-    

   sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,1   N-[4-(ss-  < 3,4-Dimethyl-benzamido > -äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- -harnstoff 0.2 N-[4-(ss-Benzyloxycarbonamido-äthyl)-ben-   zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,2 N-[4-(ss- < 3-Methyl-benzamido > -propyl)-ben-   zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,2   N-[4-(13-Phenoxyacetamido-propyl)-benzol    sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,3 N-[4-(&alpha;,&alpha;

  ;-Dimethyl-ss-benzamido-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 1 N-[4-Chlor-3-(ss-benzamidoäthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0.6   N-[4-(p- Phenylmcrcapto -acetamido-äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- -harnstoff 0.2   N-[4-(X- < 3,4-Dichlor-phenylacetamido > - -äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cvclo-    hexyl)-harnstoff 0,3 N-[4-(&alpha; 

  ;-äthyl-ss-benzamido-äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl-harnstoff 1 N-[4-(ss- < 4-Äthoxybenzamido > -äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,4   N-[4-(-     < 4-Äthyl-benzamido > -äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0.2   N-[4-(X-  < 4-Methyl-benzamido,-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 2    N-[4-(ss- < 4-Phenyl-benzamido > -äthyl)-benzol   sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    2 N-[4-(ss- < N-Benzyl-benzamido > -äthyl)-henzo1-   si'1fonylj-N'cvclohe'l-harnstoff    1 N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-   -N'-cyclohexylmethyl-harnstoff    N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]- -N'-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff   Verbindung Schwellen dosis bei oraler Gabe an Kaninchen  (mg/kg)  <RTI  

    ID=8.1> N-C4-(y-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl    -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,8   N-[4-(#- < 4-Methoxy-benzamido > -propyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) -harnstoff 0,6   N-[4-(#- < 3-Chlor-4-methyl-benzamido > -pro-    pyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 1   N-[4-(p- < 3 ,5-Dimethoxy-benzamido,-äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,3
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.

  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg.



  vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel 1   
N- [4-(Benamido-nwthytY ben;olsnlfony1\- N' -  -cyclohexyl- harnstoff   
2,2 g N- [4-(Aminomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 1990) werden mit 1,1 g Pyridin und 1,0g Benzoylchlorid in   10ml    Chloroform 6 Stunden auf 350 erhitzt. Dann wird das Chloroform im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einer äquimolaren Menge   1%iger    wässriger Sodalösung behandelt. Unter Erwärmen bildet sich das Na-Salz des im Titel genannten Harnstoffs, das sich in der wässrigen Lösung auflöst. Die Lösung wird erwärmt und über Kohle filtriert Nach Abkühlen kristallisiert das Na-Salz aus. Es wird abgesaugt, in sehr viel Wasser gelöst und mit   HC1-Gas    die freie Verbindung ausgefällt. Schmelzpunkt 209 - 2100C.



   Beispiel 2    N-[4-(P-4' -ChEorbenzamido-äthyI!- bentolsulfonyl]        -N' -eyclohexyl- harnstoff       3 g N- [4- (p -    Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 2030) werden mit 1,6 g p-Chlorbenzoylchlorid und 1,5 g Pyridin in 20 ml. Chloroform 15 Stunden auf   35 - 400    erhitzt. Dann wird im Vakuum das Chloroform verdampft und der Rückstand in überschüssiger   lOiger    wässriger Sodalösung gelöst.



  Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Tierkohle behandelt,   fil-    triert und mit überschüssiger Salzsäure ausgefällt. Der Sulfonylharnstoff wird aus Alkohol umkristallisiert.



  Schmelzpunkt 2090.



   In analoger Weise erhält man:   N-[4-(p-Benzamido-äthyl )-benzolsulfonvl]-N'-butyl.   



  -harnstoff (Schmelzpunkt 168   - 1 700C):    N-[4-(ss-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylj-N'.



  -cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 214 - 215 C): N-[4-(ss-Benzamido-äthyl   )-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-    -cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 173 -   l740C).   



   Beispiel 3
N-[4-(ss-4-Phenyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]     -N'-cych > Jexyl- harnstoff   
3,2 g   N-[4-( -Aminoäths l )-benzolsulfonvl]-N'-cyclo-    hexyl-harnstoff werden in 5 ccm 2n Natronlauge gelöst; dazu tropft man 2.2 g   p-Diphensl-carbonsäurechlorid    und erhitzt 5 Stunden auf   405C    Das Reaktionsprodukt wird dann abgesaugt. mit Äther   gew1schen    und in verdünntem Ammoniak gelöst: nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure   allsgefál      lsbeute      85%;    Schmelzpunkt 226 - 227 C.

 

   Beispiel 4
N-[4-(ss- < &alpha;-Phenylmercapto-acetamido > -äthyl)-  -benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff
Die Verbindung wird analog Beispiel 64 aus -(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff und Phenylmercaptoacetylchlorid hergestellt. Schmelzpunkt 148   - 149 C    nach Umkristallisieren aus Alkohol.



   In analoger Weise erhält man den N-[4-(ss- < &alpha;-Phenyl-cydopentan-carbonamido > -äthyl)- -benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl-harnstoff. Schmelzpunkt 113 -   1 150C    nach Umkristallisieren aus Alkohol.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-hamstoffen der Formel EMI8.1 worin der Phenylenrest gegebenenfalls substituiert ist und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl alkyl, R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Koh lenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsul finylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl an gehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptnlmethy1, C- cloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl,
    Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 End oalk len- Kohlenstoffatomen.
    (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl, (g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen.
    (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindun gen oder (k) ein über einen Methlenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X eine einfache chemische Bindung oder ein Brücken glied aus 1-d Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einer -0-. -S-, -SO- oder -SO,-Gruppe, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffato men, Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy.
    Halo gen, Cycloalkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclo hexyl, niederes Alkylmercapto, niederes A!kylsulfi nyl niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl, Benzoyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, nie deres Alkylcarbamyl, niederes Dialkylcarbamyl oder Nitro, Z und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist - auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen oder - wenn Z Was serstoff ist - Z' und Z" zusammen die Methylen dioxygruppe -O-CH2O- bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel EMI9.1 durch Acylierung den Rest EMI9.2 einführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI9.3 worin Z = H, OH, CH3, OCH3, C1, Br, F, CF3, R2 = H-, CHs, R" = Alkyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, Cyclohexylmethyl, Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, Endoalkylencyclohexyl und -hexylmethyl, Endoalkylencyclohexenyl und -hexenylmethyl mit 1 En doalkylen C-Atom, niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl bedeuten, herstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ,Verbindungen der Formel EMI10.1 worin Z und Z1 gleich verschieden sein können und Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom und R2 Hoder CHs bedeuten, herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.2 worin X -O;CH2-CH2- oder -CH2-CH, und R2 H oder CH3 bedeuten, herstellt.
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