CH512457A - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyansteroiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Cyansteroiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Cyansteroiden. die in der Therapie verwendet werden können.



  Diese Verbindungen haben die Formel:
EMI1.1     
 worin R eine   αH(ssOH)-Gruppe    oder die Oxogruppe R'   ccOH,    und R" H,   aOH    oder   αCH3    bedeuten, wobei R' und R" zusammen die Gruppe
EMI1.2     
 bilden können, und X H oder OY darstellt, wobei Y den Acylrest einer or ganischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen bedeutet.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte zeigen eine gute entzündungshemmende Aktivität bei örtlicher Anwendung und sind daher in der Therapie von Nutzen.



   Die Verbindungen der genannten Formel werden aus den entsprechenden 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-3,5 -pregnadienen dadurch hergestellt, dass man sie in einem organischen Lösungsmittel mit Hydroxylaminhydrochlo   rid in Anwesenheit einer Base umsetzt, das erhaltene      3-(2'-Chloräthylthio) - 6 - formyloxim-3,5-pregnadien    abtrennt und mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base umsetzt, das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-6-acetoxyiminomethyl-3,5-pregnadien abtrennt und unter Vakuum auf eine Temperatur von 100 bis 1700C während 30 Minuten bis 3 Stunden erhitzt und das so erhaltene entsprechende 6-Cyan-3,5-pregnadien isoliert und reinigt.



  Das   erfindungsgemässe    Verfahren kann durch folgendes Schema dargestellt werden:  
EMI2.1     

Insbesondere können die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte aus den entsprechenden 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-3,5-pregnadienen (I), beschrieben in der Schweizer Patentschrift Nr. 493 510 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, hergestellt werden. Dabei wird die Reaktion bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 10 bis 80 Stunden und in der Wärme während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchgeführt.

  Das so erhaltene entsprechende   3 -(2' -Chloräthylthio)-6-formyloxim-3 ,5-preg-    nadien (II) wird durch bekannte Extraktionsverfahren abgetrennt und in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, mit Essigsäureanhydrid behandelt.



  Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 4 bis 40 Stunden durchgeführt.



   Das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-6-acetoxyimino   methyl-3,5-pregnadien    (III) wird in der Regel durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln abgetrennt und dann im Vakuum bei einer Temperatur von   100-170 C    während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 3 Stunden erhitzt. Das so erhaltene entsprechende 3-(2'-Chlor äthylthio)-6-cyan-3,5-pregnadien wird am besten durchbekannte Extraktionsverfahren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie über adsorbierenden Substanzen sowie darauffolgende Eluierung mit Lösungsmitteln gereinigt.

  Typische, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Produkte sind: 3-(2'-Chloräthylthio)-6   -cyan-9a-fluor-3,5-pregnadien- 1 1{3 1721 -triol - 20- on-21 -    -acetat,   3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-9a-fluor-3,5-pregna-      dien-17,2l-dio1-l 1,20-dion-21-acetat, 3 - (2'- Chloräthyl- thio)-6-cyan-9a-fluor-3,5 - pregnadien- 111p,16a,17a,21 - te- traol-20- on-16,17-acetonid- 21 -acetat, 3-(2'- Chloräthylthio)-6-cyan-9a-fluor- 1 6r.-methyl-3,5-pregnadien- 1 l, l7a,    21 -triol-20-on-21-acetat.



   Typische erfindungsgemäss erhältliche Produkte sind die 21-Acylderivate, worin das Acyl der Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere 21-Propionat, 21-Butyrat,   21-Valenanat,    21-Hexanoat, 21-Caproat, 21-Octanoat, 21-Hemisuccinat, 21-Cyclopentylpropionat. Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte haben eine gute entzündungshemmende Wirkung und im besonderen zeigen sie eine Dissoziation zwischen lokaler und systemischer entzündungshemmender Aktivität ohne uner  wünschte Nebeneffekte, die normalerweise bei Produkten auftreten, die systemisch verabreicht werden.

  Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte wurde nach dem Verfahren bestimmt, das von Robert A. et al (Acta Endocrinol, 25, 1957, Seiten 105-112) beschrieben wurde, und zwar an Gruppen von Albinoratten mit 8-10 Tieren pro Gruppe.



  Die Verabreichung erfolgte: 1) lokal (Selye-Pausch) nur einmal, 2) lokal täglich und 3) oral täglich.



   In der folgenden Tabelle sind die Werte der wirksamen Dosis ED50 angegeben, das ist jene Dosis, ausgedrückt in   llg,    die   50%    des Entzündungsexudats im Vergleich zu nicht behandelten Kontrolltieren hemmt. und die Dexamethasonwerte.



   TABELLE
ED50   
Verbindung einmal täglich täglich Verbindung lokal lokal oral       Tag    Tag Dexamethason 184 0,56 4,24
3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan- 120 1,2    > 300    -9-a-fluor-3,5-pregnadien   -1 llp,17a,21-triol-20-on-21-    -acetat
3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan- 42 0,46    > 300      -9a-fluor-3,5-pregnadien- 1 lp,
1 6 17a,21-tetraol-20-on-16,   
17-acetonid-21-acetat
Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise: Hauterkrankungen, Ekzeme, Schuppenflechte, Nesselausschlag, allergische Syndrome, rheumatische Arthritis, uratische Arthritis, nephrotische Syndrome, Conjunktivitis, Augenentzündung, Gelenksentzündung und Schockzustände.



   Beispiel 1
Zu 700 mg   3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9α-fluor-      -3,5-pregnadien-11ss,17α,21-triol-20-on-21-acetat,    suspendiert in 30 ml absolutem Äthylalkohol, werden 100 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 130 mg Kaliumacetat zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt und dann 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten.



   Die Lösung wird konzentriert, mit Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der aus rohem 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyloxim -   9oc-fluor-3,5-      -pregnadien- 111,17a,21    -triol-20-on-21 - acetat bestehende
Rückstand wird in 5 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur über Nacht be handelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das
Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

  Der Rückstand, der im U.V. bei 250 und 330   m    absorbiert und aus dem entsprechenden 6-Acetoxyiminomethyl-steroid besteht, wird unter Vakuum (1-2 mm Hg) 60 Minuten lang auf 1200C erhitzt. Es wird ein Rohprodukt, gelöst in Äthylacetat und Chloroform (1:1) erhalten. Die Lösung wird durch eine Florisilsäule geleitet, wobei sie mit Äthyl-Chloroformacetat (1:1) eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand ergibt bei Kristallisation aus Petrol-Aceton-Äther 200 mg   3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-9α-fluor-3,5-pregnadien- 1 1p,      17α,21-triol-20-on-21-acetat,      Fp. 206-2090C;      lmax    307 m ;   ± = 21000; [a]D = 00 (c = 1% in Chloroform).   



   Beispiel 2
Einer Lösung von 1,3 g 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl -   9a-fluor -    3,5-pregnadien- 1   lss,16a,17la,21-tetraol - 20-    -on-16,17-acetonid-21-acetat werden 180 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 240 mg Kaliumacetat zugesetzt.



  Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, unter Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei reines 3-(2'- Chloräthylthio)-6-formyloxim   - 9a- fluor-3,5-      -pregnadien-11ss,16α,17α,21-tetraol-20-on-16,17-acetonid-    -21-acetat erhalten wird. Dieses Produkt wird in 7 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 1,5 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur 5 Stunden lang behandelt. Bei Verdünnung mit Wasser wird das ausgefällte Steroid mit Äthylacetat extrahiert.

  Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 1,35 g rohes 6-Acetoxyiminomethyl-steroid erhalten werden.

 

  Diese werden unter Vakuum (1-2 mm Hg) 60 Minuten lang auf 1200C erhitzt. Der Rückstand wird dann in Benzol gelöst und über 30 g Florisil chromatographiert.



  Aus den mit Benzol und Äther eluierten Fraktionen (Verhältnis   95 : 5)    wird ein Rohprodukt erhalten, das nach Kristallisieren aus Äther-Petroläther-Aceton 430 mg 3  -(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-   9fluor-3,5-pregnadien - 1 l,      16α,17α,21-tetraol-20-on-16,17-acetonid-21-    acetat ergibt, Fp.   221-2230C.      #maxÄtOH    307   mp;      C    = 23800;   [5C]D    =   +50    (c = 1% in Chloroform). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der Formel EMI3.1 worin R eine aH(OH)-Gruppe oder die Oxogruppe, R' aOH, und R" H, aOH oder CHs bedeuten, wobei R' und R" zusammen die Gruppe EMI4.1 bilden können, und X H oder OY darstellt, wobei Y den Acylrest einer or ganischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3 -f2'-Chloräthylthio)-6-formyl-3.5-pregnadien in einem organischen Lösungsmittel mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit einer Base umsetzt, das erhaltene 3-(2' -Chloräthylthio)-6-formyloxim-3,5-pregnadien abtrennt u.

   mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base umsetzt, das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-6-acetoxyiminomethyl-3,5-pregnadien abtrennt und unter Vakuum auf eine Temperatur von 100 bis 1700C während 30 Minuten bis 3 Stunden erhitzt und das so erhaltene entsprechende 6-Cyan-3,5-pregnadien isoliert und reinigt.